RU2070194C1 - Способ получения производных гексагидроазепинов или их солей с минеральными или органическими кислотами - Google Patents

Способ получения производных гексагидроазепинов или их солей с минеральными или органическими кислотами Download PDF

Info

Publication number
RU2070194C1
RU2070194C1 SU4895622/04A SU4895622A RU2070194C1 RU 2070194 C1 RU2070194 C1 RU 2070194C1 SU 4895622/04 A SU4895622/04 A SU 4895622/04A SU 4895622 A SU4895622 A SU 4895622A RU 2070194 C1 RU2070194 C1 RU 2070194C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salts
mineral
organic acids
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SU4895622/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Л вастр Серж
Лявастр Серж
Fr]
Меньян Жан-Пьер
Мень н Жан-Пьер
Поль Раймон
Понселе Мартин
Сантусси Винсен
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Application granted granted Critical
Publication of RU2070194C1 publication Critical patent/RU2070194C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Data Exchanges In Wide-Area Networks (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ, обладающих свойством связываться с рецепторами сигма. Сущность изобретения: продукт: производные гексагидроазепина общей формулы I
Figure 00000001

где A - -C≡C-, -CН=CН-(цис), -CН2-CH2-, X - водород или галоген, Y - циклогексил, или если X - водород, то Y - фенил, или их соли с минеральными или органическими кислотами.

Description

Изобретение относится к области получения производных гексагидроазепинов общей формулы:
Figure 00000003

где A означает -C≡C-,, -CН=CН-(цис), -CН2-CH2-,
X водород или галоген,
Y циклогексиловая группа, или если X водород, то Y фенил
или их солей с минеральными или органическими кислотами, обладающие свойством специфически связываться с рецепторами сигма, в частности, с рецепторами центральной нервной системы, что позволяет их использовать как противопсихозные агенты.
Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения соединений гексагидроазепинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.
При биохимических и фармакологических испытаниях соединения I и их соли показали свою способность к взаимодействию с рецепторами сигма. Эти испытания проводились in vitro на мембранах мозга крысы с использованием в качестве лиганд либо 3H-(+)-3 РРР, либо 3Н-ДТГ и in vivo на мышах с лигандой 3Н-3 РРР.
В таблице приведены фармакологические испытания для соединений настоящего изобретения в сравнении с соединениями из патента US.
Цифры, приведенные в таблице, подтверждают, что соединения I согласно изобретению проявляют более высокое и/или более специфическое связывание с рецепторами сигма.
Соединения I являются малотоксичными, в частности, их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарств.
Пример 1. Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина.
А) 3-хлор-4-циклогексил-1-этинилбензол.
Небольшими фракциями за 30 минут добавляют 129 г пентахлорида фосфора к 118,3 г 3-хлор-4-циклогексилацетофенона. За один час нагревают до 105oC, выдерживают эту температуру в течение полутора часов, затем снова выдерживают в течение полутора часов при температуре 115oC. Образовавшуюся смолу экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фазу промывают посредством 5%-ного NaОН, высушивают и концентрируют. Получают 107 г 3-хлор-4αциклогексилхлорстирола. Этот продукт переводят в раствор в 450 мл этанола, затем нагревают в рефлюксе 24 часов в присутствии 94 г КОН. Концентрируют основную часть спирта, который заменяют водой, экстрагируют этиловым эфиром, высушивают и концентрируют для получения 72, 5 г продукта брутто. После дистилляции при пониженном давлении получают 41,7 г жидкости. Точка кипения: 102 104oC при 4 мм рт. ст. (533 Па).
Б) Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина.
При температуре окружающей среды перемешивают смесь 9,5 г продукта, полученного выше согласно А) и 0,18 г хлористой меди в 40 мл диметоксиэтана. В этом случае в этот раствор добавляют по каплям смесь 5,16 г гексагидроазепина и 6,28 г 35%-ного формальдегида в воде в растворе в 40 мл диметоксиэтана и затем реакционную смесь нагревают в рефлюксе в течение 1 часа. Растворители концентрируют в вакууме, осадок поглощают 5%-ным раствором NaОН, экстрагируют эфиром, промывают водой с насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают на Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок поглощают 250 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который кристаллизируют и выделяют путем фильтрации. Масса 14,8 г. Точка плавления 198oC.
Пример 2.
Хлоргидрат цис 3-(1% гексагидроазепин-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена.
Гидрируют при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды 12,8 г свободного основания соединения, полученного по примеру 1, в растворе 100 мл этилацетата и 5 мл метанола в присутствии 0,4 г 5%-ного Pd на сульфате бария. Катализатор отделяют путем фильтрации, фильтрат концентрируют в вакууме, а остаточное масло хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметан/метанол 98/2 95/5. Фракцию чистого продукта концентрируют в вакууме, осадок поглощают 150 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который отделяют путем фильтрации. Масса 8,8 г. Точка плавления 168oC.
Пример 3.
Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-2(3-хлор-4-циклогексилбензоил)этана.
Смесь 50 г 4-циклогексил-3-хлорацетофенона, 37,7 г хлоргидрата гексагидроазепина, 8,5 г триоксиметилена и 50 мл этанола нагревают в рефлюксе в течение 2 часов в присутствии 0,85 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь переходит в горячую массу. Осадок охлаждают, фильтруют и промывают этанолом. Осадок рекристаллизируют в минимуме этанола. Полученные бесцветные кристаллы промывают этанолом, затем высушивают. Масса 42,7 г. Точка плавления 208oC.
Пример 4.
Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропанола.
В суспензию 30 г соединения, полученного по примеру 3, в 250 мл метанола добавляют 20 мл гидроокиси натрия, затем охлаждают до температуры ниже +5oC. Затем добавляют, выдерживая температуру, 7,7 г борогидрида натрия малыми фракциями. Смесь делают однородной путем добавления 100 мл T.Н.F. Оставляют до повышения температуры и перемешивают в течение 12 часов. Затем добавляют 700 мл холодной воды и экстрагируют смесь эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральности, высушивают и, наконец, концентрируют в вакууме. Получают 26,9 г масла, 6,9 г которого растворяют в 200 мл изопропилового эфира. В этанол добавляют раствор хлористоводородной кислоты до получения кислого рН. Образовавшийся осадок выделяют, затем кристаллизируют в этаноле. Получают 4,8 г бесцветного соединения. Точка плавления 198 200oC.
Пример 5.
Хлоргидрат транс 3-(1-гексагидроазепин-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена.
Нагревают в рефлюксе 20 г основания, соответствующего соединению, полученному по примеру 4, и 16,3 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в 500 мл толуола в течение 24 часов в аппарате, снабженном водоотделителем. Смесь охлаждают и добавляют смесь 10 мл гидроокиси натрия в 300 мл воды. Органическую фазу отделяют в то время, как водную фазу экстрагируют эфиром. Совмещенные органические фазы промывают водой, высушивают, затем концентрируют. Получают 18,2 г масла, которое поглощают изопропиловым эфиром и подкисляют раствором хлористоводородной кислоты в этаноле. Осажденный хлоргидрат фильтруют, промывают и, наконец, рекристаллизируют в ацетонитриле. Получают 10,7 г бесцветного соединения. Точка плавления 216oC.
Пример 6.
Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропана.
Раствор 5 г соединения, полученного по примеру 5, гидрируют под обычным давлением в присутствии 250 мг палладия на угле (5%). Теоретический объем (304 мл) водорода абсорбируют примерно за 1/2 часа. Затем фильтруют катализатор и раствор концентрируют досуха. Рекристаллизированный в ацетонитриле остаток дает 3,2 г бесцветного соединения.
Точка плавления 196 197oC.
Пример 7.
Хлоргидрат(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.
А) Бифенилметилкетонполукарбазон (SR 49435A).
В 1 л этанола растворяют 40 г бифенилацетофенона. Готовят раствор 22,72 г хлоргидрата полукарбазида и 16,7 г ацетата натрия в 1 литре воды. Смешивают оба раствора, затем нагревают в течение двух часов до 70oC и выдерживают при перемешивании при температуре окружающей среды в течение одной ночи. Отжимают осадок, промывают водой, ацетоном, затем простым эфиром и высушивают, получая 47,6 г желаемого продукта.
В) (бифенил-4-ил)ацетилен.
Готовят суспензию из 20 г полукарбазона, полученного на этапе А и 10,2 г тонко размолотой окиси селена в 500 мл ледяной уксусной кислоты. Нагревают до 60oC в течение 1 часа, затем до 80oC в течение 24-х часов. Образовавшееся производное селенодиазол нагревают в течение полутора часов, то есть до полного разложения, которому соответствует прекращение выделения азота. Среду выпаривают досуха, извлекают с помощью простого эфира, фильтруют, органическую фазу промывают водой, раствором щелочи натрия (5%-ным), затем снова водой. Осуществляют кремниевую хроматографию, элюируя хлороформом, и получают 8,14 г искомого продукта.
С) Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.
К смеси 9,4 г соединения, полученного на предыдущем этапе, с 0,2 г хлорида меди (II) в 50 мл диметоксиэтана добавляют по капле 7,9 мл 30%-ного водного раствора формальдегида, затем раствор 6,3 г гексагидроазепина в 30 мл диметоксиэтана. Нагревают до 70oC в течение 1 ч 30 мин, а затем оставляют на ночь при помешивании при температуре окружающей среды. Реакционную среду концентрируют в вакууме, извлекают маслянистый остаток с помощью простого эфира, трижды промывают водой, высушивают на сульфате магния и выпаривают в вакууме. Растворяют полученное масло в 500 мл простого эфира и барботируют газообразным хлористым водородом. Отжимают образовавшийся осадок, промывают простым эфиром и сушат. Получают 14,5 г искомого продукта, F 190 200oC (температура плавления).
Пример 8.
Хлоргидрат цис(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропена-1(SR 49430A).
Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7, в 70 мл этилацетата и 40 мл метанола, добавляют 1 г палладия на сульфате бария и помещают на одну ночь в водородную среду при атмосферном давлении. Фильтруют катализатор, промывают метанолом, затем выпаривают досуха. Получают 3,3 г искомого продукта с температурой плавления F 180 181oC.
Пример 9.
Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-1-(бифенил-4-ил)-3-пропана) (SR 49431A). Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7 в 100 мл метанола, добавляют 1 г палладия на угле и помещают в водородную среду при атмосферном давлении на одну ночь. Фильтруют катализатор, промывают метанолом и выпаривают досуха. Получают 4,53 г искомого продукта с температурой плавления F 194 195 oC.

Claims (3)

  1. Способ получения производных гексагидроазепинов общей формулы I
    Figure 00000004

    где A -C≡C-, -CH=CH-(цис), -CH2-CH2-;
    X водород или галоген;
    Y циклогексиловая группа, или, если X водород, то Y фенил,
    или их солей с минеральными или органическими кислотами, отличающийся тем, что формальдегид и гексагидроазепин подвергают взаимодействию с фенилацетиленовым производным общей формулы
    Figure 00000005

    где X и Y имеют указанные значения,
    полученное соединение I, где A -C≡C-, в случае необходимости либо подвергают гидрированию в присутствии металлического катализатора на носителе до получения соединения I, где A -CH=CH-(цис), которое при желании гидрируют до соединения I, где A -CH2-CH2-, либо ацетиленовое производное I, где A -C≡C-, гидрируют до соединения I, где A -CH2-CH2-, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислотами.
  2. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют фенилацетиленовое производное, где Y циклогексил.
  3. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют фенилацетиленовое производное, где Y циклогексил, X хлор, осуществляют гидрирование до получения цис-3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-пропена-1 и затем переводят его в аддитивную соль.
SU4895622/04A 1990-06-14 1991-06-13 Способ получения производных гексагидроазепинов или их солей с минеральными или органическими кислотами RU2070194C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007434 1990-06-14
FR909007434A FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU94038042 Division 1991-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2070194C1 true RU2070194C1 (ru) 1996-12-10

Family

ID=9397608

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4895622/04A RU2070194C1 (ru) 1990-06-14 1991-06-13 Способ получения производных гексагидроазепинов или их солей с минеральными или органическими кислотами
RU94038042/04A RU2133741C1 (ru) 1990-06-14 1991-06-13 Производные n-замещенных гексагидроазепинов и фармацевтическая композиция на их основе

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94038042/04A RU2133741C1 (ru) 1990-06-14 1991-06-13 Производные n-замещенных гексагидроазепинов и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5231092A (ru)
EP (1) EP0461986B1 (ru)
JP (1) JP2620422B2 (ru)
KR (1) KR100213531B1 (ru)
AT (1) ATE132861T1 (ru)
AU (1) AU647481B2 (ru)
BR (1) BR1100207A (ru)
CA (1) CA2044484C (ru)
CZ (1) CZ285696B6 (ru)
DE (1) DE69116237T2 (ru)
DK (1) DK0461986T3 (ru)
ES (1) ES2084792T3 (ru)
FI (1) FI101301B (ru)
FR (1) FR2663328B1 (ru)
GR (1) GR3019197T3 (ru)
HK (1) HK1000598A1 (ru)
HU (2) HU222490B1 (ru)
IE (1) IE74709B1 (ru)
IL (1) IL98479A (ru)
LT (1) LT3550B (ru)
LV (1) LV10433B (ru)
MX (1) MX9203360A (ru)
MY (1) MY135774A (ru)
NO (1) NO180195C (ru)
NZ (1) NZ238516A (ru)
PL (1) PL165842B1 (ru)
PT (1) PT97944B1 (ru)
RU (2) RU2070194C1 (ru)
UA (1) UA27222C2 (ru)
ZA (1) ZA914572B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) * 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2528026T3 (es) 2007-05-30 2015-02-03 Ind-Swift Laboratories Limited Sales de oxalato de ivabridina cristalino y polimorfos de los mismos
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP2023541960A (ja) 2020-09-17 2023-10-04 メレティオス セラピューティクス ウイルス感染を治療するための化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
GB1475314A (en) 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4104383, кл. A 61 K 31/395, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
BR1100207A (pt) 1999-10-05
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
NO180195C (no) 1997-03-05
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
FI912899A (fi) 1991-12-15
IL98479A0 (en) 1992-07-15
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
KR920000728A (ko) 1992-01-29
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
IL98479A (en) 1995-11-27
AU7843491A (en) 1991-12-19
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
PT97944B1 (pt) 1999-05-31
UA27222C2 (ru) 2000-08-15
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
PL290675A1 (en) 1992-03-23
ZA914572B (en) 1992-03-25
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
US5296596A (en) 1994-03-22
HU211616A9 (en) 1995-12-28
CZ285696B6 (cs) 1999-10-13
NO912283D0 (no) 1991-06-13
US5231092A (en) 1993-07-27
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
IE74709B1 (en) 1997-07-30
PT97944A (pt) 1992-03-31
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18
AU647481B2 (en) 1994-03-24
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
LTIP704A (en) 1995-01-31
LV10433A (lv) 1995-02-20
NO180195B (no) 1996-11-25
FI101301B (fi) 1998-05-29
HUT61736A (en) 1993-03-01
PL165842B1 (pl) 1995-02-28
LT3550B (en) 1995-11-27
NZ238516A (en) 1993-09-27
CA2044484C (en) 1998-05-26
LV10433B (en) 1995-08-20
HU222490B1 (hu) 2003-07-28
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
PT97944B (pt) 1998-11-30
MY135774A (en) 2008-06-30
IE911963A1 (en) 1991-12-18
RU94038042A (ru) 1996-09-10
NO912283L (no) 1991-12-16
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
MX9203360A (es) 1992-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2070194C1 (ru) Способ получения производных гексагидроазепинов или их солей с минеральными или органическими кислотами
SU508198A3 (ru) Способ получени производных 1,2,4-триазола
KR870000270B1 (ko) 1,4-디알킬-3-메틸-4-(3-치환된 페닐) 피페리딘의 제조방법
DE3853043T2 (de) Isochinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.
SU562196A3 (ru) Способ получени производных декагидроизохинолина
KR960000758B1 (ko) 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법
JPS6318592B2 (ru)
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
EP0252353B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung
US4087438A (en) Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation
US4831167A (en) Process for diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
JP2022512919A (ja) エナンチオ選択的プロセス
EP0143333B1 (en) [Bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
RU2057140C1 (ru) Способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов
US5625065A (en) Stereoselective process for making endo-tropanamine and like compounds
EP0019059A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cholestenderivaten und neue Zwischenprodukte in deren Herstellung
JPH0358340B2 (ru)
US3900511A (en) Process for the preparation of aminomethylene malononitrile
EP2051963B1 (en) Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo [1,5-a]pyrimidine derivatives using same
CN114105862A (zh) 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法
CA1129427A (en) Process for the preparation of diaromatic o-(amino-alkyl)oximes
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
RU2051906C1 (ru) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090614

REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20090614