PL165842B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165842B1
PL165842B1 PL91290675A PL29067591A PL165842B1 PL 165842 B1 PL165842 B1 PL 165842B1 PL 91290675 A PL91290675 A PL 91290675A PL 29067591 A PL29067591 A PL 29067591A PL 165842 B1 PL165842 B1 PL 165842B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
receptors
Prior art date
Application number
PL91290675A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290675A1 (en
Inventor
Serge Lavastre
Jean-Pierre Maignan
Raymond Paul
Martine Poncelet
Vincent Santucci
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of PL290675A1 publication Critical patent/PL290675A1/xx
Publication of PL165842B1 publication Critical patent/PL165842B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Data Exchanges In Wide-Area Networks (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych heksahydroazepiny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -C=C- lub -CH=CH-(cis), X oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y ozna- cza grupe cykloheksylowa lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupe fenylowa i ich soli z kwa- sami nieorganicznymi lub organicznymi, zna- mienny tym, ze przeprowadza sie reakcje kon- densacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodna fenyloacetylenowa o wzorze 4, w którym X i Y maja podane powyzej znaczenie, i otrzymuje sie pochodna zwiazku o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -C=C -, ewentual- nie tak uzyskana pochodn a poddaje uwodor- nieniu w obecnosci katalizatora metalicznego na nosniku, przy czym otrzymuje sie zwiazek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i ewen- tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksz- talca sie w sól addycyjna odpowiednim kwa- sem nieorganicznym lub organicznym. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polegający na tym, że a/ przeprowadza się reakcję kondensacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym X i Y mają podane powyżej znaczenie, i otrzymuje się pochodną związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C = C-, b/ ewentualnie tak uzyskaną pochodną poddaje uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się związek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i c/ ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4 otrzymuje się z odpowiedniego acetofenonu otrzymując najpierw pochodną chlorofenyloetylenową o wzorze 5 przez działanie pięciochlorkiem
165 842 fosforu na acetofenon o wzorze 6 i hydrolizę a następnie przeprowadzając odchlorowcowodorowanie związku o wzorze 5 w środowisku zasadowym. Odpowiednie acetofenony są znane lub mogą być wytworzone znanymi metodami, takimi jak opisane w Gazz. Chim. Ital. 1949, tom 79,453 -457 i J. Am. Chem. Soc. 1947, tom 69, 1651-1652.
Z acetofenonu o wzorze 6 otrzymuje się semikarbazon o wzorze 7 a następnie stosując sposób postępowania opisany przez I.Lalezariego i innych [Angew. Chem., Internat. Ed., 1979, 9 (6) 464] przez działanie na gorąco tlenkiem selenu w środowisku kwaśnym, a potem rozkład na gorąco utworzonego pośredniego selenodiazolu o wzorze 8, przy czym otrzymuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4 według schematu podanego na rysunku.
Reakcję w etapie a/ prowadzi się na gorąco w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub dwumetoksyetan, przy czym dla ułatwienia reakcji kondensacji można jako katalizator stosować sól metaliczną, jak na przykład chlorek miedziawy lub chlorek miedziowy.
W etapie b/ uwodornianie prowadzi się w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, takiego jak pallad na siarczanie baru lub na węglanie wapnia albo nikiel Raneya, w rozpuszczalniku alkoholowym lub zawierającym część alkoholu, przy czym dla ułatwienia reakcji można ją prowadzić w obecności chinoliny. Tak prowadzone uwodornienie katalityczne prowadzi wyłącznie do związków o wzorze 1 o konfiguracji cis (poprzednio wspomniane źródło Catalytic Hydrogenation, R.L.Augustine, 1965, str. 69-71).
Produkt o wzorze 1 wyodrębnia się konwencjonalnymi metodami w postaci wolnej zasady lub soli. Jeżeli związek o wzorze 1 został otrzymany w postaci wolnej zasady, to powstawanie soli następuje przez traktowanie jej obranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Przez traktowanie wolnej zasady, rozpuszczonej na przykład w alkoholu, takim jak izopropanol, roztworem obranego kwasu w takim samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się według konwencjonalnych metod. W ten sposb wytwarza się na przykład chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran lub 2-naftalenosulfonian.
Po zakończeniu reakcji związek o wzorze 1 można wyodrębnić w postaci jednej z jego soli, na przykład chlorowodorku lub siarczanu. W tym przypadku, jeśli to konieczne, wolną zasadę można wytworzyć przez zobojętnienie powyższej soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trójetyloamina albo węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego, takim jak węglan lub wodorowęglan sodu albo potasu.
W próbach zespołu testów biochemicznych oraz farmakologicznych związki o wzorze 1 według wynalazku wykazały zdolność interakcji z receptorami sigma. Próby te przeprowadzono in vitro na błonach z mózgu szczura, stosując jako podstawniki bądź 3H-/ + /-3PPP według Largenta innych, (J.Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740), bądź 3H-DTG według Webera i innych (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8789) oraz in vivo na myszach z podstawnikiem 3H-3PPP według B.Kenneth Koe i innych (European J.Pharmacol., 1989, 161 , 263-266).
Właściwości związków otrzymanych sposobem według wynalazku wobec receptorów sigma są całkiem nieoczekiwane, ponieważ produkty pisane we francuskim opisie patentowym nr FR
249 659 nie są aktywne względem tych receptorów lub aktywność ich jest bardzo umiarkowana.
T e same związki oraz ich sole okazały się aktywne jako substancje antagonistyczne w prognozowanym teście antypsychotycznego działania na nadczynność wzbudzoną u myszy przez damfetaminę według P-Simona i innych, (La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970,49-66, Milan, Pacioni Mariotti, Pisa Ed.). Związki te nie wykazują, zarówno in vitro jak i in vivo, powinowactwa do recej^t^oi^^/Zó^// dopaminergicznego/ych/ w próbach wykonanych według Fieldsa i innych, (Brain Research, 1987, 136, 578-584) oraz Leslie'go i innych (Bsrain Research, 1987, 253-262).
Związki otrzymane sposobem według wynalazku okazały się na podstawie wyników prób biochemicznych i zachowawczych potencjalnymi lekami o działaniu antypsychotycznym bez bezpośredniego wpływu na poziom dopaminergiczny.
165 842 5
Związek reprezentatywny, taki jak związek z przykładu II, porównany poniżej ze znanym lekiem o działaniu antypsychotycznym, wykazuje następujące właściwości:
Tabela 1 Wiązanie in vitro
CI50nM CtanM
DTG 3-PPP TCP spiroperidol
Związek z przykładu II 10 8 >10 000 110 000
Haloperidol 43 41 >10 000 6
Cta = stężenie molowe konieczne dla wyparcia 50% liganda specyficznie związanego,
DTG = dwu-o-toliloguanidyna,
3-PPP = ( + ) 3-/3-hydroksyfenylo/-1-propylopiperydyna,
TCP = tienylocykloheksylopiperydyna.
Z tabeli wynika, że związek z przykładu II ma wpływ sigma większy i/lub bardziej selektywny niż haloperidol. Związek z przykładu II wykazał in vivo aktywność wypierania u myszy podstawnika < + )-3PPP na poziomie mózgu, jak też działanie na nadczynność wywołaną przez d-amfetaminę.
Tabela 2
Wypieranie ligandów na poziomie błon z mózgu szczura
Związek z przykładu CtanM 3H-( + )3PPP CtanM 3H-DTG
„«/ 3,5±0,6 8,4 + 0,7
CtHCP 210
1“ 50 172
CHCPol 112
CtHCP = chlorowodorek trans-3-/heksahydroazepinylo-1/-1-/3-chloro4-¢ykloheksylofenyloO-pΓopenu-1 ,
CHCPol = chlorowodorek 1-/heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4cykIoheksylofenylo/-propanoIu.
x/ Można zauważyć, że liczby przedstawione w tym wierszu nie odpowiadają dokładnie liczbom przedstawionym w poprzedniej tabeli. Biorąc pod uwagę rodzaj testu, specjalista nie będzie zdziwiony. Otrzymane wartości należy każdorazowo porównywać z wartościami uzyskanymi dla związków znanych ze stanu techniki, w tej samej serii testów xx/ z opisu patentowego St. Zjedn Ameryki nr 4 104 383.
Wyniki te jasno ukazują większe działanie sigma związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku są więc użyteczne jako leki, zwłaszcza przy leczeniu zaburzeń psychotycznych. Związki te są mało toksyczne, w szczególności ich toksyczność ostra jest porównywalna z ich wartością jako leku. W celu zastosowania leczniczego podaje się ssakom skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku podaje się przeważnie w jednostce dawkowania. Jednostki dawkowania są korzystnie sformułowane w postaci preparatów farmaceutycznych, w których subtancja czynna jest zmieszana z nośnikiem farmaceutycznym.
W prepatarach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, doskórnego, miejscowego lub doodbytniczego składniki czynne mogą być podawane zwierzętom oraz ludziom w jednostkowych postaciach podawania w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi.
Odpowiednie jednostkowe postaci dawkowania obejmują postaci doustne, jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny doustne, postaci do podawania podjęzyko6
165 842 wego i doustnego, postaci do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, do nosa lub do oka, oraz postaci podawania doodbytniczego.
Gdy wytwarza się preparat stały w postaci tabletek, to wtedy główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznym podłożem, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobnymi.
Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami albo można je jeszcze obrabiać w taki sposób, żeby miały działanie przedłużone lub opóźnione oraz, żeby w sposób ciągły uwalniały określoną z góry ilość składnika czynnego.
Preparat w kapsułkach otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i wlewając uzyskaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparoben i propyloparaben jako środki przeciwzakaźne, jak też środek nadający smak oraz odpowiedni barwnik.
Proszki lub granulki dające się dyspergować w wodzie mogą zawierać składnik czynny zmieszany z dyspergatorami lub środkami zwilżającymi albo środkami tworzącymi zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, jak też ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki wytwarzane ze spoiw topiących się w temperaturze odbytnicy, na przykład z masła kakaowego lub polietylenoglikoli.
Do podawania pozajelitowego, do nosa lub do oka stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory sterylne i dające się wstrzykiwać, które zawierają farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancja czynna może być także sformułowana w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub substancjami pomocniczymi.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole farmacetycznie dopuszczalne mogą być stosowane w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka, a korzystnie w dawkach dziennych od 0,1 do 50 mg/kg. W przypadku ludzi dawka może zmieniać się korzystnie od 0,5 do 4000 mg na dzień, w szczególności od 2,5 do 1000 mg w zależności od wieku leczonego osobnika lub rodzaju traktowania profilaktycznego lub leczniczego. Korzystnie jednostki dawkowania zawierają od 0,5 do 1000 mg substancji czynnej o wzorze 1.
Poniższe przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
Przykład I. Chlorowodorek 1-/-heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4-cykloheksylofenyIo/-propynu-3.
A/ 3-chloro-4-cykloheksyloetynylo-1-benzen.
Do 118,3 g 3-chloro-4-cykloheksyloacetofenonu dodaje się małymi porcjami w ciągu 30 minut 129 g pięciochlorku fosforu. W ciągu 1 godziny ogrzewa się całość do temperatury 105°C, utrzymuje tą temperaturę w ciągu półtorej godziny a następnie w temperaturze 115°C ponownie w ciągu półtorej godziny. Utworzoną żywicę ekstrahuje się eterem etylowym, fazę eterową przemywa się 5% NaOH, suszy i zatęża. Otrzymuje się 107 g 3-chloro-4-cykloheksylo-a-chlorostyrenu. Produkt ten rozpuszcza się w 450 ml etanolu a następnie ogrzewa we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin w obecności 94 g KOH. Zatęża się większą część alkoholu, który zastępuje się wodą, ekstrahuje eterem etylowym, suszy i zatęża w celu otrzymania 72,5 g surowego produktu. Po destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 41,7 g cieczy. Temperatura wrzenia: 102104°C pod ciśnieniem 533 Pa.
B/ Chlorowodorek 1-/heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/propynu-3.
Mieszaninę 9,5 g produktu otrzymanego uprzednio według A/ oraz 0,18 g chlorku miedziawego w 40 ml dwumetoksyetanu miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie do tegoż roztworu dodaje się kroplami mieszaninę 5,16 g heksahydroazepiny i 6,28 g 35% wodnego roztworu formaldehydu w 40 ml dwumetoksyetanu, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny.
Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 5% roztworze NaOH, ekstrahuje eterem, przemywa wodą z nasyconym roztworem chlorku sodu,
165 842 suszy nad NaaSOą, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml octanu etylu a dodanie chlorku etylu umożliwia wytworzenie chlorowodorku, który krystalizuje i zostaje oddzielony przez odsączenie, ciężar 14,8 g, temperatura topnienia 198°C.
Przykład II. Chlorowodorek cls-3-/heksahydroazepinylo-1/-1-/3-ahloro-4-aykloheksylofenylo/-propenu-1.
Do 12,8 g wolnej zasady związku otrzymanego uprzednio w przykładzie I w roztworze 100 ml octanu etylu i 5 ml metanolu poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w obecności 0,4 g 5% palladu na siarczanie baru.
Katalizator oddziela się przez odsączenie, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy czym eluentem jest: dwuchlorometan/metanol: 98/2 do 95/5. Frakcje czystego produktu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 150 ml octanu etylu, a dodanie chlorku etylu umożliwia wytworzenie chlorowodorku, który oddziela się przez odsączenie, ciężar 8,8 g, temperatura topnienia 168°C.
Wzór 1
R2
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 4
Cl
Wzór 5
Wzór 6
1615842 y-0-co-ch3+h^i-nh-ć-nh2,hci — γ-θ· X . , χ
Wzór 6 ch3
C=N-NH-ę-NH2
Wzór 7
SeO2
n2
Wzór 8
Wzór 4
Schemat ’ yocH
Cl
Rj-O-A-CH^N^3 Ri n2 Wzór 11 YYyxJLN(Rl ^=7 xr2
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH=CH-(cis), X oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza grupę cykloheksylową lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupę fenylową i ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję kondensacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym X i Y mają podane powyżej znaczenie, i otrzymuje się pochodną związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -Cs C-, ewentualnie tak uzyskaną pochodn poddaje uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się związek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę cykloheksylową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 9, a otrzymany związek o wzorze 1, w którym A oznacza -C = C-, poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się cis 3-/heksahydroazopinylo-1/-1-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/-propen-1, który poddaje się ewentualnie przekształceniu w jedną z jego soli.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę fenylową.
    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny, wiążących się swoiście z receptorami sigma, zwłaszcza z receptorami ośrodkowego układu nerwowego i dzięki temu mający zastosowanie jako składniki preparatów farmaceutycznych, w szczególności leków o działaniu antypsychotycznym.
    Receptory sigma zostały ujawnione za pomocą wielu ligandów. Na pierwszym miejscu można wymienić związek opiumowy, N-allilonormetazocynę lub SKF-10047, w szczególności związek chiralny ( + ) SKF-10047 (W.R.Martin i inni, J.Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B.R.Martin i inni, J-Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Ligandem receptorów sigma jest również lek neuroleptyczny, haloperidol, jak też (+) 3-/3-hydroksyfenylo/-1-propylopiperydyna lub (+ ) 3-PPP(B.L.Largent i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. St. Zjedn. Ameryki, 1984,81,4983-4987).
    Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 470 9094 znane są pochodne guanidyny, bardzo aktywne jako specyficzne ligandy receptorów sigma.
    Anatomiczny rozkład receptorów sigma w mózgu został zbadany za pomocą autoradiografii po oznakowaniu tych receptorów jednym z ligandów opisanych we wspomnianym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki, to znaczy dwu-o-toliloguanidyną według E. Webera i innych, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1986, 83, 8784-8788, jak też za pomocą ligandów ( + ) SKF-10047 i ( + ) 3-PPP według B.L.Largenta i innych, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-748. Badanie autoradiograficzne pozwoliło na wyraźne rozpoznanie receptorów sigma mózgu i odróżnienie ich od innych receptorów związków opiumowych, jak też od receptorów fencyklidyny.
    165 842
    Z francuskiego opisu patentowego nr FR 2 249 659 znane są związki o wzorze 11, w którym A' oznacza grupę -CH2-CH2- lub -CH=CH-, R1 oznacza rodnik cykloheksylowy lub fenylowy, R2' oznacza atom wodoru lub chlorowca, R3' oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3 alkilowy, R4' oznacza rodnik C1-C3 alkilowy, albo R3' i R4 rozpatrywane wraz z atomem azotu, z którym są związane, mogą tworzyć grupę heterocykliczną.
    Wszystkie specyficzne produkty opisane w powyższym opisie mają konfigurację trans gdy A = -CH = CH- i są opisane jako mające działanie przeciwdepresyjne.
    Z opisu patentowego nr EP 040 744 znane są związki o wzorze 12, w którym symbole R1 i R2 oznaczają rodnik alkilowy lub z atomem azotu, z którym są związane, stanowią układ heterocykliczny, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, X oznacza grupę ketonową albo oksym o wzorze >C = N-OR4, Y oznacza rodnik alkilowy, atom chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy, rodnik alkoksylowy, rodnik alkilotio, rodnik cykloalkilowy, rodnik chlorowcoalkilotio albo grupę cyjanową zaś n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3.
    Związki o wzorze 8 opisano jako mające działanie grzybobójcze.
    Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 104 383 znane są związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R1 oznacza grupę cykloheksylową tylko wtedy, gdy R2 oznacza atom chlorowca, a w innym przypadku również grupę fenylową, natomiast R3 i R4 oznaczają między innymi pierścień heterocykliczny o 6 atomach. Są to jednak wyłącznie związki o konfiguracji trans, które otrzymuje się przez redukcję aminoketonu wytworzonego w reakcji Mannicha do aminoalkoholu, który po odwodnieniu daje związek trans o wzorze 2. O tym, że jest to trans eliminacja świadczy Organic Chemistry, trzecie wydanie, J.B.Hendrickson i inni, str. 585-586. Winylenowe związki o wzorze 3 są wytwarzane przez selektywne uwodornienie odpowiednich prekursorów. Proces ten został opisany w Catalyfic Hydrogenation (R.L.Augustine, 1965, M.Dekker, New York), gdzie stwierdzono, że w opisanych warunkach (Pd 5%/BaSO4) następuje selektywne uwodnienie dające wyłącznie związek cis etylenowy.
    Obecnie stwierdzono, że nowe pochodne heksahydroazepiny nie mające działania przeciwdepresyjnego oraz wykazujące niespodziewane i zadziwiające właściwości leków antypsychotycznych, wiążą się selektywnie z receptorami sigma i są pozbawione powinowactwa do receptorów dopaminergicznych.
    Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych heksahydroazepin o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH = CH-(cis), X oznacz atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza grupę cykloheksylową lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupę fenylową i ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
    W powyższych określeniach atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym korzystny jest atom chloru.
    Sole związków o wzorze 1 obejmują zarówno sole z kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi umożliwiającymi oddzielenie albo odpowiednią krystalizację związków o wzorze 1.Takimi kwasami są kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy albo kwas kamforosulfonowy, jak też te, które tworzą sole farmaceutycznie dpuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, octan, benzoesan, cytrynian, glutominian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian.
    Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę cykloheksylową. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek cis-3-/heksahydroazepinylo-1 /-1 -/3-chloro-4-cy kloheksylofenylo/propenu-1.
PL91290675A 1990-06-14 1991-06-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL PL165842B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007434A FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290675A1 PL290675A1 (en) 1992-03-23
PL165842B1 true PL165842B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=9397608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290675A PL165842B1 (pl) 1990-06-14 1991-06-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5231092A (pl)
EP (1) EP0461986B1 (pl)
JP (1) JP2620422B2 (pl)
KR (1) KR100213531B1 (pl)
AT (1) ATE132861T1 (pl)
AU (1) AU647481B2 (pl)
BR (1) BR1100207A (pl)
CA (1) CA2044484C (pl)
CZ (1) CZ285696B6 (pl)
DE (1) DE69116237T2 (pl)
DK (1) DK0461986T3 (pl)
ES (1) ES2084792T3 (pl)
FI (1) FI101301B (pl)
FR (1) FR2663328B1 (pl)
GR (1) GR3019197T3 (pl)
HK (1) HK1000598A1 (pl)
HU (2) HU222490B1 (pl)
IE (1) IE74709B1 (pl)
IL (1) IL98479A (pl)
LT (1) LT3550B (pl)
LV (1) LV10433B (pl)
MX (1) MX9203360A (pl)
MY (1) MY135774A (pl)
NO (1) NO180195C (pl)
NZ (1) NZ238516A (pl)
PL (1) PL165842B1 (pl)
PT (1) PT97944B1 (pl)
RU (2) RU2133741C1 (pl)
UA (1) UA27222C2 (pl)
ZA (1) ZA914572B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP4213822A1 (en) 2020-09-17 2023-07-26 MELETIOS Therapeutics Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Also Published As

Publication number Publication date
MY135774A (en) 2008-06-30
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
NO912283L (no) 1991-12-16
US5296596A (en) 1994-03-22
NO912283D0 (no) 1991-06-13
NO180195B (no) 1996-11-25
RU94038042A (ru) 1996-09-10
PT97944A (pt) 1992-03-31
LT3550B (en) 1995-11-27
LV10433B (en) 1995-08-20
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
IL98479A0 (en) 1992-07-15
US5231092A (en) 1993-07-27
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
AU7843491A (en) 1991-12-19
PT97944B1 (pt) 1999-05-31
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
LV10433A (lv) 1995-02-20
MX9203360A (es) 1992-07-01
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
NZ238516A (en) 1993-09-27
RU2070194C1 (ru) 1996-12-10
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18
AU647481B2 (en) 1994-03-24
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
PL290675A1 (en) 1992-03-23
IE911963A1 (en) 1991-12-18
UA27222C2 (uk) 2000-08-15
KR920000728A (ko) 1992-01-29
PT97944B (pt) 1998-11-30
IE74709B1 (en) 1997-07-30
HU222490B1 (hu) 2003-07-28
IL98479A (en) 1995-11-27
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
CA2044484C (en) 1998-05-26
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
BR1100207A (pt) 1999-10-05
LTIP704A (en) 1995-01-31
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
FI101301B (fi) 1998-05-29
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
HU211616A9 (en) 1995-12-28
ZA914572B (en) 1992-03-25
CZ285696B6 (cs) 1999-10-13
HUT61736A (en) 1993-03-01
FI912899A (fi) 1991-12-15
NO180195C (no) 1997-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2636628A1 (fr) Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
US5607961A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
PL165842B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
US20040204453A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
FR2582309A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH032116A (ja) ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物
US5130487A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US4705807A (en) Amine derivatives
JP2875062B2 (ja) ９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノナン又は９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エン
CA1074788A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e)-cyclopropa (c) cyclohepten-6-substituted oximes
CZ118893A3 (en) Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use
EP0580465A1 (fr) Nouvelle utilisation thérapeutique d&#39;hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
CS263982B1 (cs) 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy
CH435286A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
JPH0558432B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090614