TW450954B - Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors - Google Patents

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TW450954B TW088106644A TW88106644A TW450954B TW 450954 B TW450954 B TW 450954B TW 088106644 A TW088106644 A TW 088106644A TW 88106644 A TW88106644 A TW 88106644A TW 450954 B TW450954 B TW 450954B
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Description

45 095 4 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 本發明係關於新穎苯磺醢胺4苯乙基胺）之化學結構，其 中苯磺醢胺可選擇性的經取代》較佳的，化合物及其於藥 劑上可接受的鹽可與多巴胺D3受體結合，因此可用來治 療+央神經系统（CNS)疾病，如精神分裂症，巴金森氏症 ，遲發性運動障礙’強迫性的行爲異常，抑鬱，及焦慮。 近來，多巴胺D3受體已經Sokoloff等人所選殖（自然， 347· ’ 146(1990))。其假設該受體的亞型於抗精神症狀的 行爲上極爲重要》有趣的是，在大腦的情感功能及識別功 能區域中有大量的該受體。 具有這類性質的化合物可用來治療CNS異常，如，精神 分裂症’燥鬱症，抑鬱，老年異常，藥物濫用.及成癍，巴 金森氏症，焦慮’睡眠異常，畫夜性節律異常及癡呆症。 發明摘要 本發明目的係關於式I化合物及其於醫藥上可接受的盏： R2
經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 R!可分別是Η或是Ci-Cg燒基，包括其異構物； 尺2是Η，Ci-C3坑基，包括其異構物，画素（以ci，F 及 Br 爲佳）’ 〇CH3 ’ 0CF3 ’ CF3，CN，SCH;或是 NHC〇CH3 ;且 » -4 - 本紙張尺度適用中國a家標準<CNS>A4規格（210 X 297公发） A7 B7 45〇954 五、發明說明（2 ) (锖先《讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 尺3是Η，q-C3烷基，包括其異構物，鹵素（以α，F 及 Br 為佳）’ 0CH3，〇CF3 , π〗，CN，scH3 或是 NHC〇CH3 · 在式I中，乙胺基困可在間•或對_的位置上以生成異構 物。 本發明係關於治療精神分裂症的方法，其係給予精神分 裂症患者具有治療效用劑量的式丨化合物。式〖化合物可 給予猜神分裂症，燥鬱症，抑鬱，老年異常，藥物濫用及 成瘾，巴金森氏症，睡眠異常，畫夜性節律異常，焦慮， 或癡呆症者，給予的化合物劑量為每人由約〇 25 mg至约 100 mg。 本發明係關於治療因多巴胺D3受體活性而引起的中央 神經系統異常的方法’包括給予該患者於治療上有效量的 式I化合物’使該異常現象減輕。一般而言，所給予的式！ 化合物係以包括藥劑上可接受的載體或稀釋劑的醫藥组 合物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明係關於治療多巴胺D3受體活性而引起的中央神 經系統異常的醫藥组合物，包括式I化合物及其於瞀藥上 可接受的載體或稀釋劑。 發明詳述 本發明係關於式I化合物及其於醫藥上可接受的逢，包 括其外消旋或其純鏡像態·該化合物對多巴胺D3受禮具 有選擇性，並且對多巴胺D2受體僅有微量的親和性。 ”烷基"係為特指的1-8或-3個碳原子，如甲基，乙基， -5» 本紙張尺度適用令國國家標準<CNS〉A4規格（210 X 297公蹵> 45 095 4 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 丙基，丁基*戊基，己基，庚基，辛基及其異搆物。 由素代表氟原子，氯原子，澳原子及械原子β 醫藥上可接受的鹽包括，無機酸及有機酸。較佳的醫藥 上可接受的鹽包括下述酸的生成鹽：甲磺酸，鹽酸，溴酸 ，硫酸’磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，反-丁 烯二酸或順·丁蟑二酸。 式I化合物以口服或非經腸道方式均有活性。若以口服 方式，式I化合物可以已知的固體劑型方式使用，如錠劑 或膠囊，或液體劑型方式使用，如香酒藥液，糖漿或是懸 浮液。式I化合物以固體劑型方式使用爲佳，且其爲錠劑。 —般而言，式I化合物的使用劑量爲每人由約0,5 mg至 約250 mg ’每天使用一至三次。較佳的，爲約5至約50 mg/ 天，分次使用〇 確實的使用劑量及使用頻率係依所使用的式I化合物， 治療的條件，被治療者的嚴重性，年齡，體重，患者身逋 的一般條件及狀況，患者是否服用其他藥物，同時，可經 由測量患者血液中有效化合物的濃度及/或患者對治療的 特定條件的反應而能更精確的測定。 因此，可藉著給予治療上，或是藥物上有效量的本發明 化合物及醫藥上可接受的載體，稀釋劑或緩衝液，以減輕 檢驗出的中央神經系統異常。該化合物可利用對人體或其 他脊椎動物進行靜脈注射，肌肉注射，表面塗抹，經由皮 膚吸收方式，如，於頰或口以皮膚貼布方式使用。 人體或其他脊椎動物可以單位劑量方式使用本發明化 -0 — 本紙張尺度適用令國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-1¾^--- 111 訂- -------- ί 經濟部智慧财產局貝工消费合作社印« 炷濟部智慧財產局員工消费合作社印製 45〇95 4 a? I--—--- 五、發明說明（4 ) 合物，如錠劑，膠囊，藥片，粉末，顆粒，無菌的非經腸 道方式使用的溶液或懸浮液，口服液或懸浮液，水包油及 油包水乳化液，其中包括適量的化合物，栓劑，且在液態 懸浮液或溶液中。 若以口服方式使用’則可製備固體或液體的單位剤型。 若要製備固雜组合物，如鍵劑，將該化合物與一般的组成 分混合，如，滑石，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，矽酸鎂鋁，硫 酸鈣，澱粉，乳糖，阿拉伯膠，曱基織維素，及於功能上 相近的藥物稀釋劑或載體物料。膠囊的製備係將化合物與 情性藥物稀釋漸混合，並將該混合物充填至適當尺寸的硬 明膠膠囊中。軟明膠膠囊的製備係利用機器將化合物的混 稀物與可接受的蔬菜油，液體輕油或其他的惰性油一起製 成膠囊β 同時可製備口服的液體單位劑型，如糖漿，香液藥酒及 懸浮液。可將該劑型與糖，芳香甘味劑及防腐劑一起溶於 水性載體中以生成糖漿。懸浮液的製備可藉著阿拉伯膠， 樹液，甲基纖維素及其相似者的懸浮劑的輔助，以水性載 體製備。 對於以非經腸道方式使用，易體單位劑型的製備，可利 用化合物及無菌載體進行。在進行溶液製備時，可將化合 物溶於注射用水中，並於填充前，以濾膜過濾使無菌後， 再充填至合適的小管或安瓿中後密封》可將佐劑，如局部 麻醉劑，防腐劑，及緩衝劑等，溶解於載體中》填充至小 管後，可將組合物進行冷凍，並於眞空下將水去除β將經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 * 297公爱） 丨 I ! t-------1 — 广 -i' (請先M讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) cr. 45095 4 Α7 ---- Β7 五、發明說明（5 ) 冷柬乾燥的粉末密封在小管中，並於使用前重组使用。 範例中的結合試驗教_ : 以受測試的式I化合物的n次稀釋液分別對D2及D3 受《I的結合位置進行競爭性結合試驗，其以[3H]-5_(二丙 胺基）-5,6-二氫基·4Η咪唑（4,5，l-ij)喹啉·2(1Η)·酮（R-鏡像 物）（"86170")(62 Ci/mmol ， 2 nM)及[3H]-司拜明 (spiperone)(-SPr')(l〇7 Ci/mmol > 0.5 nM) - (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmaeol，，202, 289(1991))。在實驗中，係使用於 CHO-K1細胞中表現的經選殖老鼠受禮。（chio, C.L·，自然 ’ 343，266(1990);及 Huff，R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51-60(1993))。其結果如表I所示。 I-------- I ^----^ 裝------訂--------- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 -8 - 本紙張尺度適用中囲困家標準（CNS)A4規格（210 * 297公爱） Α7 ϊ 45 095 4 _Β7 五、發明說明（6 ) 表I 受體結合試驗數據IC50數値 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 範例# 受體 Ki(nM) 1 D2-DOP-選殖體 629 D3-DOP-選殖體 3.7 2 D2-DOP-選殖體 1069 D3-DOP-選殖體 34 3 D2-DOP-選殖體 760 D3-DOP-選殖體 14, 26 4 D2-DOP-選殖體 677 D3-DOP-選殖體 18 5 D2-DOP-選殖體 2390 D3-DOP-選殖體 28 6 D2-DOP-選殖體 2176 D3-DOP-選殖體 165 7 D2-DOP-選殖體 623 D3-DOP-選殖體 14 8 D2-DOP-選殖體 1529 D3-DOP-選殖體 33 9 D2-DOP-選殖體 645 D3-DOP-選殖體 54 10 D2-DOP-選殖體 1075 D3-DOP-選殖體 111 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 5 0 9 5 4 A7 B7 五、發明說明（ 流程I : DBfCHjCH^Hj ΗίΝ NHj 2)Pd/C,H2 步驟1
Ou, 2 步驟2
流程2. 2) BH3 SMea 3) BOCjO 4) Pd/C, H2
IJArSOgCI 2>TFA 歩驟4
2£ X 6: a a 7: a H 6: f3co H 9: F a 10: Br H 11: f3c H (請先閲tl背面之注意事項再填寫本頁) 流程3 oh 1) CH3soaa 2) HaNCHaCHjCHa 12 經濟部智慧財產局8工消t合作社印製 3) BOCjO 4) Pd/C, Hz
1) ArSOjd
-10- 本紙張尺度適_中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 步驟4 A7 5 095 4 ________B7_______ 五、發明說明< 8 ) 在步驟1(流程1)中，4-硝苯乙胺（I)經溴丙烷使二丙基 化後，再經碳上的鉑對硝基進行催化性氫化作用以生成2 。利用步驟2，以芳基氣化磺醢對芳族胺進行功能化反應 ，使得二丙胺類似物3及4。 如流程2 ’利用步驟3及4合成單丙基胺類似物。步驟3 中’將4-硝苯乙胺（1)以氣化丙醯進行醯化反應，且此醯胺 再選擇性的經硼烷還原。將所得的二級胺經保護爲BOC-胺基甲醢，再經碳上的鉑對硝基進行催化性氫化作用以生 成5❶利用步驟4，以芳基氣化磺醯對芳族胺進行反應， 再以三氟乙酸使二級胺進行BOC-去保護，得單丙胺類似 物 6，7，8，9，10，及 11。 如流程3，利用步驟5及4合成間位經取代的苯乙胺。 在步驟5中，將3-硝苯乙醇（12)以氣化磺醯進行磺醢化反 應’卫將其用來對1-胺基丙烷進行烷基化反應。將所得的 二級胺經保護爲BOC-胺基甲醃，再經碳上的鉑對硝基進 行催化性氫化作用以生成13 »利用步驟4，以芳基氣化磺 醯對芳族胺進行反應，再以三氟乙酸使二級胺進行BOC-去保護，得單丙胺類似物14及15 β 範例1 : 步驟1 :製備2-(4_胺基苯基）乙基-1-二丙胺（2) 將2-(4-硝苯基）乙胺氣化氫（3.9 g)，碳酸鉀（2當量），溴 丙烷（6當量），及二曱基甲醢胺（40 mL)於室溫下攪掉過夜 。於眞空下使溶劑濃縮，並使殘餘於二乙醚及水中分層。 以鹽水清洗醚層，並於眞空下使溶劑去除》使殘餘經快速 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） - — ill — I I 1 ! I . I ! I I I I 訂.I I (請先《讀背面之注f項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 45 0^5 4 五、發明說明（9 管柱層析分離（二氣甲烷/乙酸乙酯/己烷），得2.9g的油狀 物。使該油狀物於乙醇中，以10〇/〇碳上鉑進行催化性氣化 作用，2·2 g的油狀主要化合物。
步驟2:製備2-[4-(4-氣苯磺醢胺基）苯基]乙基·〖·二丙胺（3) 將溶於THF(3 mL)之4-氣苯氣化磺醢（0.40 g)加入2-(4-胺基苯基）乙基-1-二丙胺（〇.40g)，三乙胺（3當量），及THF(5 mL)中。經過16小時後’其於二乙醚及飽和碳氫鈉水溶液 中分層〇以鹽水清洗醚層，並於眞空下使溶劑去除a使殘 餘經快速管柱層分離（二氣甲烷/乙酸乙酯/己烷），得〇6 g 的油狀主要化合物。使氫氣酸鹽由甲酵/二乙醚中結晶， 得固體，其m.p. 74-78 °C 範例2 ·_製備2[4·(4-乙醯胺基苯磺醯胺）苯基]乙基-丨·二丙 胺⑷ 利用步驟2,將4-乙醢胺基氣化苯磺醢加入2-(4-硝笨基 )乙基-丨-二丙胺，得主要化合物。使氫氣酸鹽由甲醇/二乙 醚中結晶，得固體，其m.p.爲248-250 eC。 步驟3 :製備2-(4-胺基苯基）乙基-1-(第三-丁氧基羰基）丙 胺(5) 將氣化丙醯（2.5 mL)加入2-(4-硝苯基）乙胺氣化氫（5.0 g)，三6胺（2.5當量），及THF(50 mL)。經過18小時後， 使該溶液於二乙醚及水中分層。以2N鹽酸，水，碳酸氫 鹽水溶液，及鹽水清洗醚層，益於眞空下使溶劑去除。使 殘餘經快速管柱層析分離（甲醇/二氣曱烷），得3.3 g固體 。將該固體溶於THF ’再加入棚烷-二甲基硫化物（1.5當 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — IIIJ —i - · Ϊ 111 I 11 1 — — — — — — — . (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部暫慧財產局員工消费合作社印數 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ά 6 095 4 Α7 ____Β7________五、發明說明（1G) 量），並使迴流17小時•以2N 16酸（20 mL)使迴流75分鐘 ，再以二乙醚萃取该混合物*以氫氧化鈉鹼化水層，並以 二乙醚/THF萃取鹼性水層，並以鹽水洗醚層•於真空下 去除溶劑，得3·1 g油狀物❶加入THF(40 mL)及二-第三· 丁基碳酸盘鹽（1.1當量）至油中。45分鐘後，於真空下去 除溶劑，使殘餘經快速管柱層析分離（二氣甲烷/乙酸乙發/ 己燒），得4.4g油狀物使該油狀物於乙醇中，以碳 上鉑進行催化性氫化作用，得3.7 g的油狀主要化合物。 範例3 : 步驟4 :製備2·[4-(2,4-二氣苯磺醢胺基）苯基]乙基-1-丙胺(6) 將2,4-二氣苯氣化磺醢（0.49 g)加入2-(4-胺基笨基）乙基 -1-(第三-丁氧基羰基）丙胺（〇.50g)，三乙胺（1.5當量），及 THF(5 mL)。經過19小時後，使該溶液於二乙醚及飽和碳 酸氫鈉水溶液中分層。以鹽水清洗醚層，並於真空下使溶 劑去除。使殘餘經快速管柱層析分離（二氣甲烷/乙酸乙酯/ 己烷）’得0.6 g固體。加入三氟乙酸（3 mL) ; 90分鐘後， 使其於真空下去除，並使殘餘於二乙醚/THF及飽和碳酸 氫鈉水溶液中分層，以鹽水清洗瞇層，並於真空下使溶劑 去除。使殘餘經快速管柱層析分離（溶於甲醇中的氫氧化銨 /二氣甲烷）得固體的主要化合物，m.p. 165-168 °C » 範例4 :製備2-[4-(4-氣苯磺醯胺基）苯基]乙基-1-丙胺（7) • < 利用步驟4，將4-氣苯氣化磺醯加入2-(4-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合物，m.p. -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公《 ) 5 〇 ^84)6644號專利申請案 A7 _中文說明書修正頁(~89年9貝) _ 五、發明説明（n ) r-- 修正 襦充1^書·哉！ 137-140〇C。 範例5:製備2-[4-(4-三氟甲氧基苯磺醯胺基）苯基]乙基 丙胺（8) 利用步驟4,將4、三氟甲氧基苯氣化磺醯加入2-(4·胺基 苯基）乙基-1-(第三·丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合 物，m.p. 151-154eC 0 範例6:製備2-[4-(2-氣-4-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-i_丙 胺（9) 利用步雜4，將"2 -氣-4-氣苯氣化績酿加入2-(4-胺基苯 基）乙基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合物 ，m.p. 165-167。。。 範例7:製備2-[4·(4-溴苯磺醯胺基）苯基]乙基-1·丙胺（1〇) 利用步驟4，將4-溴苯氣化磺醯加入2-(4-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合物，mp. 141-143。。。 範例8:製備2-[4-[(4-三氟甲基）苯磺酿胺基]苯基]乙基_卜 丙胺（11) 經濟部中央揉準局英工消费合作社印家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用步驟4，將4-(三氟甲基）苯氣化磺醯加入2-(4-胺基 苯基）乙基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合 物，m.p. 172-m〇C。 範例9:製備2-[3-(2-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-丨-丙胺（14) 利用步騾4，將2-氟苯氣化磺醯加入2-(3-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺（13)，得固體的主要化合物， m.p. 165-169。。。 -14- 本纸张尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 45 095 4 A7 B7 第881 〇6644號專利申請案 中文說明書條i頁(89年9 五、發明説明（12 (靖先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 範例10:製備^笨項醯胺基）苯基]乙基-1·丙胺（15) 利用步驟4，將3-氣苯氣化磺醯加入2-(3-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺（13)，得固體的主要化合物， m.p. 145-148°C ° 步驟5 :製備2-(3-胺基苯基）乙基(第三·丁氧基羰基）丙 胺（13) 於冰浴中，將三乙胺（1.2當量）及甲基氣化磺醯（1.1當量 )加入溶於氰甲烷（60 mL)中的2-(3-硝苯基）乙醇（5.0 g)中 "25分鐘後’加入丙胺（1〇當量），並使溶液迴流15+時 。於真空下去除溶劑；使生成氫氣酸鹽，並使由乙醇/己 烷中結晶。再加入THF(70 mL)，三乙胺（1.1當量），及二-第三-丁基碳酸氫鹽（1.1當量）》60分鐘後，於真空下去除 溶劑’並使殘餘於2N鹽酸及二乙酸中分層。以水，碳酸 氫鈉水溶液，及鹽水洗醚層，並於真空下去除溶劑β使殘 餘經快速管柱層析分離（乙酸乙酯/己烷）得10.9 g的油狀 物。使該油狀物於乙醇中，以10%碳上鉑進行催化性氫化 作用，得7.8 g的油狀主要化合物。 超濟部中夫樣準扃貝工消費合作社印笨 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

  1. 4 5。表顿專利申請案 中文申諝專利範圍修正本(9〇年3月） A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範菌---公告本. 1. 一種結構式I的化合物或其醫藥劑上可接受的鹽： R2
    .:^明.;-,:.,么 --^實货内f+ 經濟部中央橾年為貝工消费合作社印装 h分別是11或01-<：8烷基； R2是Η ’ CVC3燒基，鹵素，〇ch3，〇CF3，CF3，CN， SCH3或NHCOCH3 ;且 R3是 Η，CVC3烷基，鹵素，0CH3，〇CF3，CF3，CN， SCH3或 NHCOCH3 ; 但書為至少一個R1為q-C*烷基；另一但書為當 R2與R3皆為氩，則R1皆為CrCjj烷基；又另一但書 為當R2與R3其中之一為對甲氧烷基而另一個為 氩時，則R1皆不為乙基》 2,根據申請專利範園第1項的化合物，其中該1分別是η或 是^-匕烷基。 3-根據申請專利範圍第2項的化合物，其中該《^之 一是丙基。 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2&r3均是C1» 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中汉2是氩且該113是 C卜 6. 根據申請專利範困第1項的化合物，其中112是氩且該113是 -OCF3。 (請先«讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國«家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐) 45 095 4 A8 B8 C8 D8 8· 、申請專利範團 7.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中： a) 2·[4-(4-氣苯磺醯胺基）苯基]乙基，】-二丙胺； b) 2-[4-(4-乙醯胺基苯磺醯胺）苯基]乙基-卜二丙胺； e) 2-[4-(2,4-二氣苯磺醢胺基）苯基]乙基-丨·丙胺； d) 2·[4-(4-氣苯磺醯胺基）苯基]乙基丙胺； e) 2-(4-(4-三氟甲氧基苯磺醯胺基）苯基]乙基-丨_丙胺； Ο 2·[4-(2-氣-4-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-丨_丙胺； g) 2-[4-(4-溴苯磺贐胺基）苯基]乙基_丨_丙胺； h) 2-[4-[(4_三氟甲基）苯磺醢胺基]苯基]乙基-丨_丙胺： i) 2-[3-(2-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-^丙胺；或 j) 2_[3-(3-氣苯磺醯胺基）苯基]乙基丙胺。 一種用於治療與多巴胺D3受髏活性有關中樞神經系統病 症的醫藥組合物，包括： 治療上有效劑量之根據申請專利範園第1項的式〗化合 物。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本賀) 訂 經濟部中央揉牟局属工消费合作社印製 -2 - 表紙it尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4*L格（210X297公釐） 5 〇 ^84)6644號專利申請案 A7 _中文說明書修正頁(~89年9貝) _ 五、發明説明（n ) r-- 修正 襦充1^書·哉！ 137-140〇C。 範例5:製備2-[4-(4-三氟甲氧基苯磺醯胺基）苯基]乙基 丙胺（8) 利用步驟4,將4、三氟甲氧基苯氣化磺醯加入2-(4·胺基 苯基）乙基-1-(第三·丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合 物，m.p. 151-154eC 0 範例6:製備2-[4-(2-氣-4-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-i_丙 胺（9) 利用步雜4，將"2 -氣-4-氣苯氣化績酿加入2-(4-胺基苯 基）乙基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合物 ，m.p. 165-167。。。 範例7:製備2-[4·(4-溴苯磺醯胺基）苯基]乙基-1·丙胺（1〇) 利用步驟4，將4-溴苯氣化磺醯加入2-(4-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合物，mp. 141-143。。。 範例8:製備2-[4-[(4-三氟甲基）苯磺酿胺基]苯基]乙基_卜 丙胺（11) 經濟部中央揉準局英工消费合作社印家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用步驟4，將4-(三氟甲基）苯氣化磺醯加入2-(4-胺基 苯基）乙基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺，得固體的主要化合 物，m.p. 172-m〇C。 範例9:製備2-[3-(2-氟苯磺醯胺基）苯基]乙基-丨-丙胺（14) 利用步騾4，將2-氟苯氣化磺醯加入2-(3-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺（13)，得固體的主要化合物， m.p. 165-169。。。 -14- 本纸张尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 45 095 4 A7 B7 第881 〇6644號專利申請案 中文說明書條i頁(89年9 五、發明説明（12 (靖先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 範例10:製備^笨項醯胺基）苯基]乙基-1·丙胺（15) 利用步驟4，將3-氣苯氣化磺醯加入2-(3-胺基苯基）乙 基-1-(第三-丁氧基羰基）丙胺（13)，得固體的主要化合物， m.p. 145-148°C ° 步驟5 :製備2-(3-胺基苯基）乙基(第三·丁氧基羰基）丙 胺（13) 於冰浴中，將三乙胺（1.2當量）及甲基氣化磺醯（1.1當量 )加入溶於氰甲烷（60 mL)中的2-(3-硝苯基）乙醇（5.0 g)中 "25分鐘後’加入丙胺（1〇當量），並使溶液迴流15+時 。於真空下去除溶劑；使生成氫氣酸鹽，並使由乙醇/己 烷中結晶。再加入THF(70 mL)，三乙胺（1.1當量），及二-第三-丁基碳酸氫鹽（1.1當量）》60分鐘後，於真空下去除 溶劑’並使殘餘於2N鹽酸及二乙酸中分層。以水，碳酸 氫鈉水溶液，及鹽水洗醚層，並於真空下去除溶劑β使殘 餘經快速管柱層析分離（乙酸乙酯/己烷）得10.9 g的油狀 物。使該油狀物於乙醇中，以10%碳上鉑進行催化性氫化 作用，得7.8 g的油狀主要化合物。 超濟部中夫樣準扃貝工消費合作社印笨 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 4 5。表顿專利申請案 中文申諝專利範圍修正本(9〇年3月） A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範菌---公告本. 1. 一種結構式I的化合物或其醫藥劑上可接受的鹽： R2
    .:^明.;-,:.,么 --^實货内f+ 經濟部中央橾年為貝工消费合作社印装 h分別是11或01-<：8烷基； R2是Η ’ CVC3燒基，鹵素，〇ch3，〇CF3，CF3，CN， SCH3或NHCOCH3 ;且 R3是 Η，CVC3烷基，鹵素，0CH3，〇CF3，CF3，CN， SCH3或 NHCOCH3 ; 但書為至少一個R1為q-C*烷基；另一但書為當 R2與R3皆為氩，則R1皆為CrCjj烷基；又另一但書 為當R2與R3其中之一為對甲氧烷基而另一個為 氩時，則R1皆不為乙基》 2,根據申請專利範園第1項的化合物，其中該1分別是η或 是^-匕烷基。 3-根據申請專利範圍第2項的化合物，其中該《^之 一是丙基。 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R2&r3均是C1» 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中汉2是氩且該113是 C卜 6. 根據申請專利範困第1項的化合物，其中112是氩且該113是 -OCF3。 (請先«讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國«家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐)
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