JP2023541960A - ウイルス感染を治療するための化合物 - Google Patents

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マルク サロメ，
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Abstract

本発明は、ウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（Ｉ）：TIFF2023541960000029.tif43170の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物に関する。【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、ウイルスによる、特にコロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）に属するウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染を治療するための化合物及び方法に関する。
２０１９年１２月に、中国の武漢で原因不明の肺炎の症例が発生し、全国に急速に広がった。２０２０年１月７日に、原因病原体は、新型コロナウイルスであると判明し、２０１９－ｎＣｏＶ、後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と命名された。
この新しいウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（８２％のヌクレオチド同一性）及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ（５０％のヌクレオチド同一性）の両方と非常に近縁であるが、両者とは明確に異なるものである。
ＣＯＶＩＤ－１９は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患の名前であるが、初期の死亡率により、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳほど重症化しない可能性が示唆された。しかし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、病気を発症する人の数が急速に増えたことにより、すぐに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶの両方よりも感染力が強いことが示唆された。２０２０年５月１１日現在、２８２，２４４件の死亡例を含む４，０６３，５２５件のＣＯＶＩＤ－１９の症例（被災国における適用された症例定義及び検査戦略に従って）が報告されている。
ウイルスに効果的な薬物を見出すために多大な努力が払われている。試験された様々な化合物のうち、エボラウイルス感染の治療のために以前開発された薬物であるレムデシビルが、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の２０２０年４月２９日付けニュースリリースにおいて、ＣＯＶＩＤ－１９の治療において有望な有効性と許容可能な安全性とを示すと報告されている。したがって、予備的な結果により、レムデシビルを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも回復までの時間が３１％早かった（ｐ＜０．００１）ことが示された。より詳細には、回復までの時間の中央値は、プラセボを投与された患者では１５日であったのに対し、レムデシビルで治療された患者では１１日であった。結果はまた、死亡率が、プラセボ群では１１．６％であるのに対し、レムデシビル投与群では８．０％であるという延命効果（ｐ＝０．０５９）も示唆した。
しかし、レムデシビルの有効性は、Ｗａｎｇら（２０２０）Ｌａｎｃｅｔ ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０～６７３６（２０）３１０２２～９が、彼らの治験においてレムデシビルの使用は臨床的改善までの時間差と関連しなかったと報告しているように、まだ完全には確立されていない。
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの初期に、シグマ１受容体リガンドであるヒドロキシクロロキンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療法として提案された。しかし、その治療活性は、議論の余地があるものであった（Ｋａｐｔｅｉｎら（２０２０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７：２６９５５～２６９６５）。
したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の代替治療法が依然として必要とされている。
本発明は、本発明者らが、ウイルスによる、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染を治療するのにＳＲ－３１７４７が効果的であり得るという予期せぬ発見をしたことから生まれた。
したがって、本発明は、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023541960000002
［式中、
－ Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
－ Ｒ２は、シクロヘキシル又はフェニルを表し；
－ Ｒ３は、３～６個の炭素原子を含有するシクロアルキルを表し；
－ Ｒ４は、水素原子、１～６個の炭素原子を含有するアルキル又は３～６個の炭素原子を含有するシクロアルキルを表し；
－ Ａは、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－から選択される基を表す］
の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物に関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2023541960000003
［式中、
－ Ａａは、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－から選択される基であり；
－ Ｒ１ａは、水素原子又はハロゲン原子を表し；
－ Ｒ２ａは、シクロヘキシルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure 2023541960000004
［式中、
－ Ｒ１ｂは、水素原子又はハロゲン原子を表し；
－ Ｒ２ｂは、シクロヘキシル基であり；
－ Ｒ３ｂは、水素原子又は１～３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
－ Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂのアルキル基と同じであっても異なっていてもよい１～３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
－ Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは、一体と考え、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジノ、モルホリノ及びピロリジノから選択される５～７個の原子を環中に有する複素環式基を形成し得；
－ Ａｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－基を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＩＶ）：
Figure 2023541960000005
［式中、
－ Ａｒは、フェニル、ナフチル、置換されているフェニル又は置換されているナフチル基を表し；
－ ｎは、１から４の間に両端を含みながら含まれる整数であり；
－ ＲＢは、アルキル基を表すが、但し、Ａｃは単結合を表し、ＲＡ及びＲＣは、同じであっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子、アルキル基、１つ若しくは複数のハロゲン原子によって置換されているアルキル基及びアルコキシ基から選択される基を独立して表し；あるいは
－ ＲＢ及びＲＣは、－（ＣＨ２）ｐ－架橋（ｐは０、１又は２を表す）を一緒に形成するが、但し、ＲＡは、それを有する芳香族環の５位に位置するヒドロキシ又はアルコキシ基を表すか、又はＲＡは、芳香族環の任意の位置の水素原子若しくはハロゲン原子を表し；あるいは
－ ＲＢ及びＲＣは、－ＣＨ＝架橋を一緒に形成し、それを芳香族環に結合する結合は、単結合であるが、但し、Ａｃは、ＣＨ２基を表し、ＲＡは、それを有する芳香族環の５位に位置する水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ基を表し；あるいは
－ ＲＢ及びＲＣは、結合を一緒に形成し、Ａｃは、基
Figure 2023541960000006
を表し、カルボニルは、酸素に結合し、側鎖を有する炭素にＡｃを結びつける結合は、二重結合であるが、但し、ＲＡは、水素原子又はヒドロキシ若しくはアルコキシ基を表し；
－ ＲＢがアルキル基を表す場合、Ｘ及びＹは、２個の水素原子をそれぞれ表すか、又はそれらを有する炭素原子と一緒に、Ｃ＝Ｏ基を一緒に形成し、ＲＤは、水素原子又はアルキル基を表し；
－ ＲＢ及びＲＣが架橋を形成する場合、Ｘ及びＹは、２個の水素原子をそれぞれ表し、ＲＤは、それを有する炭素の全ての結合が単結合である場合のみに存在し、水素原子を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（Ｖ）
Figure 2023541960000007
［式中、
－ Ａｒ２及びＡｒ３は、同じであっても異なっていてもよく、フェニル基若しくはナフチル基、又はヒドロキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アルコキシ基、ハロゲン原子及び１個若しくは複数のハロゲン原子によって置換されているアルキルから選択された１～３個の基によって置換されているフェニル基を独立して表し；
－ Ｘ’及びＹ’は、２個の水素原子をそれぞれ表すか、又はオキソ基を一緒に形成する；
－ ＲＥは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＶＩ）：
Figure 2023541960000008
［式中、
－ Ｒ３ｃは、水素原子又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
－ Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択され；
－ Ｖ１及びＶ２は、酸素原子若しくはヒドロキシイミノＮ－ＯＨラジカルに結合した二重結合を一緒に形成するか、又はエチレンジオキシ鎖－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－に連結され；
－ Ａｄは、原子価結合、酸素原子、メチレン基又はエチレン基を表し；
－ ｍは、０、１又は２であり；
－ ｎ’は、１～５の整数である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＶＩＩ）：
Figure 2023541960000009
［式中、
－ ｍ”及びｎ”は、１又は２を表し；
－ Ｃｙは、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルを表し；
－ Ａｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシによって一置換から三置換されていてもよいフェニル、ナフチル及びチエニルから選択されるアリール（ａｒｙｌｅ）又はヘテロアリールを表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2023541960000010
［式中、
－ Ｌ及びＬ’の一方は、Ｈであり、他方は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ若しくはニトロ基の原子から選択されるか、又はＬ及びＬ’の両方は、Ｃｌであり；
－ Ｚは、
（ｉ）以下の構造（１）：
Figure 2023541960000011
［構造中、
－ Ｇ１は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルを表し；
－ Ｇ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン原子又はメトキシ若しくはニトロ基によってラジカルのベンゼン基上で置換されていてもよいフェニル、ベンジル又はフェネチル基を表し；あるいは
－ Ｇ１及びＧ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５～１０個の炭素原子を含有する飽和、架橋又はスピロの単一窒素複素環；（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル又はフェネチルラジカル（ベンゼン基は、ハロゲン、メトキシ又はニトロ基によって置換されていてもよい）によって、４位において置換されていない、又は置換されているモルホリノ基、ピペラジノ基；４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、４－フェニルピペリジノ、４－ベンジルピペリジノ、４－フェネチルピペリジノラジカル（前記ラジカルのフェニル基は、ハロゲン、メトキシ基又はニトロ基によって置換されていなくても、又は置換されていてもよい）から選択される基を形成する］
の基、
（ｉｉ）以下の構造（２）：
Figure 2023541960000012
［構造中、
－ Ｇ３は、水素又はヒドロキシ基を表し；
－ Ｇ４は、水素を表し；あるいは
－ Ｇ３及びＧ４は、１個又は２個の結合を一緒に構成して、それらが結合する炭素原子と共に、ビニレン基又はエチニレン基を形成し；
－ Ｇ５は、フェニル、ベンジル及びフェネチルラジカル（前記ラジカルのベンゼン基は、ハロゲン、メトキシ基又はニトロ基によって置換されていなくても、又は置換されていてもよい）から選択される基を表し；
－ Ｇ６は、ヒドロキシ基又は水素原子を表し；
－ Ｇ６及びＧ７は、水素原子を表すか、又は結合を形成し得；あるいは
－ Ｇ５及びＧ６は、ｎ－ペンチレン基を一緒に形成する］
の基、
（ｉｉｉ）以下の構造（３）：
Figure 2023541960000013
［構造中、
－ Ｇ３及びＧ４は、上で定義された通りであり；
－ Ａｌｋは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ６）アルケニルを表し；
－ Ｇ８は、１－アダマンチル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、又はフェニル、ベンジル及び２－フェネチルラジカル（前記ラジカルのベンゼン基は、ハロゲン原子、メトキシ基又はニトロ基によって置換されていなくても、又は置換されていてもよい）から選択される基を表し；あるいは
－ Ａｌｋ及びＧ８は、同じであっても異なっていてもよく、（Ｃ４～Ｃ６）アルキル基を表し；
－ Ｌが水素、又はフッ素原子、又は塩素原子であり、Ｌ’が水素であり、かつＡｌｋが（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｇ８は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルではない］
の基を表す］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
上記化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開ＷＯ９８／０４２５１に記載されているように、また、そこに引用されている刊行物、特にＥＰ３７６８５０、ＥＰ４６１９８６、ＦＲ２２４９６５９、ＥＰ７０２０１０、ＥＰ７０７００４、ＥＰ５８１６７７、ＷＯ９５／１５９４８に記載されているように調製することができる。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物との組み合わせにおける、上で定義された使用のための、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物にも関する。
本発明はまた、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物の有効量を個体に投与することを含む、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療のための方法にも関する。
本発明はまた、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物を、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物と組み合わせて投与する、上で定義された方法にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物を、活性物質として含む、薬学的組成物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物を更に含む、上で定義された使用のための薬学的組成物にも関する。
本発明はまた、ウイルスによる個体での感染の予防又は治療における同時、別々又は逐次の使用のための製品であって、組み合わされた調製物として、
－ 上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物、及び
－ ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物
を含有する、製品にも関する。
ＳＲ－３１７４７のＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２の複製周期における効果を示す図であり、ｙ軸にＳＲ－３１７４７の感染阻害率（％）、ｘ軸にｌｏｇ［ＳＲ－３１７４７］を示す。 感染後０、１、２、３及び４日目での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（白四角）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）（丸）、感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（三角）、及び感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター（黒四角）の平均累積臨床スコア（縦軸）を示す図である。 感染後２日目での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群１、白四角）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）（群２、丸）、感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群３、三角）、及び感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター（群４、黒四角）の体温（単位℃、縦軸）を示す図である。 感染後４日目での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群１、白四角）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）（群２、丸）、感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群３、三角）、及び感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター（群４、黒四角）の体温（単位℃、縦軸）を示す図である。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（白四角）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）（丸）、感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（三角）、及び感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター（黒四角）において、隠した穀物を見つけ出すまでの時間（単位秒、横軸）に対する、隠した餌を見つけ出せなかったハムスターのパーセンテージ（％、縦軸）を示す図である。 感染後４日目での、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群１、白四角）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）（群２、丸）、感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター（群３、三角）、及び感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター（群４、黒四角）の肺重量（単位ｇ、縦軸）を示す図である。
（発明の詳細な説明）
本明細書で意図する場合、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」と同義である。主題が１つ又は複数の特徴を含むと言われる場合、言及したもの以外の特徴もその主題に含み得ることを意味する。逆に、表現「から構成される」は、「からなる」と同義である。主題が１つ又は複数の特徴からなると言われる場合、言及したもの以外の特徴はその主題に含まれないことを意味する。
化合物
本発明によるハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されることが好ましい。
好ましくは、本発明によるシクロアルキルは、シクロヘキシルである。
好ましくは、用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の飽和基を指す。
好ましくは、フェニル及びナフチル置換基に影響を及ぼす用語「置換されている」は、それらが、ヒドロキシ基、アルキル、１つ又は複数のハロゲンによって置換されているアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子から選択されることが好ましい１～３個の基によって置換され得ることを意味する。
本発明による薬学的に許容される塩の例としては、無機酸又は有機酸、例えば、ピクリン酸、シュウ酸、マンデル酸又はカンフォスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）の塩、並びに塩酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び２－ナフタレンスルホン酸塩を挙げることができる。
好ましくは、本発明による薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
好ましくは、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、
－ シスＮ－シクロヘキシルＮ－エチル－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ トランスＮ－シクロヘキシルＮ－エチル－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ Ｎ－シクロヘキシルＮ－エチル［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン；
－ １－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アゼパン；
－ トランスＮ，Ｎ－ジシクロヘキシル３－［（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ Ｎ－シクロヘキシルＮ－エチル［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロパ－２－イニル］アミン；
－ １－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）－３－（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン－１－オン；
－ １－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）－３－（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン－１－オール；
－ トランスＮ，Ｎ－ジエチル－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ ４－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］モルホリン；
－ ４－［３－クロロヘキシルフェニル）ブタ－２－エニル］モルホリン；
－ ４－［４－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）ブチル］モルホリン
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物からなる群から選択される。
好ましくは、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：
Figure 2023541960000014
Figure 2023541960000015
Figure 2023541960000016
より好ましくは、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、ＳＲ－３１７４７である。
ＳＲ－３１７４７は、当業者に周知である。ＳＲ－３１７４７は、Ｎ－［（Ｚ）－３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロパ－２－エニル］－Ｎ－エチルシクロヘキサンアミンとしても知られ、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023541960000017
によって表され得る。
ＳＲ－３１７４７の薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物は、当業者に明らかである。
ＳＲ－３１７４７の塩の例としては、塩酸塩が挙げられる。
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体を指し、それは、個体への投与後、化学的及び／又は生理的過程を介して、例えば、加水分解及び／又は酵素変換によって薬物を放出する。
好ましくは、上で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物において：
－ Ｌ及びＬ’は、上で定義された通りであり；
－ Ｚは以下を表す：
（ｉ）以下の構造（１’）：
Figure 2023541960000018
［構造中、
－ Ｇ１’は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルを表し；
－ Ｇ２’は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン原子又はメトキシ若しくはニトロ基によってラジカルのベンゼン基上で置換されていなくても、又は置換されていてもよいフェニル、ベンジル又は２－フェネチルラジカルから選択される基を表し；あるいは
－ Ｇ１’及びＧ２’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ基又は４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、４－フェニルピペリジノ、４－ベンジルピペリジノ、４－フェネチルピペリジノラジカル（前記ラジカルのフェニル基が、ハロゲン、メトキシ基又はニトロ基によって置換されていなくても、又は置換されていてもよい）から選択される基を一緒に形成する］
の基；
（ｉｉ）以下の構造（２’）：
Figure 2023541960000019
［構造中、
－ Ｇ３’及びＧ４’は、水素であるか、又は結合をトランス配置、若しくは好ましくはシス配置で一緒に形成し；Ｇ６’及びＧ７’は、水素であり、かつＧ５’は、フェニル若しくはベンジル（ｂｚｎｅｙｌ）であるか、又はＧ５’及びＧ６’は、１，５－ペンチレン基を一緒に形成する］
の基；
（ｉｉｉ）以下の構造（３’）：
Figure 2023541960000020
［構造中、
Ｇ３’及びＧ４’は、上で定義された通りであり；Ａｌｋ”は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを表し、Ｇ８’は、１－アダマンチル、フェニル、ベンジル及び２－フェネチル基を表すか、又はＡｌｋ”及びＧ８’は、同じであっても異なっていてもよく、（Ｃ４～Ｃ６）アルキル基を表す］
の基。
好ましくは、上で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
－ Ｎ－ベンジルＮ－メチル－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン；
－ １－（３－ニトロ－４－シクロヘキシルフェニル）－３－（４－フェニルピペリジノ）プロパノール；
－ トランス３－［３－（３－ニトロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］－４－フェニルピペリジン；
－ １－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロパ－２－イニル］－４－フェニルピペリジン；
－ １－（３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロ－ピリジン；
－ １－（３－（４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］－４－フェニルピペリジン；
－ シス－３－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン；
－ ３－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン；
－ シスＮ－アダマンタン－１－イル－Ｎ－エチル－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ ４－ベンジル－１－［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］ピペリジン；
－ １－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）－３－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパン－１－オール；
－ シスＮ－エチルＮ－フェニル［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
－ Ｎ－フェネチルＮ－メチル－１－３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン；
－ Ｎ－シクロヘキシルＮ－エチル－１－［３－（３，５－ジクロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル）アミン；
－ トランスＮＮ－ジヘキシル［３－（３－クロロ－４－シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン；
又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物からなる群から選択される。
ウイルス
本発明によるウイルスは、非エンベロープウイルス又はエンベロープウイルスであり得る。本明細書で意図する場合、エンベロープウイルスは、外被又はエンベロープを有するウイルスである。このエンベロープは、「出芽」と呼ばれる過程における感染細胞、又は宿主由来のものである。出芽過程の間に、新たに形成されるウイルス粒子は、細胞の原形質膜の小片から作られるリン脂質外膜の「エンベロープを持つ」又は被覆を持つようになる。
好ましくは、上で定義されたウイルスは、
－ レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にロタウイルス、更に特にヒトロタウイルス（ＨＲＶ）又はブタロタウイルス（ＰＲＶ）、
－ ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、
－ プレオリポウイルス科（Ｐｌｅｏｌｉｐｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にＨＨＰＶ１、ＨＲＰＶ１、ＨＧＰＶ１、Ｈｉｓ２Ｖ、
－ トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特に風疹ウイルス、アルファウイルス、
－ アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、
－ フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にデングウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、
－ オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルス、トゴトウイルス、
－ パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、特に麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、ＲＳウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、
－ ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にカリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、
－ ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特に狂犬病ウイルス、
－ フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にエボラウイルス、マールブルグウイルス、
－ コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）、特にコロナウイルス、
－ ボルナウイルス科（Ｂｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にボルナ病ウイルス、
－ アルテリウイルス科（Ａｒｔｅｒｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にアルテリウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、
－ レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にＨＩＶ、更に特にＨＩＶ－１又はＨＩＶ－２、
－ ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）
である。
好ましくは、ウイルスは、コロナウイルス科のものである。
好ましくは、上で定義されたウイルスは、アルファコロナウイルス（Ａｌｐｈａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属、ベータコロナウイルス（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属、デルタコロナウイルス（Ｄｅｌｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属、又はガンマコロナウイルス（Ｇａｍｍａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属のものであり、より好ましくはベータコロナウイルス属のものであり、最も好ましくはサルベコウイルス（Ｓａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属又はメルベコウイルス（Ｍｅｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属のものである。
好ましくは、上で定義されたウイルスはまた、ヒトウイルス、すなわち、ヒトに感染し得るウイルスである。
好ましくは、上で定義されたウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びそれらの突然変異体又は変異体からなる群から選択される。
好ましくは、上で定義されたウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はその突然変異体若しくは変異体である。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、参照により本明細書に組み込まれるＦｕｋ－Ｗｏｏ Ｃｈａｎら（２０２０）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ＆Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ９：２２１～２３６に特に記載されており、２０１９－ｎＣｏＶ、ＨＣｏＶ－１９、ＳＡＲＳ２、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルス、武漢コロナウイルス、武漢海鮮市場肺炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２０１９とも称される。
好ましくは、上で定義されたウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０４５５１２．２（配列番号１）によって定義されるゲノム配列、又はその相補配列を有し、あるいはその突然変異体又は変異体である。
本明細書で意図する場合、上で定義されたウイルス、又は上で定義されたウイルスのゲノム配列の「突然変異体又は変異体」は、上で定義されたウイルスのゲノム配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％の同一性を有する、ゲノム配列を有するか、又はヌクレオチド配列である。
配列番号１の突然変異体又は変異体は、特に、「ＮＣＢＩ ｖｉｒｕｓ」ウェブサイトでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｔａｘｉｄ：２６９７０４９を検索することで見つけることができる。本発明によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の好ましい変異体は、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｎ５０１Ｙ及びＤ６１４Ｇからなる群から選択される、特にスパイクタンパク質の少なくとも１つの突然変異を持つ。本発明によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の好ましい変異体は、関心を持たれている変異体であり、より好ましくは、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．１．７＋Ｅ４８４Ｋ、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．２及びＢ．１．６１７．３に存する群から選択される。
本明細書で意図する場合、第２のヌクレオチド配列と「少なくともＸ％の同一性を有する」第１のヌクレオチド配列は、特に、少なくとも１つのヌクレオチドの挿入、抑制又は置換によって第２の配列と異なる。更に、２つのヌクレオチド配列の間の同一性のパーセンテージは、本明細書では、２つの配列を最適に整列したときに塩基が同一である位置の数を、２つの配列の長い方の総塩基数で割ったものとして定義される。２つの配列は、同一性のパーセンテージが最大であるときに最適に整列したと言われる。更に、当業者には明らかなように、２つの配列間の最適な整列を得るためにギャップの追加が必要となる場合もある。更に、ＲＮＡヌクレオチド配列とＤＮＡヌクレオチド配列との間の同一性のパーセンテージを計算する場合、同じ位置のウラシル（Ｕ）塩基とチミン（Ｔ）塩基とは、同一であると見なされる。
本明細書で意図する場合、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる個体での感染を予防又は治療することは、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染に関連した症状、障害、症候群、病態又は疾患、例えば、肺炎又はＣＯＶＩＤ－１９を予防又は治療することを包含する。
特に、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群、ＣＯＶＩＤ－１９の急性期後遺症（ＰＡＳＣ、ｐｏｓｔ－ａｃｕｔｅ ｓｅｑｕｅｌａｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９）、慢性ＣＯＶＩＤ症候群（ＣＣＳ）及び長期ＣＯＶＩＤ（ｌｏｎｇ－ｈａｕｌ ＣＯＶＩＤ）としても知られる、長期ＣＯＶＩＤ（ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ）を予防又は治療することを目的とする。これは、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の典型的な回復期の後に出現又は持続する長期的な後遺症を特徴とする病態である。
個体
好ましくは、個体は、鳥類、例えば、ニワトリ、又は哺乳類、例えば、ヒト、イヌ類、特にイヌ、ネコ類、特にネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ類、例えばヒツジ若しくはヤギ、イタチ科、例えばミンク、又はラクダ科であり、より好ましくは、個体は、ヒトである。
好ましくは、上で定義された個体は、５０歳以上、より好ましくは６０歳以上、更により好ましくは７０歳以上、最も好ましくは８０歳以上のヒトである。
好ましくは、上で定義された個体は、雄性個体である。
好ましくは、上で定義された個体は、高血圧症、糖尿病、特に２型糖尿病、メタボリック症候群、心血管疾患、特に虚血性心筋ミオパシー、慢性呼吸器疾患、又はがんから特に選択される、少なくとも１つの他の疾患又は病態に罹患している。
好ましくは、上で定義された個体は、体重過多又は肥満である。
通常の定義によれば、ヒト個体は、その肥満度指数（ＢＭＩ、Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ、メートル単位の身長の２乗に対するｋｇ単位の体重）が２５ｋｇ／ｍ２以上かつ３０ｋｇ／ｍ２未満であれば体重過多と見なされ、そのＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であれば肥満と言われる。本発明による個体は、ヒトにおいて３５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを特に特徴とする重度の肥満を顕著に呈し得る。
より一般的には、上で定義された個体は、ヒトであり、２５ｋｇ／ｍ２、２６ｋｇ／ｍ２、２７ｋｇ／ｍ２、２８ｋｇ／ｍ２、２９ｋｇ／ｍ２、３０ｋｇ／ｍ２、３１ｋｇ／ｍ２、３２ｋｇ／ｍ２、３３ｋｇ／ｍ２、３４ｋｇ／ｍ２、３５ｋｇ／ｍ２又は４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有することが好ましい。
更に、上で定義された個体はまた、特に内臓脂肪組織の過剰に対応する腹部肥満も有し得る。通常の定義によれば、男性のヒト個体は、腹部周囲長が９４ｃｍ以上、特に１０２ｃｍ超であれば腹部肥満を有し、女性のヒト個体は、腹部周囲長が８０ｃｍ以上、特に８８ｃｍ超であれば腹部肥満を有する。腹部周囲長の測定は、当業者に周知である：したがって、腹囲は、最後の浮動肋骨と腸骨稜の上端との中間を立位の緩やかな呼気の個体において測定することが好ましい。
上で定義された個体は、男性であり、腹部周囲長が、９０ｃｍ、９１ｃｍ、９２ｃｍ、９３ｃｍ、９４ｃｍ、９５ｃｍ、９６ｃｍ、９７ｃｍ、９８ｃｍ、９９ｃｍ、１００ｃｍ、１０１ｃｍ又は１０２ｃｍ以上を呈することが特に好ましい。また、本発明による個体は、女性であり、腹部周囲長が、７５ｃｍ、７６ｃｍ、７７ｃｍ、７８ｃｍ、７９ｃｍ、８０ｃｍ、８１ｃｍ、８２ｃｍ、８３ｃｍ、８４ｃｍ、８５ｃｍ、８６ｃｍ、８７ｃｍ又は８８ｃｍ以上を呈することも好ましい。
好ましくは、本発明による個体は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹っているか、又はＣＯＶＩＤ－１９に罹る危険性がある。
追加の化合物
好ましくは、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した他の化合物は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、レムデシビル、リバビリン、ペンシクロビル、ファビピラビル、システインプロテアーゼ阻害剤、特にカテプシンＬ阻害剤、例えば、カモスタット及びナファモスタット、ニタゾキサニド、サリドマイド、フィンゴリモド、カリマイシン（ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、ロピナビル／リトナビル、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベバシズマブ、トシリズマブ、サリルマブ、Ｎ－アセチルシステイン、組み換えヒトインターフェロンα１β、アルビドール、エクリズマブ、ダルナビル、コビシスタット、メプラズマブ、ダノプレビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、オセルタミビル、ニコチン、クロルプロマジン、静脈内免疫グロブリン、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）／アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えば、ロサルタン、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、例えば、アムロジピンベシル酸塩、アミノ－ビスホスホネート、例えば、ゾレドロン酸、イベルメクチン、コルヒチン、クロホクトール、ＧＳ－４４１５２４、ＭＫ－７１１、モルヌピラビル並びにその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物からなる群から選択される。
コロナウイルス科のウイルスによる、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した他の化合物は、好ましくは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンであり、より好ましくは、シンバスタチンである。
薬学的組成物
薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物を、ウイルスによる、特にコロナウイルス科のウイルスによる、更に特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物と任意選択的に組み合わせて含み得、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクル若しくは添加物を含み得る。薬学的に許容されるビヒクル若しくは添加物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤などから選択され得る。更に、薬学的に許容されるビヒクル若しくは添加物は、製剤、特に液剤及び／又は注射用製剤に使用され得、スクロース、ラクトース、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシアゴム、リポソームなどから選択されることが好ましい。
投与
本明細書で意図する場合、「組み合わされた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」又は「組み合わせにおいて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、上で定義された組成物が、一緒、すなわち同じ投与部位、あるいは別々、すなわち違う時間のいずれかで、上で定義された追加の化合物と同時に投与されることを意味するが、但し、上で定義された組成物が個体にその薬理的効果を発揮する期間と、追加の化合物が個体にその薬理的効果を発揮する期間とは、少なくとも部分的に交差する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物、又は上で定義された薬学的組成物は、経口、非経口、粘膜又は経皮投与され得る。非経口経路は、好ましくは、皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内投与を含むが、しかしながら、後者は、どちらかと言えば、専ら動物に用いられる。粘膜経路は、好ましくは、頬側投与、舌下投与、鼻腔投与、経肺投与又は直腸粘膜を介した投与を含む。経皮経路は、有利には、皮膚経路、特に、経皮デバイス、典型的にはパッチを介するものを含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物又は上で定義された薬学的組成物は、注射用懸濁液、ゲル、油、錠剤、坐剤、粉末、ゲルカプセル、カプセル、エアロゾルなどの形態で、任意で、ガレヌス製剤形態又は徐放性及び／又は遅延放出を提供するデバイスを用いて処方され得る。この種の製剤には、薬剤、例えばセルロース、炭酸塩又はデンプンが有利に使用される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物、又はその代謝産物、又は上で定義された薬学的組成物は、ＳＲ－３１７４７、又は上で定義されたその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物の１ｍｇ～１ｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、更により好ましくは５０ｍｇ～１２５ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇの用量で、上で定義された個体に投与され得る。当然、当業者は、ＳＲ－３１７４７、又は上で定義されたその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物の用量を、治療される個体の重量に応じて調整することができる。好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、特にＳＲ－３１７４７、又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物の投薬量の範囲は、１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ／ｋｇ／日、更により好ましくは５～３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明は、以下の非限定的な図及び実施例によって更に説明される。
実施例１
コロナウイルス科のウイルス感染の阻害におけるＳＲ－３１７４７の有効性は、以下のように決定することができる。
１． 生ウイルスの複製におけるＳＲ－３１７４７の有効性
ＳＲ－３１７４７は、様々なルシフェラーゼをコードするコロナウイルスの複製の阻害能を最初に試験する：
Figure 2023541960000021
１．１． ＳＲ－３１７４７の細胞に対する毒性
第一段階において、ＳＲ－３１７４７の３種の標的細胞に対する毒性の試験を、様々な濃度で標準的なＷＳＴアッセイを使用して行うが、ここで、テトラゾリウム塩ＷＳＴ－１のホルマザンへの開裂は、代謝が完全な細胞によってのみ、コハク酸塩テトラゾリウム還元酵素システム（ミトコンドリアの呼吸鎖に属する）で生じる。ホルマザン濃度は、生細胞数に直接相関する吸収度測定によって求めることができる。
１．２． ウイルスの複製におけるＳＲ－３１７４７を用いた前処置の効果
第二段階において、ウイルス複製におけるＳＲ－３１７４７の効果を、ＳＲ－３１７４７を用いたウイルス前処置又は標的細胞前処置のいずれかによって試験する：
・ウイルス前処置：標的細胞を、３つのＳＲ－３１７４７濃度で１時間前処置したウイルスに感染させ（ＭＯＩ：０．０１）、細胞溶解物のルシフェラーゼ活性（ウイルス感染を示す）を感染後の様々な時点（Ｔ＝感染後０、３、６、９、２４、３２及び４８時間）で測定し；上清（感染後１０時間で収集）のウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０（５０％組織培養感染量）分析によって評価する。
・細胞前処置：標的細胞を、３つのＳＲ－３１７４７濃度で１時間前処置し、細胞溶解物のルシフェラーゼ活性を感染後の様々な時点（例えば、Ｔ＝感染後０、３、６、９、２４、３２及び４８時間）で測定し；上清（示された時点で収集）のウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０分析によって評価する。
１．３． ウイルスの複製におけるＳＲ－３１７４７を用いた処置の効果
第三段階において、ＳＲ－３１７４７の効果を、感染した標的細胞を処置することで試験する：
・標的細胞を、３つの標的ウイルスに感染させ（高ＭＯＩ＝２）、ＳＲ－３１７４７を、標的細胞に感染前２時間又は感染後２、４、６、８時間で加える。ルシフェラーゼ活性を感染後１０時間で測定し、上清（感染後１０時間で収集）のウイルス力価を、ＴＣＩＤ５０分析によって評価する。
２． スパイクシュードタイプ化ウイルスの標的細胞への侵入におけるＳＲ－３１７４７の効果
ＳＲ－３１７４７の標的細胞への侵入阻害能の試験を、異なるコロナウイルス科のウイルスのスパイクタンパク質によってシュードタイプ化されているルシフェラーゼコード水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）に対して、ＶＳＶｐｐ（ＶＳＶ ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ）侵入アッセイにおいて行う。
Figure 2023541960000022
簡潔に述べると、標的細胞株を、３種のＳＲ－３１７４７濃度で１時間前処置し、細胞溶解物のルシフェラーゼ活性（ウイルス感染を示す）を、Ｔ＝感染後２４時間で測定する。
実施例２
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２の複製周期におけるＳＲ－３１７４７の効果を、以下のように求めた。
１． プロトコール
－ 細胞株：１０％血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で培養される、ヒトＡＣＥ２受容体を有するレンチウイルスコンストラクトで安定的にトランスフェクトされた肺がんＡ５４９
－ 構成：３８４ウェルプレート
－ ＭＯＩ（感染多重度）＝０．１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
－ 総インキュベート時間：７２時間
－ 使用したウイルス複製の陽性対照化合物：レムデシビル１０μＭ
－ 使用した細胞傷害性の陽性対照化合物：カムトテシン（ｃａｍｔｏｔｈｅｃｉｎｅ）１０μＭ
－ 陰性対照：ＤＭＳＯ ０．５％
５種のＳＲ－３１７４７濃度を３連で使用した：３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、及び０．３μＭ。
細胞（５０％培養密度）を、最初にＳＲ－３１７４７と２時間プレインキュベートした後、ウイルスに１時間感染させた。
その後、接種物を除去し、４０μＬの薬物を含む培地を細胞に加えた。
上清を７２時間のインキュベーション後に回収し、ウイルス複製の測定を薬物の存在下及び非存在下で定量的ＲＴ－ＰＣＲによって行った。
検出：上清ＰＣＲ－Ｎ遺伝子領域：５’－ＴＡＡＴＣＡＧＡＣＡＡＧＧＡＡＣＴＧＡＴＴＡ－３（順方向）（配列番号２）及び５’－ＣＧＡＡＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＣＣＡＴＧ－３’（逆方向）（配列番号３）；Ｌｕｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ＲＴ－ ｑＰＣＲ ｋｉｔ（ＮＥＢ）、ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏサーモサイクラーにおいて。ウイルスゲノムの量を、ＰＦＵ（プラーク形成単位）当量として表し、既知のウイルス力価（プラーク形成単位）を有するウイルスストックに由来するＲＮＡで標準曲線を作成することによって計算した。
並行して、細胞生存率を、ＳＲ－３１７４７と７２時間インキュベーション後に、生細胞の細胞ＡＴＰ濃度を測定するＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏキットを使用して評価した。
生データは、適切な陰性（０％）及び陽性（１００％）対照に対して正規化され、ウイルス複製の阻害％、又は％細胞傷害性で表される。
カーブフィッティングは、可変ヒルスロープモデル又は４パラメーター・ロジスティック曲線を使用して行われる：
Figure 2023541960000023
［式中：
－ 応答は、Ｙ軸上の測定された応答であり；
－ ベースライン応答は、平坦域の底部での最大の応答であり；
－ 最大応答は、平坦域の上部での最大の応答であり；
－ Ｉｃ５０は、５０％応答での濃度であり；
－ 濃度は、Ｘ軸上の測定薬物濃度であり；
－ Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅは、曲線の勾配を表すヒル係数である］。
２． 結果
結果を、図１及び以下の表にまとめる：
Figure 2023541960000024
実施例３
ＳＲ－３１７４７のＥＣ５０及びＣＣ５０を、ヒトα－コロナウイルス２２９Ｅによる感染のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて求めた。
１． 方法
簡潔に述べると、ＳＲ－３１７４７の希釈系列（８点、片対数用量設定、３０μＭ～１０ｎＭ）を、１６ＨＢＥ細胞に加えた。ビヒクル及び陽性対照（レムデシビル、８点、片対数用量設定、２０μＭ～６．４ｎＭ）ウェルを設定して、化合物単独の細胞生存率における影響を制御した。細胞の細胞変性効果（ＣＰＥ）の出現を、目視で調べた。ＣＰＥが完了した時点で、細胞生存率アッセイを行った。
以下の情報が得られた：
・ＥＣ５０：化合物を加えた後に５０％ウイルス阻害となる濃度；
・ＣＣ５０：化合物を加えた後に５０％細胞生存率となる濃度；
・選択性指数：ＣＣ５０／ＥＣ５０として計算される。
プロトコール：
１． α－コロナウイルス２２９Ｅによる感染が許容される１６ＨＢＥ細胞を増殖させ、９６ウェルプレートに８０～９０％の培養密度となるように播種した。
２． 化合物ＳＲ－３１７４７及びレムデシビル（陽性対照）を、合計８つの濃度に片対数で系列希釈し、細胞に３７℃で１時間加えた。
３． １時間後に、α－コロナウイルス２２９Ｅを１００×ＴＣＩＤ５０で加えた。ブランク培地による模擬感染を、非感染対照に適用した。
４． 感染後、ウイルス／化合物を除去し、同等の濃度の化合物と共に重層培地を加えた。
５． 細胞を、感染対照ウェルにおいて広範な細胞変性効果（ＣＰＥ）が見られるようになるまでインキュベートした（約５日間）。
６． ＣＰＥが観察された時点で、上清を、採取し、－８０℃で保存した。
７． その後、細胞生存率アッセイを全ての条件において行い、処置を受けた細胞をビヒクル処置及び非感染対照と比較した。計算は以下の通りである：
・ウイルス阻害率（％）＝［（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）］×１００、
［式中：Ａ：試験の平均光学濃度、Ｂ：ウイルス対照の平均光学濃度、Ｃ：細胞対照の平均光学濃度］
自然変動又は化合物の毒性のいずれかが原因でＡ＜Ｂとなる場合、負の値となる。
・細胞生存率（％）＝Ｘ／Ｙ×１００、
［式中：Ｘ：試験の平均光学濃度；Ｙ：細胞対照の平均光学濃度］。
２． 結果
Figure 2023541960000025
ＳＲ－３１７４７は、α－コロナウイルス２２９Ｅ株に対して、１．３６２μＭのＥＣ５０で活性を示す。選択性指数は、５と計算される。
実施例４
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－感染ゴールデンハムスターにおけるＳＲ－３１７４７の効果を調べた。
１． 材料及び方法
ＳＲ－３１７４７を、９５％水、５％エタノール及び５％ ｔｗｅｅｎ－８０からなる希釈剤で希釈してすぐに使用した。
２４匹の雄のハムスターＲｊＨａｎ：ＡＵＲＡ ＳＰＦを、７日間順化させ、ハムスター６匹ずつの４つの群に分配した：
群１：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター
群２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、希釈剤で処置したハムスター（陰性対照）
群３：感染しておらず、ＳＲ－３１７４７で処置したハムスター
群４：感染しておらず、希釈剤で処置したハムスター
０日目に、ハムスターに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内感染させ、第一のＳＲ－３１７４７の腹腔内注射を４０ｍｇ／ｋｇで行った。
１、２及び３日目に、ハムスターに、ＳＲ－３１７４７の腹腔内注射を４０ｍｇ／ｋｇで行った。４日目に、ハムスターから血清及び肺を試料採取した。
０日目から４日目まで、ハムスターの体温を非接触赤外線温度計を使用して両側腹部で測定し、累積臨床スコアを求めた（毛並みの乱れ（いいえ＝０、又は、はい＝１）、動作の緩慢（いいえ＝０、はい＝１）、無関心（いいえ＝０、はい＝１）、立ち上がり／探索の欠如（いいえ＝０、はい＝１））。
嗅覚試験を、１日絶食した後、３日目に実施した。簡潔に述べると、穀物を個体のケージの床材に埋め、ハムスターが隠した穀物を見つけ出すまでの時間を測定した。
２． 結果
・累積臨床スコア
０日目から４日目までの臨床スコアの推移を、図２に示す。
ＳＲ－３１７４７は、４日目には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したハムスターの累積臨床スコアを有意に低下させる（ｐ＝０．００９、マンホイットニー検定）。
・体温
２日目及び４日目での個体の体温を、図３及び図４にそれぞれ示す。
体温はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体において減少するが、ＳＲ－３１７４７での処置は、ハムスターの体温を有意に上昇させる。
・嗅覚試験
隠した穀物を見つけ出すまでの時間は、嗅覚機能障害の指標であり、図５に示される。
ＳＲ－３１７４７で処置すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で誘導される嗅覚機能障害が緩和される。
・４日目での肺重量
実験終了時に試料採取した肺の重量を、図６に示す。
肺重量の増加は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染と関連し、ＳＲ－３１７４７での処置により有意に緩和される。
以上を考慮すると、ＳＲ－３１７４７は、ＣＯＶＩＤ－１９のハムスターモデルにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状を治療するものである。

Claims (15)

  1. ウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための、以下の式（Ｉ）
    Figure 2023541960000026
    ［式中、
    － Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
    － Ｒ２は、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｅ）又はフェニルであり；
    － Ｒ３は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
    － Ｒ４は、水素原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル又は３～６個の炭素原子を有するアシクロアルキルであり；
    － Ａは、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃｌ）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－から選択される基である］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2023541960000027
    Figure 2023541960000028
    からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、ＳＲ－３１７４７である、請求項１又は２に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  4. ウイルスが、コロナウイルス科（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）のもの、更に特にベータコロナウイルス（ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属のものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  5. ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びその突然変異体又は変異体からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  6. ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はその突然変異体若しくは変異体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  7. 個体が５０歳以上である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  8. 個体が、高血圧症、糖尿病、心血管疾患、慢性呼吸器疾患、又はがんから特に選択される、少なくとも１つの他の疾患又は病態に罹患している、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  9. ウイルスによる感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物との組み合わせにおける、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物。
  10. ウイルスによる個体での感染の予防又は治療における使用のための薬学的組成物であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグを活性物質として含む、薬学的組成物。
  11. ウイルスが、コロナウイルス科（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）のもの、更に特にベータコロナウイルス（ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属のものである、請求項１０に記載の使用のための薬学的組成物。
  12. ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びそれらの突然変異体又は変異体からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の使用のための薬学的組成物。
  13. ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はその突然変異体若しくは変異体である、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  14. ウイルスによる感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物を更に含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  15. ウイルスによる個体での感染の予防又は治療における同時、別々又は逐次の使用のための製品であって、組み合わされた調製物として、
    － 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ若しくは代謝産物、及び
    － ウイルスによる感染の予防又は治療に適した少なくとも１つの他の化合物
    を含む、製品。
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