EA002918B1 - Производные фенилсульфонамидфенилэтиламина и их применение в качестве допаминовых рецепторов - Google Patents

Производные фенилсульфонамидфенилэтиламина и их применение в качестве допаминовых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA002918B1
EA002918B1 EA200001184A EA200001184A EA002918B1 EA 002918 B1 EA002918 B1 EA 002918B1 EA 200001184 A EA200001184 A EA 200001184A EA 200001184 A EA200001184 A EA 200001184A EA 002918 B1 EA002918 B1 EA 002918B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
phenyl
propylamine
compound
alkyl
Prior art date
Application number
EA200001184A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001184A1 (ru
Inventor
Артур Гленн Ромеро
Джеффри А. Лейби
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200001184A1 publication Critical patent/EA200001184A1/ru
Publication of EA002918B1 publication Critical patent/EA002918B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Abstract

Раскрываются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие селективной активностью D3 допаминовых рецепторов, подходящие для лечения расстройств центральной нервной системыгде Rнезависимо представляет Н или C-Cалкил, включая его изомерные формы;Rпредставляет Н, C-Салкил, галоген, ОСН, OCF, CF, CN, SCHили NHCOCH; иRпредставляет Н, C-Салкил, галоген, ОСН, OCF, CF, CN, SCHили NHCOCH.

Description

Существо изобретения относится к новой фенилсульфонамид(фенилэтиламин)овой химической структуре, в которой фенилсульфонамид необязательно замещен. Данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли предпочтительно связываются с допаминовыми Ό3 рецепторами и поэтому полезны при лечении заболеваний ЦНС, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивное нарушение или расстройство, депрессия и состояние тревоги.
Допаминовый Ό3 рецептор недавно был клонирован авторами 8око1оГГ с1 а1. (№1Шгс. 347, 146 (1990)). Была выдвинута гипотеза, что данный подтип рецепторов важен для действия антипсихотических препаратов. Интересно, что данный рецептор обнаруживает относительно высокую распространенность в областях головного мозга, связанных с эмоциональными и познавательными функциями.
Соединения с данными характеристиками могут быть полезными при лечении расстройств ЦНС, например шизофрении, мании, депрессии, гериатрических заболеваний, злоупотребления лекарственными средствами и наркомании, болезни Паркинсона, заболеваний с патологическим состоянием тревоги, расстройств сна, нарушений циркадного ритма и слабоумия.
Краткое изложение изобретения
В одном аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям формулы I в2 о о в’
В1 представляет независимо Н или С1С8алкил, включая его изомерные формы;
В2 представляет Н, С1-С3алкил, включая его изомерные формы, галоген (предпочтительно С1, Е и Вг), ОСН3, ОСЕ3, СЕ3, СИ, 8СН3 или ИНСОСН3; и
В3 представляет Н, С1-С3алкил, включая его изомерные формы, галоген (предпочтительно С1, Е и Вг), ОСН3, ОСЕ3, СЕ3, СИ, 8СН3 или ИНСОСН3.
В формуле I этиламиновый фрагмент изображен так, что он находится или в мета-, или в пара-положении, образуя один из изомеров.
Еще в одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения шизофрении путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, страдающему шизофренией. Соединения формулы I могут вводиться пациентам, страдающим шизофренией, манией, депрессией, гериатрическими заболеваниями, при злоупотреблении лекарственными средствами и наркомании, болезни Паркинсона, нарушениях сна, нарушениях циркадных ритмов, заболеваниях с патологическим состоянием тревоги или слабоумии. Соединения могут вводиться в количестве примерно от 0,25 до 100 мг/субъект.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения заболеваний центральной нервной системы, связанных с активностью Ό3 допаминового рецептора у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I для облегчения такого заболевания. Обычно соединение формулы I вводят в виде фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы, связанных с активностью Ό3 допаминового рецептора, содержащей эффективное количество соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям или фармацевтически приемлемым солям формулы I, изображенной выше, или в рацемической форме, или в форме чистого энантиомера. Соединения являются селективными в отношении Ό3 допаминового рецептора и обладают лишь незначительным сродством в отношении Ό2 допаминового рецептора.
«Алкил» представляет собой цепи, содержащие от одного до восьми или трех, в соответствии с указанным, атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.
«Галоген» означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: метансульфоновой, соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой и малеиновой.
Соединения формулы I активны при пероральном и парентеральном введении. Перорально соединения формулы I могут даваться в твердых дозированных формах, таких как таблетки или капсулы, или могут даваться в жидких дозированных формах, таких как эликсиры, сиропы или суспензии, как известно специалистам в данной области. Предпочтительно соединения формулы I даются в твердой дозированной форме и в частности в таблетках.
Обычно соединения формулы I могут даваться для приема в количестве примерно от 0,5 до 250 мг/субъекта от одного до трех раз в день; предпочтительно примерно от 5 до 50 мг/сутки в виде раздельных доз.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы I, конкретного патологического со стояния, которое нужно лечить, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, другого медикаментозного лечения, которое может принимать данное лицо, что известно опытному специалисту, и могут быть более точно установлены путем определения уровня в крови или концентрации активного соединения в крови пациента и/или реакции пациента на конкретное состояние, подвергаемое лечению.
Так, обсуждаемые соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или буфером могут вводиться в терапевтическом или фармакологическом количестве, эффективном для облегчения расстройства центральной нервной системы в отношении диагностированного физиологического состояния. Соединения могут назначаться внутривенно, внутримышечно, местно, трансдермально, как, например, в виде кожных пластырей, защечно или перорально человеку или другим позвоночным.
Композиции данного изобретения могут быть предоставлены для введения людям и другим позвоночным в единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, пероральные растворы или суспензии, эмульсии масло-в-воде и вода-вмасле, содержащие подходящие количества соединения, в виде суппозитория и жидких суспензий или растворов.
Для перорального введения могут быть изготовлены или твердые, или жидкие дозированные формы. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, соединение может быть смешано с обычными ингредиентами, такими как тальк, стеарат магния, фосфат кальция, алюмосиликат магния, сульфат кальция, крахмал, лактоза, камедь акации, метилцеллюлоза и функционально сходные материалы разбавителя или носителя. Капсулы изготавливают путем смешивания соединения с инертным фармацевтическим разбавителем и заполнения смесью твердых желатиновых капсул подходящего размера. Мягкие желатиновые капсулы получают машинным инкапсулированием густой суспензии соединения данного изобретения в приемлемом растительном масле, вазелиновом масле или другом инертном масле.
Могут быть изготовлены жидкие дозированные формы для перорального применения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии. Эти формы могут растворяться в водном носителе вместе с сахаром, ароматическими улучшающими вкус и запах агентами и консервантами с образованием сиропа. Суспензии могут получаться с использованием водных носителей с помощью суспендирующего вещества, такого как камедь акации, трагаканта, метилцеллюлоза и тому подобное.
Для парентерального введения жидкие дозированные формы могут изготавливаться с использованием соединения и стерильного носителя. При получении растворов соединение может растворяться в воде для инъекции, и раствор может стерилизоваться с использованием фильтров перед заполнением ими подходящих сосудов или ампул и запаиванием (герметичной укупоркой). В носителе могут растворяться вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества. Композиция после заполнения сосудов может замораживаться, вода - удаляться под вакуумом. Лиофилизированный порошок затем может герметически упаковываться в сосуд и восстанавливаться до раствора перед использованием.
Данные о связывании для примеров
В экспериментах по конкурентному связыванию применяли одиннадцать разведений испытуемых соединений формулы I, конкурирующих с [3Н]-5-(дипропиламино)-5,6-дигидро4Н-имидазо(4,5,1-у)хинолин-2(1Н)-оном (К.-энантиомер) («86170») (62 Ки/ммоль, 2 нМ) и [3Н]спипероном («8ΡΙ») (107 Ки/ммоль, 0,5 нМ) в отношении Э2 и Э3 связывающих сайтов соответственно (Ьайб, Ρ.Λ.. Еиг. 1. Рйаттасо1., 202, 289 (1991)). В каждом эксперименте использовали клонированные рецепторы крыс, экспрессированные в клетках СНО-К1 (Сйю, С.Ь., Να1ите, 343, 266 (1990); апб НиЛ, КМ., Мо1. Рйаттасо1. 45, 51-60 (1993)). Результаты представлены в таблице.
Значения 1С50 по данным связывания с рецепторами
Пример № Рецептор Κι (нМ)
1 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 629
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 3,7
2 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 1069
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 34
3 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 760
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 14,26
4 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 677
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 18
5 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 2390
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 28
6 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 2176
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 165
7 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 623
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 14
8 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 1529
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 33
9 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 645
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 54
10 ^2-^ΟΡ-С^ΟNЕ 1075
^3-^ΟΡ-С^ΟNЕ 111
Схема 1
3: X В а
4: Х.АсМН
1)прояионилхлород г>вн,8м%
-
3) еОСгО
4) РЙС. Нг
Схема 2 процедура 3
Схема 3
ЦА/ЙОгС»
2) ТФА процедура 4
14: Х=Н, У=Р 15; Χ-α.Υ-Η
По процедуре 1 (схема 1) 4-нитрофенетиламин (1) дипропилировался бромпропаном с последующим каталитическим гидрированием нитрофрагмента с палладием-на-угле, давая 2. Функционализация ароматического амина с помощью арилсульфонилхлоридов с использованием процедуры 2 давала дипропиламиновые аналоги 3 и 4.
Монопропиламиновые аналоги синтезировались с использованием процедур 3 и 4, как показано на схеме 2. По процедуре 3 4-нитрофенетиламин (1) ацилировался пропионилхлоридом, и этот амид селективно восстанавливался бораном. Полученный вторичный амин защищали в виде ВОС-карбамата с последующим каталитическим гидрированием нитрофрагмента, с палладием-на-угле, давая 5. С использованием процедуры 4 ароматический амин подвергался взаимодействию с арилсульфонилхлоридами с последующим удалением ВОС-защиты вторичного амина трифторуксусной кислотой, образуя монопропиламиновые аналоги 6, 7, 8, 9, 10 и 11.
Мета-замещенные фенетиламины синтезировались с использованием процедур 5 и 4, как показано на схеме 3. По процедуре 5 3-нитрофенетиловый спирт (12) сульфонилировался метансульфонилхлоридом и использовался для алкилирования 1-аминопропана. Полученный вторичный амин защищали в виде ВОС-карбамата с последующим каталитическим гидрированием нитрофрагмента палладием-на-угле, давая 13. С использованием процедуры 4 ароматический амин подвергался взаимодействию с арилсульфонилхлоридами с последующим удалением ВОС-защиты вторичного амина трифторуксусной кислотой, давая монопропиламиновые аналоги 14 и 15.
Пример 1.
Процедура 1. Получение 2-(4-аминофенил) этил-1-дипропиламина (2).
Г идрохлорид 2-(4-нитрофенил)этиламина (3,9 г), карбонат калия (2 экв.), бромпропан (6 экв.) и диметилформамид (40 мл) перемешивались при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировался под вакуумом и остаток распределялся между диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывался рассолом и растворитель удалялся под вакуумом. Остаток подвергался флэш-хроматографии (дихлорметан/этилацетат/гексан), давая 2,9 г масла. Данное масло каталитически гидрировалось в этаноле с 10% палладия-на-угле, давая 2,2 г соединения, указанного в заголовке, в виде масла.
Процедура 2. Получение 2-[4-(4-хлорбензолсульфонамидо)фенил]этил-1 -дипропиламина (3).
4-Хлорбензолсульфонилхлорид (0,40 г) в ТГФ (3 мл) добавляют к 2-(4-аминофенил)этил1-дипропиламину (0,40 г), триэтиламину (3 экв.) и ТГФ (5 мл). Через 16 ч смесь распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывают рассолом и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают флэш-хроматографии (дихлорметан/этилацетат/гексан) с получением 0,6 г соединения, названного в заголовке, в виде масла. Гидрохлоридную соль кристаллизуют из метанола/диэтилового эфира с получением твердого вещества, т.пл. 74-76°С.
Пример 2. Получение 2-[4-(4-ацетамидобензолсульфонамидо)фенил]этил-1 -дипропиламина (4).
4-Ацетамидобензолсульфонилхлорид добавляют к 2-[4-аминофенил)этил-1 -дипропиламину с использованием процедуры 2 для получения соединения, названного в заголовке. Гидрохлоридную соль кристаллизуют из метанола/диэтилового эфира с получением твердого вещества, т.пл. 248-250°С.
Процедура 3. Получение 2-(4-аминофенил) этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропиламина (5).
Пропионилхлорид (2,5 мл) добавляют к гидрохлориду 2-(4-нитрофенил)этиламина (5,0 г), триэтиламину (2,5 экв.) и ТГФ (50 мл). Через 18 ч раствор распределяют между диэтиловым эфиром и водой и эфирный слой промывают 2Ν соляной кислотой, водой, водным бикарбонатом и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток подвергают флэш-хроматографии (метанол/дихлорметан) с получением 3,3 г твердого вещества. Данное вещество растворяют в ТГФ, добавляют борандиметилсульфид (1,5 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем смесь дефлегмируют с 2Ν соляной кислотой (20 мл) в течение 75 мин и смесь экстрагируют диэтило вым эфиром. Водный слой подщелачивают гидроксидом натрия и данный основный водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром/ТГФ и эфирный слой промывают насыщенным раствором соли. Растворитель удаляют под вакуумом с получением 3,1 г масла. К данному маслу добавляют ТГФ (40 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.). Через 45 мин растворитель удаляют под вакуумом и остаток подвергают флэшхроматографии (дихлорметан/этилацетат/гексан) с получением 4,4 г масла. Масло каталитически гидрируют в этаноле с 10% палладия-на-угле с получением 3,7 г соединения, названного в заголовке, в виде масла.
Пример 3.
Процедура 4. Получение 2-[4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)фенил]этил-1 -пропиламина (6).
2,4-Дихлорбензолсульфонилхлорид (0,49 г) добавляют к 2-(4-аминофенил)этил-1-(трет-бутоксикарбонил)пропиламину (0,50 г), триэтиламину (1,5 экв.) и ТГФ (5 мл). Спустя 19 ч смесь распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают флэш-хроматографии (дихлорметан/этилацетат/гексан) с получением 0,6 г твердого вещества. Добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл); через 90 мин ее удаляют под вакуумом и остаток распределяют между диэтиловым эфиром/ТГФ и насыщенным водным бикарбонатом натрия.
Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, растворитель удаляют под вакуумом и остаток подвергают флэш-хроматографии (гидроксид аммония в метаноле/дихлорметан) с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т. пл. 165-168°С.
Пример 4. Получение 2-[4-(4-хлорбензолсульфонамидо) фенил] этил-1 -пропиламина (7).
Применяя процедуру 4, 4-хлорбензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(4-аминофенил) этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропиламину с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 137-140°С.
Пример 5. Получение 2-[4-(4-трифторметоксибензолсульфонамидо)фенил]этил-1 -пропиламина (8).
Применяя процедуру 4, 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(4-аминофенил)этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропиламину с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 151154°С.
Пример 6. Получение 2-[4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонамидо)фенил]этил-1 -пропиламина (9).
Применяя процедуру 4, 2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(4-аминофенил)этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропилами ну с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 165167°С.
Пример 7. Получение 2-[4-(4-бромбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламина (10).
Применяя процедуру 4, 4-бромбензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(4-аминофенил) этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропиламину с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 141-143°С.
Пример 8. Получение 2-[4-[(4-трифторметил)бензолсульфонамидо] фенил] этил-1 -пропиламина (11).
Применяя процедуру 4, 4-(трифторметил) бензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(4-аминофенил)этил-1 -[трет-бутоксикарбонил)пропиламину с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т. пл. 1 72174°С.
Пример 9. Получение 2-[3-(2-фторбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламина (12).
Применяя процедуру 4, 2-фторбензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(3-аминофенил) этил-1-(трет-бутоксикарбонил)пропиламину (13) с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 165169°С.
Пример 10. Получение 2-[3-(3-хлорбензолсульфонамидо) фенил] этил-1 -пропиламина (13).
Применяя процедуру 4, 3-хлорбензолсульфонилхлорид добавляют к 2-(3-аминофенил) этил-1-(трет-бутоксикарбонил)пропиламину (13) с получением соединения, названного в заголовке, в виде твердого вещества, т.пл. 145148°С.
Процедура 5. Получение 2-(3-аминофенил) этил-1-(трет-бутоксикарбонил)пропиламина (13).
Триэтиламин (1,2 экв.) и метансульфонилхлорид (1,1 экв.) добавляют к 2-(3-нитрофенил) этиловому спирту (5,0 г) в ацетонитриле (60 мл) на ледяной бане. Через 25 мин добавляют пропиламин (10 экв.) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, получают соль соляной кислоты и затем ее кристаллизуют из этанола/гексана. К данной соли добавляют ТГФ (70 мл), триэтиламин (1,1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.). Через 60 мин растворитель удаляют под вакуумом и остаток распределяют между 2Ν соляной кислотой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают водой, водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают флэш-хроматографии (этилацетат/гексан) с получением 10,9 г масла. Данное масло каталитически гидрируют в этаноле с 10% палладия-на-угле с получением 7,8 г соединения, названного в заголовке, в виде масла.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы I /\ \в которой каждый В1 независимо представляет Н или С|-С8алкил; и В2 и В3 независимо представляют Н, С1-С3алкил, галоген, ОСН3, ОСБ3, СБ3, СЫ, ЗСН3 или ПНСОСН3; или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента в производстве медикамента для лечения заболевания центральной нервной системы, связанного с допаминовыми Ό3 рецепторами.
  2. 2. Применение по п.1, в котором каждый В1 независимо представляет Н или С1-С6алкил.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, в котором В2 и В3 каждый представляют С1.
  4. 4. Применение по п.1 или 2, в котором В2 представляет Н и В3 представляет С1.
  5. 5. Соединение формулы I, определенной в п. 1 .
  6. 6. Соединение по п.5, в котором В3 представляет С1 или ОСБ3.
  7. 7. Соединение формулы I, определенной в любом из пп. 1-4, в котором, по меньшей мере, один В1 представляет алкил, за исключением 2[2-(бензолсульфонамидо)фенил]этил-1-метиламина и 2-[4-(4-метоксибензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -диэтиламина.
  8. 8. Соединение по п. 5 или 6, в котором один В1 является пропилом.
  9. 9. Соединение по любому из пп.5-7, в котором В2 представляет Н и В3 представляет ОСБ3.
  10. 10. Соединение по п.5, которое представляет
    2-[4-(4-хлорбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -дипропиламин;
    2-[4-(2,4-дихлорбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламин;
    2-[4-(4-хлорбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламин;
    2-[4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонамидо) фенил] этил-1 -пропиламин;
    2-[4-(4-бромбензолсульфонамидо]фенил] этил-1 -пропиламин;
    2-[4-[(4-трифторметил)бензолсульфонамидо] фенил] этил-1 -пропиламин;
    2-[3-(2-фторбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламин; или
    2-[3-(3-хлорбензолсульфонамидо)фенил] этил-1 -пропиламин.
  11. 11. Соединение по п.5, которое представляет 2-[4-(4-трифторэтоксибензолсульфонамидо)фенил]этил-1-пропиламин.
  12. 12. Применение по п.1, в котором соединение является любым из соединений по пп.5-10.
  13. 13. 2-(4-Аминофенил)этил-1 -(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
EA200001184A 1998-05-14 1999-05-07 Производные фенилсульфонамидфенилэтиламина и их применение в качестве допаминовых рецепторов EA002918B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8549398P 1998-05-14 1998-05-14
PCT/US1999/007023 WO1999058499A1 (en) 1998-05-14 1999-05-07 Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001184A1 EA200001184A1 (ru) 2001-04-23
EA002918B1 true EA002918B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=22191975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001184A EA002918B1 (ru) 1998-05-14 1999-05-07 Производные фенилсульфонамидфенилэтиламина и их применение в качестве допаминовых рецепторов

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6103766A (ru)
EP (1) EP1077935B1 (ru)
JP (1) JP2002514623A (ru)
KR (1) KR20010043546A (ru)
CN (1) CN1152857C (ru)
AT (1) ATE253045T1 (ru)
AU (1) AU752543B2 (ru)
BR (1) BR9910405A (ru)
CA (1) CA2327345A1 (ru)
DE (1) DE69912419T2 (ru)
DK (1) DK1077935T3 (ru)
EA (1) EA002918B1 (ru)
ES (1) ES2211078T3 (ru)
HK (1) HK1036049A1 (ru)
HU (1) HUP0101746A3 (ru)
IL (1) IL139263A0 (ru)
NO (1) NO20005732L (ru)
NZ (1) NZ508152A (ru)
PL (1) PL343891A1 (ru)
PT (1) PT1077935E (ru)
SK (1) SK16242000A3 (ru)
TR (1) TR200003325T2 (ru)
TW (1) TW450954B (ru)
WO (1) WO1999058499A1 (ru)
ZA (1) ZA200005921B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2276278C (en) * 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
JP2005508852A (ja) * 2001-05-07 2005-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
JP4754570B2 (ja) 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
EP2311802A1 (en) 2004-10-14 2011-04-20 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US8232426B2 (en) 2004-10-14 2012-07-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2007118859A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Aryloxyethylamine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
ES2360254T3 (es) * 2006-04-14 2011-06-02 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos de ariloxietilamina adecuados para tratamiento de trastornos que respondan a la modulación del receptor de dopamina d3.
RU2451012C2 (ru) 2006-04-19 2012-05-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
JP2009534355A (ja) 2006-04-19 2009-09-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するために好適な複素環化合物
WO2008026046A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Pfizer Products Inc. Morpholine d3 dopamine antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB9402197D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
KR20000010905A (ko) * 1996-05-11 2000-02-25 피터 기딩스 도파민 d3 수용체의 조절제로서의 테트라히드로이소퀴놀린유도체
EP0923539B1 (en) * 1996-07-22 2002-06-05 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK1077935T3 (da) 2004-02-16
DE69912419D1 (de) 2003-12-04
HUP0101746A2 (hu) 2002-03-28
TW450954B (en) 2001-08-21
KR20010043546A (ko) 2001-05-25
DE69912419T2 (de) 2004-07-22
EP1077935A1 (en) 2001-02-28
SK16242000A3 (sk) 2001-06-11
AU752543B2 (en) 2002-09-19
BR9910405A (pt) 2001-01-09
WO1999058499A1 (en) 1999-11-18
IL139263A0 (en) 2001-11-25
HK1036049A1 (en) 2001-12-21
ES2211078T3 (es) 2004-07-01
CA2327345A1 (en) 1999-11-18
NO20005732D0 (no) 2000-11-13
CN1152857C (zh) 2004-06-09
NZ508152A (en) 2003-03-28
PT1077935E (pt) 2004-03-31
ATE253045T1 (de) 2003-11-15
HUP0101746A3 (en) 2002-10-28
PL343891A1 (en) 2001-09-10
NO20005732L (no) 2000-11-13
JP2002514623A (ja) 2002-05-21
TR200003325T2 (tr) 2001-04-20
US6103766A (en) 2000-08-15
EP1077935B1 (en) 2003-10-29
CN1297431A (zh) 2001-05-30
ZA200005921B (en) 2001-11-14
AU3741899A (en) 1999-11-29
EA200001184A1 (ru) 2001-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2084453C1 (ru) Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов
DE69824566T2 (de) Calciumrezeptor-inhibitoren
CN1311773A (zh) 神经肽y5受体拮抗剂
KR100263414B1 (ko) 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체
CN102146053A (zh) 治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2-苯氧基-和2-苯基磺酰胺衍生物
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
CN106414408A (zh) 缩合环吗啡喃和其用途
EP0164865B1 (en) N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
JP6340103B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物
EA002918B1 (ru) Производные фенилсульфонамидфенилэтиламина и их применение в качестве допаминовых рецепторов
IE901790L (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
RU2212404C2 (ru) Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их
BRPI0005616B1 (pt) 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, its preparation process and its use as well as medicine
PT1567492E (pt) N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis
WO2007052831A1 (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
JPH0360814B2 (ru)
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
TWI238817B (en) Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
RU2309153C2 (ru) Энантиомерно чистый опиоидный диарилметилпиперазин и способы его применения
WO2000023428A1 (fr) Composes de 1,5-benzodiazepine, procede de production de ces composes, et medicament
MXPA00011147A (en) Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
CZ20004173A3 (cs) Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory
NO970183L (no) (1H-Indol-4-yl)-piperidin- eller tetrahydropyridin-etylaminer og -etylkarboksamider
Garrison Selected derivatives of 3, 7-diheterabicyclo (3.3. 1) nonanes which possess multi-class antiarrhythmic activity
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU