JP7497868B2 - アンジオテンシン変換酵素2の発現抑制剤、および、アンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスに対する抗ウイルス剤 - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素2の発現抑制剤、および、アンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスに対する抗ウイルス剤 Download PDFInfo
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Description
本発明の一実施形態に係るアンジオテンシン変換酵素2の発現抑制剤は、炭素数が6以下の直鎖状または分枝状の脂肪酸、または、その塩を有効成分として含有するものである。本発明の一実施形態に係るアンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスに対する抗ウイルス剤は、炭素数が6以下の直鎖状または分枝状の脂肪酸、または、その塩を有効成分として含有するものである。
アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、アンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIに作用して、それぞれを、例えばアンジオテンシン(1-9)またはアンジオテンシン(1-7)に変換する酵素である。本明細書において、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、如何なる生物種のものであり得、例えば、ヒトのアンジオテンシン変換酵素2であってもよく、非ヒト動物(例えば、サル、チンパンジー、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、および、ラット)のアンジオテンシン変換酵素2であってもよい。
本明細書において、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を受容体とするウイルスとは、受容体であるACE2との結合を介して標的細胞に感染するウイルスを意図する。当該ウイルスとしては、例えば、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、coronavirus NL63などを挙げることができる。
本発明の一実施形態に係る発現抑制剤、および、抗ウイルス剤は、炭素数が6以下の直鎖状または分枝状の脂肪酸、または、その塩を有効成分として含有する。なお、本明細書において、炭素数が6以下の直鎖状または分枝状の脂肪酸を「短鎖脂肪酸」ともいう。当該短鎖脂肪酸であれば、効果的にアンジオテンシン変換酵素2の発現を抑制することができる。
本発明の一実施形態に係る発現抑制剤、および、抗ウイルス剤は、上述した有効成分(短鎖脂肪酸、または、その塩)以外の成分を含有していてもよい。有効成分以外の成分は、薬学的に許容され得る成分であればよく、例えば、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、賦形剤、溶媒などであり得る。
本発明の一実施形態に係る発現抑制剤、および、抗ウイルス剤に含まれる有効成分の量は、特に限定されない。当該有効成分の量は、例えば、薬剤の総重量に対して、0.001重量%~100重量%であってもよく、0.01重量%~100重量%であってもよく、0.1重量%~100重量%であってもよく、0.1重量%~95重量%であってもよく、0.1重量%~90重量%であってもよく、0.1重量%~80重量%であってもよく、0.1重量%~70重量%であってもよく、0.1重量%~60重量%であってもよく、0.1重量%~50重量%であってもよく、0.1重量%~40重量%であってもよく、0.1重量%~30重量%であってもよく、0.1重量%~20重量%であってもよく、0.1重量%~10重量%であってもよい。
本発明の一実施形態に係る発現抑制剤、および、抗ウイルス剤の投与対象としては、特に限定されず、ヒトであってもよく、非ヒト動物(例えば、家畜、愛玩動物、および、実験動物)であってもよい。非ヒト動物としては、例えば、サル、チンパンジー、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、および、ラットが挙げられる。
短鎖脂肪酸またはその塩、および、その他の成分を原料として、公知の手法により、本発明の一実施形態に係る発現抑制剤、および、抗ウイルス剤を製剤することができる。
<1>炭素数が6以下の直鎖状または分枝状の脂肪酸、または、その塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤を被験体(例えば、ヒト、または、非ヒト動物)に投与する工程を有する、アンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスの感染症の予防方法または治療方法。
(ヒト気管支上皮細胞の準備)
ヒト気管支上皮細胞(NHBE細胞:Normal human bronchial epithelial cell(fisher scientific社製))を24ウェルコラーゲンコートマイクロプレート(IWAKI社製)に播種し、ハイドロコルチゾンを含む培養液(BEGM、Lonza社製)を用いて、5%CO2インキュベーター内で培養した。培養液の交換を隔日で行い、上記NHBE細胞が、24ウェルコラーゲンコートマイクロプレートに飽和状態で生育した状態における細胞数の8割程度にまで増殖した時点で、培養液をハイドロコルチゾンを除いた培養液に交換し、24時間さらに培養した。
上記(ヒト気管支上皮細胞の準備)項で培養したNHBE細胞に以下の条件で刺激を行った。
(1-2)培養液中での濃度が1.0mMであるプロピオン酸(propionic acid)にて刺激;
(1-3)培養液中での濃度が10mMであるプロピオン酸にて刺激;
(1-4)培養液中での濃度が20mMであるプロピオン酸にて刺激;
(1-5)培養液中での濃度が1.0mMであるプロピオン酸ナトリウム(sodium propionate)にて刺激;
(1-6)培養液中での濃度が10mMであるプロピオン酸ナトリウムにて刺激;
(1-7)培養液中での濃度が20mMであるプロピオン酸ナトリウムにて刺激;
(1-8)培養液中での濃度が0.25μg/mlであるdsRNA(フナコシ社製poly IC)にて刺激;
(1-9)培養液中での濃度が2.5μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(1-10)培養液中での濃度が25μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(1-11)培養液中での濃度がそれぞれ0.1mM、2.5μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-12)培養液中での濃度がそれぞれ1.0mM、2.5μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-13)培養液中での濃度がそれぞれ10mM、2.5μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-14)培養液中での濃度がそれぞれ20mM、2.5μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-15)培養液中での濃度がそれぞれ0.1mM、25μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-16)培養液中での濃度がそれぞれ1.0mM、25μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-17)培養液中での濃度がそれぞれ10mM、25μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAにて刺激;
(1-18)培養液中での濃度がそれぞれ20mM、25μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAを添加。
上記(培養細胞の刺激)項の(1-1)~(1-18)の各条件で刺激を行った各NHBE細胞を、それぞれ6時間、5%CO2インキュベーター内で培養した。その後、NucleoSpinTM RNA(タカラバイオ株式会社製)を用いて、各NHBE細胞からRNAを抽出した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems社製)を用いて、抽出したRNAから一本鎖cDNAを合成した。StepOnePlus real time PCR System(Applied Biosystems社製)を用いて、TaqMan法に基づく半定量的リアルタイムPCRによって、ACE2の発現量を定量した。リアルタイムPCRに用いるプライマーとしては、Applied Biosystems社製のプライマープローブセット(ACE2:Hs01085333_m1、GAPDH:Hs99999905_m1)を使用した。定量結果を図1~図5に示す。
上記(ヒト気管支上皮細胞の準備)項で培養したNHBE細胞に、以下の条件で刺激を行ったこと以外は実施例1と同様の操作を行い、ACE2発現量を定量した。結果を図6~7に示す。
(2-2)培養液中での濃度が1.0mMである酢酸(Acetic acid)にて刺激;
(2-3)培養液中での濃度が10mMである酢酸にて刺激;
(2-4)培養液中での濃度が20mMである酢酸にて刺激;
(2-5)培養液中での濃度が25μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(2-6)培養液中での濃度がそれぞれ1.0mM、25μg/mlである酢酸およびdsRNAにて刺激
(2-7)培養液中での濃度がそれぞれ10mM、25μg/mlである酢酸およびdsRNAにて刺激;
(2-8)培養液中での濃度がそれぞれ20mM、25μg/mlである酢酸およびdsRNAを添加。
上記(ヒト気管支上皮細胞の準備)項で培養したNHBE細胞に、以下の条件で刺激を行ったこと以外は実施例1と同様の操作を行い、ACE2発現量を定量した。結果を図8~9に示す。
(3-2)培養液中での濃度が0.1mMである酪酸(Butyric acid)にて刺激;
(3-3)培養液中での濃度が1.0mMである酪酸にて刺激;
(3-4)培養液中での濃度が10mMである酪酸にて刺激;
(3-5)培養液中での濃度が25μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(3-6)培養液中での濃度がそれぞれ0.1mM、25μg/mlである酪酸およびdsRNAにて刺激
(3-7)培養液中での濃度がそれぞれ1.0mM、25μg/mlである酪酸およびdsRNAにて刺激;
(3-8)培養液中での濃度がそれぞれ10mM、25μg/mlである酪酸およびdsRNAを添加。
上記(ヒト気管支上皮細胞の準備)項で培養したNHBE細胞に、以下の条件で刺激を行ったこと以外は実施例1と同様の操作を行い、ACE2発現量を定量した。結果を図10~11に示す。
(4-2)培養液中での濃度が1.0mMである吉草酸(Valeric acid)にて刺激;
(4-3)培養液中での濃度が10mMである吉草酸にて刺激;
(4-4)培養液中での濃度が20mMである吉草酸にて刺激;
(4-5)培養液中での濃度が25μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(4-6)培養液中での濃度がそれぞれ1.0mM、25μg/mlである吉草酸およびdsRNAにて刺激
(4-7)培養液中での濃度がそれぞれ10mM、25μg/mlである吉草酸およびdsRNAにて刺激;
(4-8)培養液中での濃度がそれぞれ20mM、25μg/mlである吉草酸およびdsRNAを添加。
(ヒト鼻粘膜上皮細胞の準備)
ヒト鼻粘膜上皮細胞を、健常人の下甲介粘膜をブラシ擦過することによって採取した。採取した鼻粘膜上皮細胞を直径10cmの細胞培養ディッシュに入れ、当該鼻粘膜上皮細胞を、培養液(BEGM、Lonza社)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。前記ヒト鼻粘膜上皮細胞が細胞培養ディッシュの底面積の6-7割程度を覆うまでに増えた時点で、ヒト鼻粘膜上皮細胞を回収し、細胞数をカウントした。1×106個のヒト鼻粘膜上皮細胞を量り取り、24ウェルコラーゲンコートマイクロプレート(IWAKI社製)に播種し、ハイドロコルチゾンを含む培養液(BEGM、Lonza社製)を用いて、5%CO2インキュベーター内で培養した。培養液の交換を隔日で行い、上記ヒト鼻粘膜上皮細胞が、24ウェルコラーゲンコートマイクロプレートに飽和状態で生育した状態における細胞数の8割程度にまで増殖した時点で、培養液をハイドロコルチゾンを除いた培養液に交換し、24時間さらに培養した。
上記(ヒト鼻粘膜上皮細胞の準備備)項で培養した鼻粘膜上皮細胞に以下の条件で刺激を行った。
(5-2)培養液中での濃度が0.1mMであるプロピオン酸(propionic acid)にて刺激;
(5-3)培養液中での濃度が1.0mMであるプロピオン酸にて刺激;
(5-4)培養液中での濃度が10mMであるプロピオン酸にて刺激;
(5-5)培養液中での濃度が20mMであるプロピオン酸にて刺激;
(5-6)培養液中での濃度が25μg/mlであるdsRNAにて刺激;
(5-7)培養液中での濃度がそれぞれ20mM、25μg/mlであるプロピオン酸およびdsRNAを添加。
上記(培養細胞の刺激)項の(5-1)~(5-7)の各条件で刺激を行った各鼻粘膜上皮細胞を、それぞれ6時間、5%CO2インキュベーター内で培養した。その後、NucleoSpinTM RNA(タカラバイオ株式会社製)を用いて、各鼻粘膜上皮細胞からRNAを抽出した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems社製)を用いて、抽出したRNAから一本鎖cDNAを合成した。StepOnePlus real time PCR System(Applied Biosystems社製)を用いて、TaqMan法に基づく半定量的リアルタイムPCRによって、ACE2の発現量を定量した。リアルタイムPCRに用いるプライマーとしては、Applied Biosystems社製のプライマープローブセット(ACE2:Hs01085333_m1、GAPDH:Hs99999905_m1)を使用した。定量結果を図12~図13に示す。
図1より明らかなように、元々ACE2の発現量が多いヒト気管支上皮細胞において、プロピオン酸を添加した(1-2)~(1-4)では、プロピオン酸を添加しなかった(1-1)と比して、プロピオン酸の濃度依存的にACE2の発現が抑制されていることが示された。
Claims (4)
- プロピオン酸、酪酸、吉草酸、または、その塩を有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素2の発現抑制剤。
- プロピオン酸、酪酸、吉草酸、または、その塩を有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスに対する抗ウイルス剤。
- 上記ウイルスは、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、または、coronavirus NL63である、請求項2に記載の抗ウイルス剤。
- 投与剤型が、点鼻薬、噴霧薬、口内洗浄薬、または、外用薬である、請求項2または3に記載の抗ウイルス剤。
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H. F. Rabenau et al.,Stability and inactivation of SARS coronavirus,Med Microbiol Immunol,2005年,Vol.194,pp.1-6 |
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