PL165842B1

PL165842B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL165842B1
Application number: PL91290675A
Authority: PL
Inventors: Serge Lavastre; Jean-Pierre Maignan; Raymond Paul; Martine Poncelet; Vincent Santucci
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1995-02-28
Also published as: RU94038042A; IE74709B1; HK1000598A1; HUT61736A; FI912899L; IL98479A0; HU222490B1; KR920000728A; LV10433A; ATE132861T1; FI912899A0; ZA914572B; MX9203360A; EP0461986B1; NO180195B; FR2663328B1; FI101301B1; PT97944B1; IL98479A; MY135774A

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych heksahydroazepiny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -C=C- lub -CH=CH-(cis), X oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y ozna- cza grupe cykloheksylowa lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupe fenylowa i ich soli z kwa- sami nieorganicznymi lub organicznymi, zna- mienny tym, ze przeprowadza sie reakcje kon- densacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodna fenyloacetylenowa o wzorze 4, w którym X i Y maja podane powyzej znaczenie, i otrzymuje sie pochodna zwiazku o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -C=C -, ewentual- nie tak uzyskana pochodn a poddaje uwodor- nieniu w obecnosci katalizatora metalicznego na nosniku, przy czym otrzymuje sie zwiazek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i ewen- tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksz- talca sie w sól addycyjna odpowiednim kwa- sem nieorganicznym lub organicznym. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polegający na tym, że a/ przeprowadza się reakcję kondensacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym X i Y mają podane powyżej znaczenie, i otrzymuje się pochodną związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C = C-, b/ ewentualnie tak uzyskaną pochodną poddaje uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się związek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i c/ ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4 otrzymuje się z odpowiedniego acetofenonu otrzymując najpierw pochodną chlorofenyloetylenową o wzorze 5 przez działanie pięciochlorkiem

165 842 fosforu na acetofenon o wzorze 6 i hydrolizę a następnie przeprowadzając odchlorowcowodorowanie związku o wzorze 5 w środowisku zasadowym. Odpowiednie acetofenony są znane lub mogą być wytworzone znanymi metodami, takimi jak opisane w Gazz. Chim. Ital. 1949, tom 79,453 -457 i J. Am. Chem. Soc. 1947, tom 69, 1651-1652.

Z acetofenonu o wzorze 6 otrzymuje się semikarbazon o wzorze 7 a następnie stosując sposób postępowania opisany przez I.Lalezariego i innych [Angew. Chem., Internat. Ed., 1979, 9 (6) 464] przez działanie na gorąco tlenkiem selenu w środowisku kwaśnym, a potem rozkład na gorąco utworzonego pośredniego selenodiazolu o wzorze 8, przy czym otrzymuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4 według schematu podanego na rysunku.

Reakcję w etapie a/ prowadzi się na gorąco w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub dwumetoksyetan, przy czym dla ułatwienia reakcji kondensacji można jako katalizator stosować sól metaliczną, jak na przykład chlorek miedziawy lub chlorek miedziowy.

W etapie b/ uwodornianie prowadzi się w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, takiego jak pallad na siarczanie baru lub na węglanie wapnia albo nikiel Raneya, w rozpuszczalniku alkoholowym lub zawierającym część alkoholu, przy czym dla ułatwienia reakcji można ją prowadzić w obecności chinoliny. Tak prowadzone uwodornienie katalityczne prowadzi wyłącznie do związków o wzorze 1 o konfiguracji cis (poprzednio wspomniane źródło Catalytic Hydrogenation, R.L.Augustine, 1965, str. 69-71).

Produkt o wzorze 1 wyodrębnia się konwencjonalnymi metodami w postaci wolnej zasady lub soli. Jeżeli związek o wzorze 1 został otrzymany w postaci wolnej zasady, to powstawanie soli następuje przez traktowanie jej obranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Przez traktowanie wolnej zasady, rozpuszczonej na przykład w alkoholu, takim jak izopropanol, roztworem obranego kwasu w takim samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się według konwencjonalnych metod. W ten sposb wytwarza się na przykład chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran lub 2-naftalenosulfonian.

Po zakończeniu reakcji związek o wzorze 1 można wyodrębnić w postaci jednej z jego soli, na przykład chlorowodorku lub siarczanu. W tym przypadku, jeśli to konieczne, wolną zasadę można wytworzyć przez zobojętnienie powyższej soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trójetyloamina albo węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego, takim jak węglan lub wodorowęglan sodu albo potasu.

W próbach zespołu testów biochemicznych oraz farmakologicznych związki o wzorze 1 według wynalazku wykazały zdolność interakcji z receptorami sigma. Próby te przeprowadzono in vitro na błonach z mózgu szczura, stosując jako podstawniki bądź 3H-/ + /-3PPP według Largenta innych, (J.Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740), bądź 3H-DTG według Webera i innych (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8789) oraz in vivo na myszach z podstawnikiem ³H-3PPP według B.Kenneth Koe i innych (European J.Pharmacol., 1989, 161 , 263-266).

Właściwości związków otrzymanych sposobem według wynalazku wobec receptorów sigma są całkiem nieoczekiwane, ponieważ produkty pisane we francuskim opisie patentowym nr FR

249 659 nie są aktywne względem tych receptorów lub aktywność ich jest bardzo umiarkowana.

T e same związki oraz ich sole okazały się aktywne jako substancje antagonistyczne w prognozowanym teście antypsychotycznego działania na nadczynność wzbudzoną u myszy przez damfetaminę według P-Simona i innych, (La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970,49-66, Milan, Pacioni Mariotti, Pisa Ed.). Związki te nie wykazują, zarówno in vitro jak i in vivo, powinowactwa do recej^t^oi^^/Zó^// dopaminergicznego/ych/ w próbach wykonanych według Fieldsa i innych, (Brain Research, 1987, 136, 578-584) oraz Leslie'go i innych (Bsrain Research, 1987, 253-262).

Związki otrzymane sposobem według wynalazku okazały się na podstawie wyników prób biochemicznych i zachowawczych potencjalnymi lekami o działaniu antypsychotycznym bez bezpośredniego wpływu na poziom dopaminergiczny.

165 842 5

Związek reprezentatywny, taki jak związek z przykładu II, porównany poniżej ze znanym lekiem o działaniu antypsychotycznym, wykazuje następujące właściwości:

Tabela 1 Wiązanie in vitro

	CI50nM	CtanM
DTG	3-PPP	TCP	spiroperidol
Związek z przykładu II	10	8	>10 000	110 000
Haloperidol	43	41	>10 000	6

Cta = stężenie molowe konieczne dla wyparcia 50% liganda specyficznie związanego,

DTG = dwu-o-toliloguanidyna,

3-PPP = ( + ) 3-/3-hydroksyfenylo/-1-propylopiperydyna,

TCP = tienylocykloheksylopiperydyna.

Z tabeli wynika, że związek z przykładu II ma wpływ sigma większy i/lub bardziej selektywny niż haloperidol. Związek z przykładu II wykazał in vivo aktywność wypierania u myszy podstawnika < + )-3PPP na poziomie mózgu, jak też działanie na nadczynność wywołaną przez d-amfetaminę.

Tabela 2

Wypieranie ligandów na poziomie błon z mózgu szczura

Związek z przykładu	CtanM 3H-( + )3PPP	CtanM 3H-DTG
„«/	3,5±0,6	8,4 + 0,7
CtHCP		210
1“	50	172
CHCPol		112

CtHCP = chlorowodorek trans-3-/heksahydroazepinylo-1/-1-/3-chloro4-¢ykloheksylofenyloO-pΓopenu-1 ,

CHCPol = chlorowodorek 1-/heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4cykIoheksylofenylo/-propanoIu.

x/ Można zauważyć, że liczby przedstawione w tym wierszu nie odpowiadają dokładnie liczbom przedstawionym w poprzedniej tabeli. Biorąc pod uwagę rodzaj testu, specjalista nie będzie zdziwiony. Otrzymane wartości należy każdorazowo porównywać z wartościami uzyskanymi dla związków znanych ze stanu techniki, w tej samej serii testów xx/ z opisu patentowego St. Zjedn Ameryki nr 4 104 383.

Wyniki te jasno ukazują większe działanie sigma związków otrzymanych sposobem według wynalazku.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku są więc użyteczne jako leki, zwłaszcza przy leczeniu zaburzeń psychotycznych. Związki te są mało toksyczne, w szczególności ich toksyczność ostra jest porównywalna z ich wartością jako leku. W celu zastosowania leczniczego podaje się ssakom skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku podaje się przeważnie w jednostce dawkowania. Jednostki dawkowania są korzystnie sformułowane w postaci preparatów farmaceutycznych, w których subtancja czynna jest zmieszana z nośnikiem farmaceutycznym.

W prepatarach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, doskórnego, miejscowego lub doodbytniczego składniki czynne mogą być podawane zwierzętom oraz ludziom w jednostkowych postaciach podawania w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi.

Odpowiednie jednostkowe postaci dawkowania obejmują postaci doustne, jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny doustne, postaci do podawania podjęzyko6

165 842 wego i doustnego, postaci do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, do nosa lub do oka, oraz postaci podawania doodbytniczego.

Gdy wytwarza się preparat stały w postaci tabletek, to wtedy główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznym podłożem, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobnymi.

Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami albo można je jeszcze obrabiać w taki sposób, żeby miały działanie przedłużone lub opóźnione oraz, żeby w sposób ciągły uwalniały określoną z góry ilość składnika czynnego.

Preparat w kapsułkach otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i wlewając uzyskaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparoben i propyloparaben jako środki przeciwzakaźne, jak też środek nadający smak oraz odpowiedni barwnik.

Proszki lub granulki dające się dyspergować w wodzie mogą zawierać składnik czynny zmieszany z dyspergatorami lub środkami zwilżającymi albo środkami tworzącymi zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, jak też ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.

Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki wytwarzane ze spoiw topiących się w temperaturze odbytnicy, na przykład z masła kakaowego lub polietylenoglikoli.

Do podawania pozajelitowego, do nosa lub do oka stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory sterylne i dające się wstrzykiwać, które zawierają farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.

Substancja czynna może być także sformułowana w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub substancjami pomocniczymi.

Związki o wzorze 1 oraz ich sole farmacetycznie dopuszczalne mogą być stosowane w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka, a korzystnie w dawkach dziennych od 0,1 do 50 mg/kg. W przypadku ludzi dawka może zmieniać się korzystnie od 0,5 do 4000 mg na dzień, w szczególności od 2,5 do 1000 mg w zależności od wieku leczonego osobnika lub rodzaju traktowania profilaktycznego lub leczniczego. Korzystnie jednostki dawkowania zawierają od 0,5 do 1000 mg substancji czynnej o wzorze 1.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. Chlorowodorek 1-/-heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4-cykloheksylofenyIo/-propynu-3.

A/ 3-chloro-4-cykloheksyloetynylo-1-benzen.

Do 118,3 g 3-chloro-4-cykloheksyloacetofenonu dodaje się małymi porcjami w ciągu 30 minut 129 g pięciochlorku fosforu. W ciągu 1 godziny ogrzewa się całość do temperatury 105°C, utrzymuje tą temperaturę w ciągu półtorej godziny a następnie w temperaturze 115°C ponownie w ciągu półtorej godziny. Utworzoną żywicę ekstrahuje się eterem etylowym, fazę eterową przemywa się 5% NaOH, suszy i zatęża. Otrzymuje się 107 g 3-chloro-4-cykloheksylo-a-chlorostyrenu. Produkt ten rozpuszcza się w 450 ml etanolu a następnie ogrzewa we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin w obecności 94 g KOH. Zatęża się większą część alkoholu, który zastępuje się wodą, ekstrahuje eterem etylowym, suszy i zatęża w celu otrzymania 72,5 g surowego produktu. Po destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 41,7 g cieczy. Temperatura wrzenia: 102104°C pod ciśnieniem 533 Pa.

B/ Chlorowodorek 1-/heksahydroazepinylo-1/-3-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/propynu-3.

Mieszaninę 9,5 g produktu otrzymanego uprzednio według A/ oraz 0,18 g chlorku miedziawego w 40 ml dwumetoksyetanu miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie do tegoż roztworu dodaje się kroplami mieszaninę 5,16 g heksahydroazepiny i 6,28 g 35% wodnego roztworu formaldehydu w 40 ml dwumetoksyetanu, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny.

Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 5% roztworze NaOH, ekstrahuje eterem, przemywa wodą z nasyconym roztworem chlorku sodu,

165 842 suszy nad NaaSOą, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml octanu etylu a dodanie chlorku etylu umożliwia wytworzenie chlorowodorku, który krystalizuje i zostaje oddzielony przez odsączenie, ciężar 14,8 g, temperatura topnienia 198°C.

Przykład II. Chlorowodorek cls-3-/heksahydroazepinylo-1/-1-/3-ahloro-4-aykloheksylofenylo/-propenu-1.

Do 12,8 g wolnej zasady związku otrzymanego uprzednio w przykładzie I w roztworze 100 ml octanu etylu i 5 ml metanolu poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w obecności 0,4 g 5% palladu na siarczanie baru.

Katalizator oddziela się przez odsączenie, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy czym eluentem jest: dwuchlorometan/metanol: 98/2 do 95/5. Frakcje czystego produktu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 150 ml octanu etylu, a dodanie chlorku etylu umożliwia wytworzenie chlorowodorku, który oddziela się przez odsączenie, ciężar 8,8 g, temperatura topnienia 168°C.

Wzór 1

R²

Wzór 2

Wzór 3

Wzór 4

Cl

Wzór 5

Wzór 6

1615842 y-0-co-ch₃+h^i-nh-ć-nh2,hci — γ-θ· X . , χ

Wzór 6 ch₃

C=N-NH-ę-NH₂

Wzór 7

SeO2

n₂

Wzór 8

Wzór 4

Schemat ’ yocH

Cl

Rj-O-A-CH^N^³ ^Ri ⁿ2 Wzór 11 ^YYy_xJLN(^Rl ^=^{7 x}r₂

Wzór 12

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH=CH-(cis), X oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza grupę cykloheksylową lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupę fenylową i ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję kondensacji formaldehydu i heksahydroazepiny z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym X i Y mają podane powyżej znaczenie, i otrzymuje się pochodną związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -Cs C-, ewentualnie tak uzyskaną pochodn poddaje uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się związek winylenowy o wzorze 1 w postaci cis i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól addycyjną odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę cykloheksylową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się z pochodną fenyloacetylenową o wzorze 9, a otrzymany związek o wzorze 1, w którym A oznacza -C = C-, poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, przy czym otrzymuje się cis 3-/heksahydroazopinylo-1/-1-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/-propen-1, który poddaje się ewentualnie przekształceniu w jedną z jego soli.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się pochodną fenyloacetylenową o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę fenylową.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny, wiążących się swoiście z receptorami sigma, zwłaszcza z receptorami ośrodkowego układu nerwowego i dzięki temu mający zastosowanie jako składniki preparatów farmaceutycznych, w szczególności leków o działaniu antypsychotycznym.

Receptory sigma zostały ujawnione za pomocą wielu ligandów. Na pierwszym miejscu można wymienić związek opiumowy, N-allilonormetazocynę lub SKF-10047, w szczególności związek chiralny ( + ) SKF-10047 (W.R.Martin i inni, J.Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B.R.Martin i inni, J-Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Ligandem receptorów sigma jest również lek neuroleptyczny, haloperidol, jak też (+) 3-/3-hydroksyfenylo/-1-propylopiperydyna lub (+ ) 3-PPP(B.L.Largent i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. St. Zjedn. Ameryki, 1984,81,4983-4987).

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 470 9094 znane są pochodne guanidyny, bardzo aktywne jako specyficzne ligandy receptorów sigma.

Anatomiczny rozkład receptorów sigma w mózgu został zbadany za pomocą autoradiografii po oznakowaniu tych receptorów jednym z ligandów opisanych we wspomnianym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki, to znaczy dwu-o-toliloguanidyną według E. Webera i innych, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1986, 83, 8784-8788, jak też za pomocą ligandów ( + ) SKF-10047 i ( + ) 3-PPP według B.L.Largenta i innych, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-748. Badanie autoradiograficzne pozwoliło na wyraźne rozpoznanie receptorów sigma mózgu i odróżnienie ich od innych receptorów związków opiumowych, jak też od receptorów fencyklidyny.

165 842

Z francuskiego opisu patentowego nr FR 2 249 659 znane są związki o wzorze 11, w którym A' oznacza grupę -CH2-CH2- lub -CH=CH-, R1 oznacza rodnik cykloheksylowy lub fenylowy, R2' oznacza atom wodoru lub chlorowca, R3' oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3 alkilowy, R4' oznacza rodnik C1-C3 alkilowy, albo R3' i R4 rozpatrywane wraz z atomem azotu, z którym są związane, mogą tworzyć grupę heterocykliczną.

Wszystkie specyficzne produkty opisane w powyższym opisie mają konfigurację trans gdy A = -CH = CH- i są opisane jako mające działanie przeciwdepresyjne.

Z opisu patentowego nr EP 040 744 znane są związki o wzorze 12, w którym symbole R1 i R2 oznaczają rodnik alkilowy lub z atomem azotu, z którym są związane, stanowią układ heterocykliczny, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, X oznacza grupę ketonową albo oksym o wzorze >C = N-OR4, Y oznacza rodnik alkilowy, atom chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy, rodnik alkoksylowy, rodnik alkilotio, rodnik cykloalkilowy, rodnik chlorowcoalkilotio albo grupę cyjanową zaś n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3.

Związki o wzorze 8 opisano jako mające działanie grzybobójcze.

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 104 383 znane są związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R1 oznacza grupę cykloheksylową tylko wtedy, gdy R2 oznacza atom chlorowca, a w innym przypadku również grupę fenylową, natomiast R³ i R⁴oznaczają między innymi pierścień heterocykliczny o 6 atomach. Są to jednak wyłącznie związki o konfiguracji trans, które otrzymuje się przez redukcję aminoketonu wytworzonego w reakcji Mannicha do aminoalkoholu, który po odwodnieniu daje związek trans o wzorze 2. O tym, że jest to trans eliminacja świadczy Organic Chemistry, trzecie wydanie, J.B.Hendrickson i inni, str. 585-586. Winylenowe związki o wzorze 3 są wytwarzane przez selektywne uwodornienie odpowiednich prekursorów. Proces ten został opisany w Catalyfic Hydrogenation (R.L.Augustine, 1965, M.Dekker, New York), gdzie stwierdzono, że w opisanych warunkach (Pd 5%/BaSO4) następuje selektywne uwodnienie dające wyłącznie związek cis etylenowy.

Obecnie stwierdzono, że nowe pochodne heksahydroazepiny nie mające działania przeciwdepresyjnego oraz wykazujące niespodziewane i zadziwiające właściwości leków antypsychotycznych, wiążą się selektywnie z receptorami sigma i są pozbawione powinowactwa do receptorów dopaminergicznych.

Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych heksahydroazepin o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH = CH-(cis), X oznacz atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza grupę cykloheksylową lub, gdy X oznacza atom wodoru, grupę fenylową i ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

W powyższych określeniach atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym korzystny jest atom chloru.

Sole związków o wzorze 1 obejmują zarówno sole z kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi umożliwiającymi oddzielenie albo odpowiednią krystalizację związków o wzorze 1.Takimi kwasami są kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy albo kwas kamforosulfonowy, jak też te, które tworzą sole farmaceutycznie dpuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, octan, benzoesan, cytrynian, glutominian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę cykloheksylową. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek cis-3-/heksahydroazepinylo-1 /-1 -/3-chloro-4-cy kloheksylofenylo/propenu-1.