SK16242000A3 - Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory - Google Patents

Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory Download PDF

Info

Publication number
SK16242000A3
SK16242000A3 SK1624-2000A SK16242000A SK16242000A3 SK 16242000 A3 SK16242000 A3 SK 16242000A3 SK 16242000 A SK16242000 A SK 16242000A SK 16242000 A3 SK16242000 A3 SK 16242000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
propylamine
phenyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK1624-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G. Romero
Jeffrey A. Leiby
Original Assignee
Pharmacia And Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia And Upjohn Company filed Critical Pharmacia And Upjohn Company
Publication of SK16242000A3 publication Critical patent/SK16242000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Description

Vynález sa týka novej chemickej štruktúry fenylsulfónamidu-(fenyletylamin), na ktorú je fenylsulfónamid ľubovolne substituovaný Zlúčenina a jej farmaceutický prijateľné soli sa prednostne viažu na dopaminovy D 3 receptor a sú teda užitočné pri liečbe chorôb CMS. napríklad schizofrénia, Parkinsonova choroba, omeškaná diskinézia, utkvelé nutkanie, depresia a úzkosť
Doterajší stav techniky
Dopaminový D3 receptor sa v poslednej dobe klonovaný Sokoloffom a koľ (Náture. 347. 146 (1990)) Vyskytla sa hypotéza, že tento subtyp receptom je dôležitý pre účinok antipsvchotik Prekvapivo sa ukázalo, že tento receptor sa relatívne veľa krát vyskytuje v oblastiach mozgu, ktoré súvisia s emotívnymi a kognitívnymi funkciami.
Zlúčeniny s týmto profilom môžu byť užitočné v liečbe chorôb súvisiacich s CNS. napríklad schizofrénia, mania. depresia, geriatrické poruchy, zneužívanie drog a drogové závislosti, Parkinsonova choroba, úzkosti, poruchy spánku, poruchy denného rytmu a demencia.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca I:
R-i je nezávislé H alebo C i -Cx alkyl vrátane svojich izomérnych foriem.
R: je H. C] -C, alkyl vrátane svojich izomérnych foriem, halogénov (s výhodou Cl. F. a
Br). OCH-,. OCF,, CF,. CN. SCH, alebo NHCOCH,, a R, je H. C,-C, alkyl vratane svojich izomérnych foriem, halogény (s výhodou Cl, F, Br), OCH, OCF,, CF,, CN. SCH, alebo
NHCOCH, • · ·· • ·
-2• · ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · · · · · ···· • · ··
Vo všeobecnom vzorci I je etylamínová časť opísaná tak, že zaujíma buď metá alebo para pozíciu a tvorí tak príslušný izomér
Ďalej sa vynález týka spôsobov liečby schizofrénie podávaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca 1 pacientovi trpiacemu schizofréniou Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané pacientovi trpiacemu schizofréniou, mániou, depresiou, geriatrickými poruchami, zneužívaním drog a drogovými závislosťami. Parkinsonovou chorobou, úzkosťami, poruchami spánku, poruchami denného rytmu a demenciou Zlúčeniny môžu byť podávané v množstvách asi od 0,25 mg do 100 mg na osobu
Ďalej sa vynález týka spôsobov liečby chorôb centrálnej nervovej sústavy súvisiacich s aktivitou dopamínového D3 receptora u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, a tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I na zmiernenie takejto choroby Zlúčenina všeobecného vzorca I je obvykle podávaná vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej farmaceutický prijateľný nosič alebo rozpúšťadlo.
Ďalej sa vynález týka farmaceutickej kompozície na liečbu chorôb centrálnej nervovej sústavy súvisiacich s aktivitou dopamínového D3 receptoru, ktorá obsahuje účinne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I s farmaceutický prijateľným nosičom alebo rozpúšťadlom
Vynález je ďalej zameraný na zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca I, ako bolo skôr uvedené, a to buď v racemickej forme alebo v čistej enantiomernej forme Zlúčeniny su selektívne pre dopaminový D3 receptor a majú iba miernu afinitu pre dopaminový D2 receptor „Alkyl obsahuje jeden až osem alebo tri atómy uhlíka, ako bolo uvedené. Sú to napríklad metyl. etyl, propyl. butyl, pentyl. hexyl, heptyl, oktyl a ich izomérne formy
..Halogény sú atómy fluóru, chlóru, brómu, a jódu
Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú anorganické i organické kyseliny Farmaceutický prijateľne soli zahŕňajú s výhodou soli nasledujúcich kyselín: metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzénovej. citrónovej, vinnej, fumarovej alebo maleinovej
Zlúčeniny všeobecného vzorca I su podávané orálne alebo parenterálne Orálne môžu byť podávané zlúčeniny všeobecného vzorca 1 v tuhej dávkovanej forme, napríklad tablety alebo tobolky, alebo môžu byť podávané v tekutej forme, napríklad tinktúry, sirupy alebo suspenzie, ktoré sú veľmi dobre známe odborníkom v danej oblasti. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 su s výhodou podávané v tuhej dávkovej forme, čo je tableta ·· ···· • · · • t ··· • · · • · · ·· ··· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· • · • · · • · • · · • · ·· ·
Zlúčeniny všeobecného vzorca I su obvykle podávané v množstve asi 0.5 mg až 250 mg/osoba jeden až trikrát denne S výhodou asi 5 až 50 mg/deň v oddelených dávkach
Presná dávka a frekvencia podávania závisí na konkrétnej použitej zlúčenine všeobecného vzorca I. konkrétnom stave, ktorý je liečený, závažnosti liečeného stavu, veku hmotnosti, celkovej fyzickej kondícii určitého pacienta, ďalších liečbach, ktoré tento pacient podstupuje, ako je veľmi dobre známe odborníkom v danej oblasti a môže byť upresnena meraním hladiny v krvi alebo koncentrácie účinnej zlúčeniny v pacientovej krvi a/alebo pomocou pacientovej odpovede na daný liečený stav.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť podávané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, rozpúšťadlom alebo pufrom v terapeutickom alebo farmakologickom množstve. ktoré je účinne pri zmiernení choroby centrálnej nervovej sústavy s ohľadom na diagnostikovaný fyziologický stav pacienta Zlúčeniny môžu byť podávané intravenózne, intramuskulárne, lokálne, transdermálne. čo sú napríklad kožné náplasti, bukálne alebo orálne ľuďom alebo iným obratlovcom.
Kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané ľuďom a iným obratlovcom v jednotkových dávkových formách ako sú napríklad tablety, tosaky, dražé. prášky, granule, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, orálne roztoky alebo suspenzie, emulzie, olej vo vode a v oda v oleji obsahujúca vhodné množstvo zlúčeniny, čapiky a suspenzie alebo roztokv v kvapalnel forme \a orálne podávame môžu byť pripravené buď pevne, alebo kvapalne jednotkové dávkové formy \a prípravu pevných kompozícii, napríklad tabletky, môžu byť zlúčeniny miešane s konvenčnými zložkami ako su mastenec, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý, kremičitan horečnato-hlinitý. síran vápenatý, škrob, laktóza, živica, metylcelulóza a funkčne podobne farmaceutické rozpúšťadla alebo nosiče Tobolky sa pripravujú zmiešaním zlúčeniny smertnvm farmaceutickým rozpúšťadlom a plnením zmesi do tvrdých želatínových toboliek vhodnei veľkosti Mäkké želatínové kapsule sa pripravujú strojovým zapuzdrením kašovitei zmesi zlúčeniny s v hodným rastlinným olejom, ľahkým kvapalným petrolátom alebo invm inertným olejom \'a orálne podávanie môžu byť pripravené kvapalné jednotkové dávkové formv. napríklad sirupy, tinktúry a suspenzie Tieto formy môžu byť rozpušťane vo vodnom rozpúšťadle spoločne s cukrom, aromatickými ochuťovadlami a konzervačnými látkami, čim vznikne sirup Suspenzie môžu byť pripravené s vodným rozpúšťadlom pomocou suspendujuceho činidla, napríklad želatíny, kozinke, metylcelulózy, a pod ·· ·· ···· ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · · · · · ···· _ 1 _ ······ ·· ·· ··· ·· ···· ·· ·
Na parenterálne podávanie môžu byť pripravené tekuté jednotkové dávkové formy s použitím zlúčeniny a sterilného rozpúšťadla V prípravných roztokoch môže byť zlúčenina rozpustená vo vode pre injekciu a filtráciou sterilizovaná pred plnením do vhodných skúmaviek a ampuliek a vzduchotesne uzavretá Pomocne latky, napríklad lokálne anestetiká. konzervačné látky a puťrujuce činidlá, môžu byť rozpúšťané v rozpúšťadle Kompozícia môže byť po naplnení do skúmaviek zmrazená a voda odstránená vo vákuu Lyofilizovaný prášok môže byť potom zapečatený do skúmaviek a pred použitím znovu nariedený
Príklady uskutočnenia vynálezu
V porovnávacích pokusoch sa použilo jedenásť roztokov testovaných zlúčenín všeobecného vzorca 1 a porovnávali sa s ['H]-5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4.5.1-ij)cliinolin-2( I H)-ónom (R-enantiomer) („86170)(62 Ci/mmol, 2 nM) a [Ή]-spiperonom („SPI)( 107 Ci/mmol, 0.5 n\I) pre väzbové miesta D2 a D3 v tomto poradí (Lahti. R A. Eur J Pharmacol, 202, 289 (1991)). V každom pokuse sa použili klonované krysie receptory exprimované v bunkách CHO-K1 (Chio, C L, Náture, 343, 266 (1990), a Huff, R M . Mol Pharmacol 45, 51 až 60 (1993)) Výsledky sú uvedené v tabuľke l.
·· ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · • «··« · · · · · • · ···· · · · · ·· ···· · · · ··· ·· ···· ··
TABUĽKA I
Hodnoty IC50 väzbových dát receptorov
Číslo pokusu Receptor Ki (nM)
1 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 629 3,7
2 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 1069 34
J D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 760 1 14,26
4 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 677 18
5 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 2390 , 28 ;
6 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 2176 165
7 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 623 14
S D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 1529 J J
9 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 645 54
10 D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON 1075 1 1 1
-6.
····
Schéma 1 • · :
··· ·· ·· • ·ι 1 « ····
Schéma 2
Postup 4
H
X
6: q
7: Q 8: f3CO S: F '0: Br 11> F3C x O /<
H α
H
H
-7·· ···· • · • ··· • · ·· ··· • · · · · ·· ···· ·· ·
Schéma 3
IJCHaSOaQ 2) KjNCHzCHzCHa
IJArSOaG —>
2} TFA
3) BOCgO
4) PďC, Ha
postup 6
Y postupe I (schéma 1). sa 4-nitrofenetylaniin (I) dipropylovaný brompropánom a následne sa uskutočnila katalytická hydrogenacia nitro skupiny pomocou paládia na uhlíku, čim sa získala zlúčenina 2 Väzbou aromatického amínu s arylsulfonvlchloridmi s použitím postupu 2 sa získali analógy dipropylaminu 3 a 4
Analógy monopropylaminu sa syntetizovali pomocou postupov 3 a 4. ako ich ukazuie schéma 2 Y postupe 3 sa 4-nitrofenetylanun (I) acvlovanv propionylchlondom a takto vzmknutv amid sa selektívne redukovaný boranom Výsledný sekundárny amín sa ochranem ako BOC-karbamat a následne sa vykonala katalytická hvdrogenácia nitro skupiny pomocou paládia na uhlíku, čim sa získala zlúčenina 5 Za použitia postupu 4 reagoval aromatický amín s arylsulfonvlchloridmi a následne sa odstránila BOC ochrana sekundárneho aminu kyselinou triťluoroetovou. čim sa získali analogv 6. 7. 8. 9. 10 a 11 monopropylaminu.
Metasubstituované fenetylamíny sa '.kali použitím postupov 5 a 4. ako je ukazane v scheme 3 Y postupe 5 sa 3-nitroťenetylalkohol (12) sulťonylovaný metánsulfónvl-chloridom a použitý na alkylaciu 1-aminopropánu Výsledný sekundárny amín sa ochránil ako BOCkarbamat a následne sa uskutočnila katalv ticka hydrogenacia nitro skupinv pomocou paládia na ·· ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · uhlíku, čim sa získala zlúčenina 13 Podľa postupu 4 reagoval aromatický amín s arylsulfonylchloridmi a následne sa odstránila BOC ochrana sekundárneho amínu kyselinou triťluoroctovou, čim sa získali analógy 14 a 15 monopropylaminu
Príklad 1
Postup 1 Príprava 2-(4-anunoľenyl)etyl-l-dipropylaminu (2)
Hydrochlorid 2-(4-nitrofenyl)-etylamínu (3.9 g), uhličitan draselný (2 ekvivalenty) brómpropán (6 ekvivalentov) a dimetylformamid (40 ml) sa miešali pri izbovej teplote cez noc Rozpúšťadlo sa zakoncentrovalo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil do dietyléteru a vody Etero\a vrstva sa premyla soľankou a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu Zvyšok sa prečistil okammžikoxou chromatografiou (dichlôrmetán/etylacetát/hexan), čim vzniklo 2,9 g oleja Tento olej sa katalytický hydrogénovany v etanole s 10 °'o paládiom na uhlíku, čim vzniklo 2,2 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja
Postup 2 Príprava 2-[4-(4-chlorbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-l-dipropylaminu (3)
4-ChlórbenzénsuIfonylchlorid (0,40 g) v THF (3 ml) sa pridal do 2-(4-aminofenvl)-etylI -dipropylaminu (0,40 g), trietylamínu (3 ekvivalenty) a THF (5 ml) Po 16 hodinách sa zmes rozdelila medzi etyléter a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný Éterová vrstva sa premyla soľankou a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžikovou chromatografiou (dichlórmetan/etylacetát/hexán), čim vzniklo 0.6 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja Hydrochloridová soľ kryštalizovala s metanol/dietyléteru čim vznikla tuhá látka, teplota topenia 74 až 78 C
Príklad 2
Príprava 2-[4-(4-acetamidobenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -dipropylaminu (4)
4-acetamidobenzénsulfonylchlorid sa pridal do 2-(4-aminofenyl)etyl-l-dipropyl-anunu použitím postupu 2, čim vznikla titulná zlúčenina. Hydrochloridová soľ kryštalizovala z metanoľdiet\ léteru. čím vznikla tuhá látka, teplota topenia 248 až 250 C
-9·· ···· • · · • · ··· • · · β · · ·· ···
Postup 3
Príprava 2-(4-aminofenyl)etvl-1 -(terc.-butoxykarbonyl)propylamínu (5)
Propionylchlorid (2,5 ml) sa pridal do hydrochloridu 2-(4-nitrofenyl)etylaminu (5,0 g), trietylamínu (2,5 ekvivalentov) a THF (50 ml) Po 18 hodinách sa roztok rozdelil medzi dietyléter a vodu a éterová vrstva sa premyla v 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogénuhličitanom a soľankou Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistený okamžikovou chromatografiou (metanol/dichlórmetán), čím vzniklo 3,3 g tuhej látky Táto tuhá látka sa rozpustila v THF a pridal sa bóran-dimetylsulfid (1,5 ekvivalentu) a zmes sa refluxovala 17 hodin Potom sa zmes refluxovala s 2N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) 75 minút a potom extrahovala dietyléterom. pH vodnej vrstvy sa upravilo hydroxidom sodným a táto bázická vodná vrstva sa extrahovala zo zmesi dietyléter/THF a éterová vrstva sa premyla soľankou Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím vzniklo 3,1 g oleja K tomuto oleju sa pridal THF (40 ml) a di-terc butyldikarbonát (1,1 ekv). Po 45 minútach sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamžikovou chromatografiou (dichlormetán/etylacetát/hexán), čím vzniklo 4,4 g oleja Tento olej sa katalytický hydrogenoval v etanole s 10 % paládiom na uhlíku, čím vzniklo 3,7 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ·
Príklad 3
Postup 4 Príprava 2-[4-(2,4-dichlórbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-l-propylamínu (6)
2.4-Dichlórbenzénsulfónylchlorid (0,49 g) sa pridal do 2-(4-aminofenyl)etyl-l(terc buto\ykarbonyl)propvlaminu (0,50 g), trietylamínu (1,5 ekvivalentu) a THF (5 ml) Po 19 hodinách sa zmes rozdelila medzi dietyléter a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný Éterová vrstva sa premyla soľankou a rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžikovou chromatografiou (dichlórmetán/etylacetát/hexán), čím vzniklo 0,6 g tuhej látky Pridala sa kyselina trifluóroctová 3 ml. po 90 minútach sa odstránila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter/THF a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný Éterová vrstva sa premyla soľankou a rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžikovou chromatografiou (hydroxid amónny v metanol/dichlórmetáne), čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 165 až 168 C
- 10·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Príklad 4
Príprava 2-[4-(4-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-l-propylamínu (7)
S použitím postupu 4 sa pridal 4-chlórbenzénsulfonylchlorid do 2-(4-aminofenyl)-etvll-(terc-buto\ykarbonyl)propvlamínu, čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej latky, teplota topenia 137 až 140 C
Príklad 5
Príprava 2-[4-(4-tnfluormeto\ybenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -propvlamínu (8)
S použitím postupu 4 sa pridaný 4-trifluórmetoxybenzénsulfónylchlorid do 2-(4aminofenyl)etyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylamínu, čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia: 151 až 154 C.
Príklad 6
Príprava 2-(4-( 2-chlór-4-fluorbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -propylamínu (9)
S použitím postupu 4 sa pridal 2-chlór-4-fluorbenzénsulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)-etyl-l-(terc buto\ykarbonyl)propylaminu, čim vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej latky, teplota topenia 165 až 167 C
Príklad 7
Pripra\ a 2-[4-(4-brombenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -propylamínu (10)
S použitím postupu 4 sa pridal 4-brómbenzénsulfonylchlorid do 2-(4-aminofenyl)-etyll-(terc-buto\vkarbonyl)propylaminu. čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej latky, teplota topenia 141 až 143 “C
Príklad S
Pripi a\a 2-[4-[(4-tritluôrmetvl)benzénsiilfónamido]fenylletyl-l-propylamínu (11) ·· ···· • · ·
S použitím postupu 4 sa pridal 4-(trifluórmetyl)benzénsulfonylchlorid do 2-(-+aminoťenyl)etvl-l-(terc -butoxykarbonyl)propylaminu. čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej latky, teplota topenia 172 až 174 C • · ··· • · · • · · ·· ·· · ·· ·· • · ···· ·· · • · ·· • · t • · · ·· ··
Príklad 9
Priprav a 2-[3-(2-fluorbenzénsulfónamido)fenyl]etyl- 1-propylaminu (12)
S použitím postupu 4 sa pridal 2-fluórbenzénsulfónylchlorid do 2-(3-aminoťenyl)-etyl1 -(terc -butoxykarbonyOpropvlaminu (13), čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 165 až 169 C
Príklad 10
Príprava 2-[3-(3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-l-propylamínu (13)
S použitím postupu 4 sa pridal 3-chlórbenzénsulfonylchlorid do 2-(3-aminofenyl)-etyll-(terc -butoxykarbonyl)propylamínu (13), čím vznikla titulná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 145 až 148 C
Postup 5 Príprava 2-(3-aminofenyl)etyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu (13)
Trietylamín (1.2 ekvivalentu) a metánsulfonylchlorid (1.1 ekvivalentu) sa pridal do 2(3-mtroťenyl)etylalkoholu (5.0 g) v acetonitrile (60 ml) v ľadovom kúpeli Po 25 minútach sa pridal propylamin (10 ekvivalentov) a roztok sa vystavil refluxii po dobu 15 hodín Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, vytvorila sa soľ kyseliny chlorovodíkovej a potom kryštalizovala so zmesou etanol/hexán K tejto soli sa pridalo THF (70 ml), trietylamín (1,1 ekvivalentu) a di-terc-butyldikarbonát (1,1 ekvivalentu) Po 60 minútach sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 2M kyselinu chlorovodíkovú a dietyléter Éterov á vrstva sa premyla vodou, vodným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu Zvyšok sa prečistil okamžikovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čim vzniklo 10,9 g oleja Tento olej sa katalytický hydrogenoval v etanole 10 °o paládiom na uhlíku, čím vzniklo 7.8 titulnej zlúčeniny vo forme oleja.
·· ···! • · · • · ··· • I »· ··· ·· ·· «· • · · · · · · • · · · ·
9 9 ·· ····

Claims (7)

  1. Zlúčenina podľa všeobecného štruktúrneho vzorca I.
    «-eC (I)
    Ri je nezávisle H alebo Ci -Cs alkyl,
    R2 je H, C, -C; alkyl, halogén, OCH,. OCF3, CF,, CN, SCH, alebo NHCOCH,, a
    R, je H, C, -C, alkyl. halogén, OCH,. OCF,, CF,, CN, SCH, alebo NHCOCH,; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli
  2. 2 Zlúčenina podľa nároku I, vyznačujúca sa tým, že Ri sú nezávislé H alebo Ci -C6 alkyl
  3. 3 Zlúčenina podľa nároku 2. vyznačujúca sa tým, že jeden z Ri je propyl.
  4. 4 Zlúčenina podľa nároku 1. vyznačujúca sa tým, že R2 a R, sú obidva Cl.
  5. 5 Zlúčenina podľa nároku I. vyznačujúca sa tým. že R> je vodík a R, je Cl ď Zlúčenina podľa nároku I. vyznačujúca sa tým. že R? je vodík a R, je -COF,
  6. 7 Zlúčenina podľa nároku 1. vyznačujúca sa tým, že to je
    a) 2-[4-(4-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -dipropylamín
    b) 2-(4-aminofenyl)etvl-l-(terc -butoxykarbonyl)propylamin
    c) 2-[4-(2.4-dichlórbenzensulfónamido)fenyl]etyl-l-propylamin
    d) 2-[4-(4-chlórbenzensulfónamido)fenyl]etyl-l-propylamin
    e) 2-[4-(4-trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]etyl-1 -propylamín 0 2-[4-(2-chlór-4-ťluorbenzénsuIfónamido)fenyl]etyl-1 -propylamín
    g) 2-[4-(4-brómbenzénsulfônamido)ťenyl]etyl-1 -propylamín
    h) 2-[4-[(4-trifluórmetyl)benzénsulfonamido)]fenyl]etyl-l-propylamín
    i) 2-[3-(2-ťluórbenzénsulťónamido)ťenyl]etyl-l-propylamín, alebo
    j) 2-[3-(3-chlórbenzénsulťónamido)fenyl]etyl-1 -propylamín.
  7. 8 Spôsob liečby porúch centrálnej nervovej sústavy spojených s aktivitou dopamínového D3 receptoru zahŕňajúce podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku I, pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
SK1624-2000A 1998-05-14 1999-05-07 Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory SK16242000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8549398P 1998-05-14 1998-05-14
PCT/US1999/007023 WO1999058499A1 (en) 1998-05-14 1999-05-07 Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16242000A3 true SK16242000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=22191975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1624-2000A SK16242000A3 (sk) 1998-05-14 1999-05-07 Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6103766A (sk)
EP (1) EP1077935B1 (sk)
JP (1) JP2002514623A (sk)
KR (1) KR20010043546A (sk)
CN (1) CN1152857C (sk)
AT (1) ATE253045T1 (sk)
AU (1) AU752543B2 (sk)
BR (1) BR9910405A (sk)
CA (1) CA2327345A1 (sk)
DE (1) DE69912419T2 (sk)
DK (1) DK1077935T3 (sk)
EA (1) EA002918B1 (sk)
ES (1) ES2211078T3 (sk)
HK (1) HK1036049A1 (sk)
HU (1) HUP0101746A3 (sk)
IL (1) IL139263A0 (sk)
NO (1) NO20005732D0 (sk)
NZ (1) NZ508152A (sk)
PL (1) PL343891A1 (sk)
PT (1) PT1077935E (sk)
SK (1) SK16242000A3 (sk)
TR (1) TR200003325T2 (sk)
TW (1) TW450954B (sk)
WO (1) WO1999058499A1 (sk)
ZA (1) ZA200005921B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69839305T2 (de) * 1997-02-27 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
US6849635B2 (en) * 2001-05-07 2005-02-01 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AU2002256497A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-18 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
MX2007004357A (es) * 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos aminoetilaromaticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
WO2006040182A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
MX2007004358A (es) 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
ES2360254T3 (es) * 2006-04-14 2011-06-02 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos de ariloxietilamina adecuados para tratamiento de trastornos que respondan a la modulación del receptor de dopamina d3.
MX2008013114A (es) * 2006-04-14 2008-10-21 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de ariloxietilamina apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
TW200808762A (en) 2006-04-19 2008-02-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
CN101421234A (zh) 2006-04-19 2009-04-29 艾博特股份有限两合公司 适于治疗对5-羟色胺5ht6受体调节有反应的病症的杂环芳基砜
WO2008026046A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Pfizer Products Inc. Morpholine d3 dopamine antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB9402197D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
ATE232850T1 (de) * 1996-05-11 2003-03-15 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren
EP0923539B1 (en) * 1996-07-22 2002-06-05 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69912419D1 (de) 2003-12-04
US6103766A (en) 2000-08-15
EP1077935A1 (en) 2001-02-28
NO20005732L (no) 2000-11-13
HUP0101746A3 (en) 2002-10-28
ATE253045T1 (de) 2003-11-15
ZA200005921B (en) 2001-11-14
CN1297431A (zh) 2001-05-30
CN1152857C (zh) 2004-06-09
KR20010043546A (ko) 2001-05-25
EA002918B1 (ru) 2002-10-31
CA2327345A1 (en) 1999-11-18
PT1077935E (pt) 2004-03-31
IL139263A0 (en) 2001-11-25
EP1077935B1 (en) 2003-10-29
TW450954B (en) 2001-08-21
AU752543B2 (en) 2002-09-19
HK1036049A1 (en) 2001-12-21
NZ508152A (en) 2003-03-28
EA200001184A1 (ru) 2001-04-23
HUP0101746A2 (hu) 2002-03-28
AU3741899A (en) 1999-11-29
BR9910405A (pt) 2001-01-09
ES2211078T3 (es) 2004-07-01
DK1077935T3 (da) 2004-02-16
DE69912419T2 (de) 2004-07-22
NO20005732D0 (no) 2000-11-13
JP2002514623A (ja) 2002-05-21
PL343891A1 (en) 2001-09-10
TR200003325T2 (tr) 2001-04-20
WO1999058499A1 (en) 1999-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
PL166582B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
PL210131B1 (pl) Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
CZ285409B6 (cs) Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
JPS60239458A (ja) 新規化合物およびそれを含有する抗不整脈剤医薬組成物
SK16242000A3 (sk) Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory
DE3542698A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen
US20070099986A1 (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
PL165842B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
US4652584A (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
EP0443862A1 (en) Triamine derivatives and their acid-addition salts
NO882065L (no) Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem.
SK6522003A3 (en) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CZ20004173A3 (cs) Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
MXPA00011147A (en) Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
JPH0616638A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2005523936A (ja) タムスロシン誘導体