EA022840B1 - Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа - Google Patents

Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа Download PDF

Info

Publication number
EA022840B1
EA022840B1 EA201290373A EA201290373A EA022840B1 EA 022840 B1 EA022840 B1 EA 022840B1 EA 201290373 A EA201290373 A EA 201290373A EA 201290373 A EA201290373 A EA 201290373A EA 022840 B1 EA022840 B1 EA 022840B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carrageenan
infection
iota
kappa
oseltamivir
Prior art date
Application number
EA201290373A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290373A1 (ru
Inventor
Андреас Грассауэр
Ева Пришл-Грассауэр
Кристиане Майер
Мариэлле Кениг-Шустер
Original Assignee
Мариномед Биотехнологи Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44063696&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022840(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мариномед Биотехнологи Гмбх filed Critical Мариномед Биотехнологи Гмбх
Publication of EA201290373A1 publication Critical patent/EA201290373A1/ru
Publication of EA022840B1 publication Critical patent/EA022840B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/731—Carrageenans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей йота- и/или каппа-каррагинан в комбинации с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, для профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа. Изобретение также относится к применению указанной комбинации и к способу профилактического или терапевтического лечения указанных симптома, состояния или заболевания, а также к набору, включающему йота- и/или каппа-каррагинан в комбинации с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира для профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа.

Description

Изобретение относится к области иммунологии, в частности, к применению каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы для профилактического или терапевтического воздействия на инфекции вируса гриппа.
Предшествующий уровень техники
Структурно, каррагинаны представляют собой сложную группу полисахаридов, составленных из повторяющихся мономерных звеньев связанных с галактозой. В настоящее время различают три главных типа каррагинана, а именно, лямбда-, каппа- и йота-каррагинан.
Противовирусное действие йота- и каппа-каррагинана против семейств ортомиксовирусов (оййошухоушбае), парамиксовирусов (рагатухоушбае) и короновирусов (еогоиаутбае) было описано ранее в \νϋ 2009/027057. Противовирусное действие йота- и каппа-каррагинана против инфекции риновируса было раскрыто ранее в νθ 2008/067982. Показано, что эти полимеры полезны при получении противовирусных фармацевтических композиций, подходящих для доставки к слизистой оболочке дыхательных путей.
Терапевтическое применение ингибиторов нейраминидазы широко описано в литературе. В обзоре, сделанном ВигсН с соавторами (Ьапсе! 1пГсс1 Όίδ. 2009 8ер; 9 (9):537-45), общее положительное действие ингибиторов нейраминидазы прежде всего замечено в сокращении среднего интервала времени между появлением первых симптомов инфекции и началом облегчения симптома при заражении вирусом гриппа у взрослых. Например, применение противовирусного лекарственного препарата занамавира зараженными взрослыми пациентами не из группы риска, т.е. взрослыми, не принадлежащими к группе ΥΟΡΙ (ΥΟΡΙ = молодой, пожилой, беременный, с иммунной недостаточностью), может сокращать медианное значение временного интервала до достижения обнаруживаемого облегчения симптома на 0,57 дня, в то время как применение альтернативного лекарственного препарата осельтамивира приводит к сокращению на 0,55 дня. При применении людьми из ΥΟΡΙ-группы, т.е. людьми с повышенным риском заболевания при вирусной инфекции, значение медианы времени до обнаруживаемого облегчения симптома, как показано, снижается на 0,98 дня при применении занамивира, и на 0,74 дня при применении осельтамивира. Эти данные свидетельствуют о том, что существует возможность, так же, как и потребность в совершенствовании терапевтических стратегий.
Согласно информации в инструкции по применению, содержащейся в коммерчески доступных упаковках ТАМГРЬи® (осельтамивир) и ΚΕΕΕΝΖΆ® (занамивир), активные ингредиенты показаны для лечения несложного острого заболевания вирусом гриппа у больных, которые имели симптомы заболевания не более 2 дней. Таким образом, по всей видимости, для пациентов, имеющих симптомы заболевания в течение более 2 дней, в настоящее время не существует никакого терапевтически эффективного воздействия.
Кроме того, увеличивающаяся частота вирусной устойчивости к доступным в настоящий момент ΡΌΑ-одобренным противогриппозным лекарственным препаратам дополнительно подчеркивает срочную потребность в улучшенных противовирусных соединениях, которые можно было бы применять для борьбы с вирусными эпидемиями гриппа или пандемиями (Ьиб№1§ 8.; 1 АибшюгоЪ СЬетоТНег. Июль 2009; 64 (1): 1-4).
Описание изобретения
Поэтому целью настоящего изобретения, изложенного в пунктах формулы изобретения, является описание эффективной стратегии профилактического или терапевтического лечения инфекции вируса гриппа, преодолевающей вышеуказанные недостатки и, предпочтительно, даже снимающей симптомы, связанные с инфекцией, у больных имеющих симптомы в течение 2 или более дней.
Неожиданно было обнаружено, что при применении йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы, таким как осельтамивир (ТАМГРЬи®) или занамивир (ΚΕΕΕΝΖΑ®), проявляется синергическое терапевтическое действие, т.е. существенно улучшается лечебное действие или облегчение симптомов при заболевании гриппом по сравнению с соответствующим действием каждого из вышеуказанных соединений при применении их по отдельности.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что комбинация йота- и/или каппа-каррагинана с ингибитором нейраминидазы обеспечивает пациентам дополнительное положительное действие. Вопреки предыдущим наблюдениям было определено путем валидированной количественной ПЦР в реальном времени, что более половина людей (24 из 42 детей) с диагнозом инфекции верхних дыхательных путей были заражены вирусом гриппа А или В и, кроме того, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом. Таким образом, можно заключить, что воздействие только на один вирус будет иметь ограниченный успех. Напротив, комбинированная терапия йота- и/или каппа-каррагинаном вместе с ингибитором нейраминидазы, очень вероятно, будет не только эффективным против вируса гриппа, но также и против респираторных вирусов, которые вызывают сопутствующие инфекции, респираторный вирус предпочтительно выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса.
Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для применения в качестве медикамента в
- 1 022840 комбинированном профилактическом или терапевтическом воздействии на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа, по желанию, включая такие симптом, состояние или заболевание, которые вызваны сопутствующей инфекцией, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом, как правило, выбранным из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для такого применения, в котором вирусом гриппа является вирус гриппа А или В.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для вышеуказанного применения, в котором парамиксовирусом является респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус или вирус парагриппа.
Ингибитор нейраминидазы может быть выбран из группы, состоящей из занамивира, осельтамивира, перамивира и ланинамивира, но не ограничен ею.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для такого применения, в котором ингибитором нейраминидазы является занамивир или осельтамивир.
ТАМГРЬи®, в таком виде, в котором он коммерчески доступен, включает осельтамивира фосфат, который является пролекарством активного метаболита, осельтамивира карбоксилата и, в частности, адаптирован для перорального применения. При применении интраназально согласно настоящему изобретению активная форма осельтамивира карбоксилата может быть применена вместо фосфатной пролекарственной формы.
Таким образом, термин осельтамивир, как применено в настоящем описании, относится или к осельтамивира карбоксилату или к осельтамивира фосфату, если явно не указано иначе или если из настоящего описания могут быть поняты различные значения.
Состояние или заболевание, которое предотвращают, лечат или облегчают, выбрано прежде всего из группы, состоящей из острого бронхита, хронического бронхита, ринита, синусита, крупа, острого бронхиолита, фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, астмы и пневмонии, в то время как указанный симптом, который предотвращают, лечат или облегчают, выбран из группы, состоящей из жара, боли, головокружения, дрожания, потоотделения и дегидратации.
На экспериментальных данных мышиной модели показано, что синергическое действие йота- и/или каппа-каррагинана с ингибиторами нейраминидазы обеспечивает увеличенное терапевтическое окно, открывающееся за пределами доступного в настоящее время терапевтического окна всего в 48 ч после появления первых симптомов инфекции, как приводится в связи с применением вышеуказанных коммерчески доступных препаратов ингибиторов нейраминидазы. Настоящее изобретение впервые позволяет успешное лечение больных пациентов даже после периода более 2 дней с первого появления симптомов.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к комбинированному применению йотаи/или каппа-каррагинана и ингибитора нейраминидазы в вышеуказанных целях, когда лечение начинается через 24 ч или более после инфицирования.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану в комбинации с ингибитором нейраминидазы для вышеуказанного применения, в котором применение медикаментов, содержащих компонент каррагинана и компонент ингибитора нейраминидазы по отдельности или в общей смеси в единой фармацевтической композиции, начинается через 48 ч или более после инфицирования.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к йота- и/или каппакаррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для применения в получении фармацевтической композиции или комплекта частей, подходящих для комбинированного профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызванное или связанное с инфекцией вируса гриппа.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактического или терапевтического вмешательства или воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызванное или связанное с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом или с обеими, где респираторный вирус, как правило, выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса, способу, включающему применение к человеку из группы риска заражения или страдающему от указанной инфекции или коинфекции, или от обеих, противовирусно эффективного количества йота- и каппа-каррагинана в комбинации с противовирусно эффективным количеством ингибитора нейраминидазы.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором ингибитор нейраминидазы выбран из группы, состоящей из занамивира, осельтамивира, перамивира и ланинамивира.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 24 ч
- 2 022840 или более после инфицирования.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 48 ч или более после инфицирования.
Фармацевтические единицы дозировки комбинированной терапии по настоящему изобретению могут быть применены любым подходящим путем, который включает, но не ограничен ими, пероральное, ингаляционное или интраназальное применение или любую комбинацию перорального, ингаляционного и интраназального применений.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение осуществляется перорально, ингаляционно или интраназально, или любой их комбинацией. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором ингибитор нейраминидазы предоставлен в виде жидкой фармацевтической композиции и применяется перорально, в то время как соединение каррагинана предоставлено в виде жидкого раствора и применяется интраназально, по желанию, разбрызгиванием.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для профилактического или терапевтического применения против вируса гриппа, включающей противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана и противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы.
Обнаружено, что абсолютная биодоступность активного метаболита перорально применяемого осельтамивира составляет приблизительно 80% в мышиной модели. Активный метаболит поддается обнаружению в мышиной плазме в течение 30 мин после применения и достигает максимальных концентраций через 3-4 ч после применения лекарственного средства. Обнаружено, что абсолютная биодоступность перорально применяемого занамивира является очень низкой, тем не менее, т.е. в среднем только приблизительно 2%. После интраназального применения или пероральной ингаляции занамивира, медианное значение от 10 до 20% примененной дозы было системно поглощено, с максимальными сывороточными концентрациями, в целом, достигаемыми в течение 1-2 ч после применения.
Из-за более высокой вязкости жидкого раствора, включающего ингибитор нейраминидазы вместе с йота и/или каппа-каррагинаном по сравнению с таким же жидким раствором без соединения каррагинана, увеличивается время задержки ингибитора нейраминидазы в слизистой оболочке и, таким образом, улучшается системное поглощение организмом.
Таким образом, интраназальное применение жидкого раствора, включающего ингибитор нейраминидазы вместе с йота- и/или каппа-каррагинаном, не только предоставляет возможность прямого воздействия на человека ингибитором нейраминидазы, т.е. занамивиром или активным метаболитом осельтамивира, в носовой полости, которая является главной областью вирусной репликации, но также позволяет получать необходимые системные уровни лекарственного средства ингибитора нейраминидазы при применении меньшего количества указанного лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, которая включает как ингибитор нейраминидазы, так и йота- и/или каппа-каррагинан, адаптированные в виде назального спрея.
В случае занамивира в настоящее время не существует формы для перорального применения, что приводит к слабому сбыту медикамента, который в настоящее время необходимо применять ингаляционным путем. Включение противовирусно эффективного количества занамивира в композицию для назального спрея, включающую йота- и/или каппа-каррагинан, приводит к эффективному местному и системному действиям занамивира в комбинации с противовирусным действием йота и/или каппакаррагинана и, таким образом, к резкому усилению противогриппозного терапевтического действия занамивира.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является занамивир.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является осельтамивир, в частности, осельтамивира карбоксилат.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комплекту частей, подходящих для профилактического или терапевтического воздействия против вируса гриппа, включающему первую емкость, включающую противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и вторую емкость, включающую противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и предпочтительно пакетную вставку, содержащую инструкции для комбинированного применения указанных противовирусно эффективных компонент.
Эффективные дозировочные количества комбинаций каппа- и йота-каррагинана с ингибиторами нейраминидазы в соответствии с настоящим изобретением могут включать обычные фармацевтические дозировочные единицы, содержащие комбинацию ингибитора нейраминидазы в дозировке, как правило, в пределах от 0,01 до 10 мг/кг/сут (осельтамивир) или в пределах от 0,01 до 1 мг/кг/сут (занамивир) и
- 3 022840 полимера каррагинана в дозировке от 0,1 до 50 мкг/кг/сут, предпочтительно от 2 до 35 мкг/кг/сут и наиболее предпочтительно от 8 до 25 мкг/кг/сут.
Дозы полимера доставляют интраназально или путем ингаляции, как правило от 100 до 400 мкл за одно применение. Например, комбинированный продукт, содержащий каппа- и йота-каррагинан в концентрации 2400 мкг/мл, применяют три раза в сутки путем разбрызгивания 140 мкл в каждую ноздрю. Это соответствует суточной дозе в 2016 мкг/сут или приблизительно 27 мкг/кг/сут.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими чертежами и примерами, не будучи ими ограниченным.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и Татгйи® на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Пустые ромбики - отрицательный контроль (плацебо); принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора ЫаС1 в каждую ноздрю, закрашенные квадраты - принимали йота-каррагинан, закрашенные круги - принимали ТАМГРЬи®, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йотакаррагинана и ТАМ1РЬИ®.
Фиг. 2 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и ТатйЗи® на массу мышей, зараженных вирусом гриппа, когда воздействие начинали через 1 день после инфицирования. Ордината - средняя масса мышей в граммах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Пустые круги - отрицательный контроль (плацебо), принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора ЫаС1 в каждую ноздрю; закрашенные квадраты - принимали йота-каррагинан, закрашенные круги - принимали ТАМ1РЬИ®, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана и ТАМ1РЬи®.
Фиг. 3 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и осельтамивиром на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Закрашенные круги - отрицательный контроль (плацебо); принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора ЫаС1 в каждую ноздрю, закрашенные квадраты - принимали осельтамивир, закрашенные ромбы - принимали йота-каррагинан, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана и осельтамивира.
Фиг. 4 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном, каппа-каррагинаном и занамивиром на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса количество дней после инфицирования. Закрашенные круги - отрицательный контроль (плацебо), принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора ЫаС1 в каждую ноздрю; закрашенные квадраты - принимали занамивир; закрашенные ромбы - принимали комбинацию йота-каррагинана и каппа-каррагинана; закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира.
Примеры
Для лучшего понимания настоящего изобретения сформулированы следующие примеры. Однако они не должны быть рассмотрены, как ограничивающие настоящее изобретение в любом отношении.
Пример 1. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и ТАМГРЬи® у мышей при начале воздействия через 48 ч после инфицирования.
мышей С57В16 заражали летальной дозой (10хЛД50) вируса гриппа А/РК/8/34 путем интраназальной инстилляции (ι.η) без анестезии. После инфицирования носовой полости вирус распространяется в дыхательные пути и вызывает у мышей летальную пневмонию. Эта модель имитирует естественную инфекцию гриппа у людей через дыхательные пути, которые иногда вызывают тяжелые состояния.
Мышей разделяли на четыре группы по 10 мышей в каждой. Через 48 ч после инфицирования мышей обрабатывали по два раза в день ι.η. без анестезии, при этом первая группа принимала плацебо (25 мкл 0,5% водного раствора ЫаС1 в каждую ноздрю) в качестве отрицательного контроля, а вторая группа принимала исключительно по 25 мкл водного раствора полимера йота-каррагинана в концентрации 1200 мкг/мл в каждую ноздрю. Группам три и четыре давали по 10 мг/кг/сут ТАМГРЬи® внутрь, при этом третья группа дополнительно получала полимер йота-каррагинана интраназально в вышеуказанной концентрации, тогда как четвертая группа получала интраназально воздействие плацебо в дополнение к пероральному применению ТапиЛи®. Воздействие без анестезии гарантирует, что применяемый полимер каррагинана не достигает легких и, таким образом, позволяет измерять ингибирующее действие полимера на распространение вируса по поверхности дыхательных путей. Выживаемость животных определяли ежедневно в качестве суррогатного параметра здоровья. Различия в количествах выживших животных оценивали при помощи логрангового критерия.
Как показано на фиг. 1 все мыши группы, принимавшие плацебо (пустые ромбы) погибли в пределах 11 дней. Выживаемость мышей значительно повысилась как при приеме йота-каррагинана (закрашенные квадраты, 4/10=4 выживших из 10), так и ТАМТРЬИ® (закрашенные круги, 3/10). Однако когда
- 4 022840 мыши принимали йота-каррагинан в комбинации с ТЛМГРЬи® (закрашенные треугольники) 6 из 10 животных выжили при летальной инфекции гриппа.
Учитывая высокую предсказуемость мышиных моделей для развития противогриппозных лекарственных средств, этот результат демонстрирует, что терапевтическое действие пероральных дозировок ТЛМГРЬи® может быть значительно усилено при применении в комбинации с интраназальным применением дозировок йота-каррагинана, даже в случаях, когда терапия начинается только через 48 ч после инфицирования. Это имеет особенное значение, поскольку в настоящее время, оказывается, не существует никаких терапевтических режимов для таких случаев.
Пример 2. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и ТЛМГРЬи® у мышей при начале воздействия через 24 ч после начала инфицирования.
Поскольку известно, что ТЛМГРЬи® (осельтамивира фосфат) имеет наилучшее терапевтическое действие при начале воздействия в течение 24 ч после появления первых симптомов инфекции, было проанализировано комбинированное воздействие с йота-каррагинаном на предмет усиления терапевтического действия ТЛМГРЬи®. Поскольку воздействие ТЛМГРЬи® уже обеспечивает высокую степень защиты от фатальной вспышки заболевания, среднюю массу животных применяли в качестве суррогатного параметра оценки здоровья животных. Массы животных сравнивали при помощи ΐ-теста. Эксперимент проводили как описано в примере 1 с единственным отличием в том, что воздействие начинали уже через 24 ч после инфицирования.
Как показано на фиг. 2, все животные теряют в весе из-за летальной инфекции гриппа. Несмотря на то, что воздействие как ТЛМГРЬи® (закрашенные круги), так и йота-каррагинаном (закрашенные квадраты) в качестве единственного активного ингредиента уже приводило к резкому увеличению выживаемости (см. пример 1), даже при том, что указанные воздействия начинали через 24 ч после инфицирования, они не обеспечивали значительного положительного эффекта относительно потери в весе в первые семь дней. В противоположность этому, комбинированное воздействие ТЛМГРЬи® и йота-каррагинаном (закрашенные треугольники) приводило к синергическому действию, что определяли по значительно меньшим потерям в весе, по сравнению с воздействием плацебо (пустые круги) как можно видеть на чертеже с 3 дня и далее (ртах<0,004). Кроме того, комбинация ТЛМГРЬи® и йота-каррагинана была значительно сильнее при сравнении с ТЛМГРЬи® в отдельности на 2, 3 и 4 дни, указывая на терапевтическое превосходство комбинированного воздействия по отношению к воздействию только ТЛМГРЬи® в качестве единственного активного ингредиента.
Пример 3. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и осельтамивира у мышей при начале воздействия через 48 ч после инфицирования.
Инфицирование мышей проводили так же, как описано в примере 1. Мышей разделяли на четыре группы по 10 мышей в каждой группе. Через 48 ч после инфицирования мышей обрабатывали по два раза в день ίη. без анестезии, при этом первая группа получала плацебо (25 мкл 0,5% водного раствора ΝαΟ в каждую ноздрю) в качестве отрицательного контроля, вторая группа получала перорально осельтамивир в дозировке 5 мг/кг/сут, третья группа получала по 25 мкл водного раствора полимера йотакаррагинана в концентрации 1200 мкг/мл в каждую ноздрю, а четвертая группа получала комбинацию йота-каррагинана и осельтамивира два раза в день, при этом осельтамивир применяли перорально в дозировке 5 мг/кг/сут, и общее количество йота-каррагинана, примененного интраназально составляла 100 мкл, что соответствует количеству 120 мкг в сутки. Выживаемость животных определяли ежедневно в виде суррогатного параметра здоровья. Различия в количествах выживших животных, оценивали при помощи логрангового критерия.
Как показано на фиг. 3, выживаемость мышей значительно повысилась при воздействии комбинированной терапией, включающей интраназальное применение йота-каррагинана и пероральный прием осельтамивира (6/10) по сравнению с плацебо (0/10), воздействием одним только осельтамивиром (3/10) или воздействием одним только йота-каррагинаном (4/10). Этот результат демонстрирует, что воздействие на мышей осельтамивиром через 48 ч после инфицирования может быть значительно усилено при объединении с интраназальным воздействием йота-каррагинаном.
Пример 4. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира у мышей при начале воздействия через 48 ч после заражения.
Эксперимент проводили как описано в примере 3, отличие заключалось в том, что применяли занамивир интраназально (0,5 мг/кг/сут) вместо перорального приема осельтамивира, применяли комбинацию йота-каррагинана и каппа-каррагинана вместо одного только йота-каррагинана (общая сумма полимера каррагинана, примененного интразанально составила 100 мкл, что соответствует количеству 120 мкг в сутки), размер группы составлял 20 мышей в группе, и концентрация примененного занамавира в водном растворе составляла 0,1 мг/мл, что соответствует 0,5 мг активного лекарственного средства на 1 кг массы тела (средняя масса мыши составляла приблизительно 20 г).
Как показано на фиг. 4, выживаемость мышей значительно повысилась при применении тройной комбинации йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира (13/20) по сравнению с воздействием одним только занамивиром (7/20), комбинацией йота-каррагинана и каппа-каррагинана (3/20) или плаце- 5 022840 бо (5/20). Этот результат демонстрирует, что иначе неэффективное интраназальное воздействие на мышей занамивиром может быть значительно усилено при объединении со смесью каппа- и йотакаррагинана, предлагая положительный терапевтический результат, даже когда воздействие начинается позже, чем через 48 ч после инфицирования.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение йота- и/или каппа-каррагинана вместе с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, в качестве лекарственного средства для комбинированного профилактического или терапевтического лечения симптома, состояния или заболевания, вызываемого или связанного с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией вируса гриппа и по меньшей мере одним другим респираторным вирусом.
  2. 2. Применение по п.1, в котором вирусом гриппа является вирус гриппа А или В и/или где указанный по меньшей мере один другой респираторный вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса.
  3. 3. Применение по п.2, где парамиксовирус выбран из группы, состоящей из респираторносинцитиального вируса, метапневмовируса и вируса парагриппа.
  4. 4. Применение по п.1, в котором указанное состояние или заболевание выбраны из группы, состоящей из острого бронхита, хронического бронхита, ринита, синусита, крупа, острого бронхиолита, фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, астмы и пневмонии.
  5. 5. Применение по п.1, в котором йота- и/или каппа-каррагинан применяют в количестве от 0,1 до 50 мкг/кг/сут.
  6. 6. Применение по п.5, в котором йота- и/или каппа-каррагинан применяют в количестве от 2 до 35 мкг/кг/сут или от 8 до 25 мкг/кг/сут.
  7. 7. Применение по п.1, в котором введение указанного медикамента начинается через 24 ч или более после инфицирования.
  8. 8. Применение по п.1, в котором введение указанного медикамента начинается через 48 ч или более после инфицирования.
  9. 9. Применение йота- и/или каппа-каррагинана вместе с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира для получения фармацевтической композиции, подходящей для комбинированного профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа.
  10. 10. Способ профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией вируса гриппа и по меньшей мере одним другим респираторным вирусом, включающий введение индивидууму с риском заражения или страдающему от гриппа противовирусно эффективного количества йота- и/или каппакаррагинана в комбинации с противовирусно эффективным количеством ингибитора нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира.
  11. 11. Способ по п.10, где вирусом гриппа является вирус гриппа А или В и/или где указанный по меньшей мере один другой респираторный вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса.
  12. 12. Способ по п.10, в котором введение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 24 ч или более после инфицирования.
  13. 13. Способ по п.10, в котором введение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 48 ч или более после инфицирования.
  14. 14. Способ по п.10, в котором введение осуществляют перорально, ингаляционно или интраназально или любой их комбинацией.
  15. 15. Способ по п.14, в котором ингибитор нейраминидазы предоставлен в виде жидкой фармацевтической композиции и применяется перорально, в то время как компонент каррагинан предоставлен в виде жидкого раствора и применяется интраназально.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, подходящая для профилактики или терапевтического применения против инфекции вируса гриппа, включающая противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана и противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы, выбранного из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, адаптированная в виде назального спрея.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является осельтамивир, в частности осельтамивира карбоксилат.
  19. 19. Набор, пригодный для профилактического или терапевтического применения против вирусной инфекции гриппа, включающий первую емкость, включающую противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и вторую емкость, включающую противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы, выбранного из
    - 6 022840 группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и инструкции для комбинированного применения указанных противовирусно эффективных компонентов.
EA201290373A 2009-12-22 2010-12-17 Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа EA022840B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28214809P 2009-12-22 2009-12-22
PCT/EP2010/007726 WO2011076367A2 (en) 2009-12-22 2010-12-17 Synergistic antiviral composition and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290373A1 EA201290373A1 (ru) 2012-11-30
EA022840B1 true EA022840B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44063696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290373A EA022840B1 (ru) 2009-12-22 2010-12-17 Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10022449B2 (ru)
EP (1) EP2515889B1 (ru)
JP (1) JP5902628B2 (ru)
KR (1) KR101862415B1 (ru)
CN (1) CN102652017A (ru)
AU (1) AU2010335594B2 (ru)
BR (1) BR112012015202B1 (ru)
CA (1) CA2779532C (ru)
CL (1) CL2012001695A1 (ru)
DK (1) DK2515889T3 (ru)
EA (1) EA022840B1 (ru)
ES (1) ES2531367T3 (ru)
IL (1) IL219552A (ru)
MX (1) MX2012007166A (ru)
NZ (1) NZ599839A (ru)
PL (1) PL2515889T3 (ru)
PT (1) PT2515889E (ru)
SG (1) SG181421A1 (ru)
SI (1) SI2515889T1 (ru)
WO (1) WO2011076367A2 (ru)
ZA (1) ZA201202482B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012126777A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Marinomed Biotechnologie Gmbh Inhibition of neuraminidase activity
RU2469020C1 (ru) * 2011-11-08 2012-12-10 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения
RU2520836C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-27 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения
PT2898888T (pt) * 2014-01-22 2019-07-16 Visufarma B V Composição que compreende iota-carragenina contra conjuntivite viral
CN109069520A (zh) * 2016-02-25 2018-12-21 应用生物实验室公司 保护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法
US11304989B2 (en) * 2017-10-06 2022-04-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Peptides for use in the treatment of viral infections
WO2019160261A1 (ko) * 2018-02-14 2019-08-22 (주)나노메디카 항바이러스 처리 방법, 항바이러스 필터, 및 이를 구비한 마스크
KR102316819B1 (ko) * 2018-04-20 2021-10-25 한미약품 주식회사 카라기난을 유효성분으로 포함하는 보존성이 개선된 액상 제제
WO2021002355A1 (ja) * 2019-07-03 2021-01-07 アイリス株式会社 インフルエンザウイルス感染症を治療するための医薬組成物
CN116209435A (zh) * 2020-03-18 2023-06-02 因斯特科技公司 用于治疗冠状病毒感染和呼吸功能损伤的组合物和方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593314B1 (en) * 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
JP2001181188A (ja) * 1999-12-28 2001-07-03 Marine Biotechnol Inst Co Ltd インフルエンザウイルス感染阻害剤
EP1930015A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-11 Marinomed Biotechnologie GmbH Use of carrageenan for treating rhinovirus infections
DK2101792T3 (da) 2006-12-05 2010-07-26 Marinomed Biotechnologie Gmbh Anvendelse af carrageenan til behandling af rhinovirus-infektioner
WO2008147468A2 (en) 2006-12-18 2008-12-04 Amcol International Compositions comprising virus-interacting layered phyllosilicates and a therapeutic agent, and methods of use
WO2009027057A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Marinomed Biotechnologie Gmbh Antiviral composition comprising a sulfated polysaccharide

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012001695A1 (es) 2013-03-08
WO2011076367A2 (en) 2011-06-30
JP2013515022A (ja) 2013-05-02
JP5902628B2 (ja) 2016-04-13
ES2531367T3 (es) 2015-03-13
EP2515889A2 (en) 2012-10-31
CA2779532A1 (en) 2011-06-30
DK2515889T3 (en) 2015-03-02
KR101862415B1 (ko) 2018-05-29
IL219552A0 (en) 2012-06-28
EP2515889B1 (en) 2014-12-10
US20120302522A1 (en) 2012-11-29
IL219552A (en) 2016-11-30
SG181421A1 (en) 2012-07-30
SI2515889T1 (sl) 2015-04-30
PL2515889T3 (pl) 2015-05-29
AU2010335594B2 (en) 2015-05-21
BR112012015202B1 (pt) 2020-12-08
MX2012007166A (es) 2012-07-23
ZA201202482B (en) 2012-12-27
WO2011076367A3 (en) 2011-09-01
PT2515889E (pt) 2015-03-20
AU2010335594A1 (en) 2012-05-24
BR112012015202A2 (pt) 2016-04-05
NZ599839A (en) 2014-02-28
KR20120107970A (ko) 2012-10-04
CA2779532C (en) 2018-05-22
US10022449B2 (en) 2018-07-17
CN102652017A (zh) 2012-08-29
EA201290373A1 (ru) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022840B1 (ru) Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа
BRPI0707697A2 (pt) composiÇÕes virucidas contendo metais e usos
US20220387455A1 (en) Treatment of moderate to severe influenza
JP2022019937A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
US20210299077A1 (en) Liposomal reduced glutathione (lrg) in combination with ivermectin for the treatment of covid-19
EP3906934B1 (en) Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections
CN107648249B (zh) 去半乳糖替告皂甙在制备防治流感病毒感染的药物中的应用
JP2021161105A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
WO2022216172A1 (ru) Водная апротинин-содержащая противовирусная фармацевтическая композиция
EP4326226A1 (en) Nutritional supplements for amelioration of respiratory tract infections
WO2021205153A1 (en) New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide
JPH07188032A (ja) インフルエンザ治療薬