KR102316819B1 - 카라기난을 유효성분으로 포함하는 보존성이 개선된 액상 제제 - Google Patents

카라기난을 유효성분으로 포함하는 보존성이 개선된 액상 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 카라기난(carrageenan) 또는 이의 다당체; (b) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 0.5 - 2.0 w/v%의 보존제; 및 (c) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 1.5 - 3.5 w/v%의 등장화제를 포함하는 장기 보존 안정성을 갖는 액상 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

카라기난을 유효성분으로 포함하는 보존성이 개선된 액상 제제{A liquid formulation comprising carrageenan as an active ingredient having improved preservability}
본 발명은 카라기난을 유효성분으로 포함하는 보존성이 개선된 액상 제제에 관한 것이다.
카라기난(carrageenan)은 해초(red edible seaweeds)에서 추출되는 천연 중합체로서, 갈락토오스(galactose)를 단량체로 하는 고분자 폴리사카라이드이다. 카라기난은 유화제(emulsifier), 증점제(thickener), 겔화제(gelling agent) 및 안정화제(stabilizer) 등으로 이용되어온 약품/식품 첨가물로서, γ-, β-, δ-, α-, μ-, κ-, λ-, ι- 및 ν-형의 아형을 가진다. 이 중 3가지 주요 아형은 이오타(ι, iota)-, 카파(κ, kappa)- 및 람다(λ, lambda)-카라기난으로, 이들은 갈락토오스 단량체의 결합구조와 황산화(sulphatation) 위치가 상이하다.
황화 폴리사카라이드인 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난은 인체에 낮은 독성을 가지면서도 급성 호흡기 감염증의 대표적인 원인 바이러스인 리노바이러스 또는 인플루엔자 바이러스에 대해 높은 항-바이러스 활성을 가진다. 이에 카라기난 제제를 항-바이러스제로 사용하고자, 본 발명자들은 복약 순응도가 높은 액상 제제로서 나잘스프레이 제형으로 개발을 진행하였다. 일반적인 내용액제의 경우, 감미효과 및 정제수에 용해되는 특성으로 인해 장기적으로 미생물의 증식이 우려가 된다. 이와 같은 문제를 해결하기 위해 보통 보존제를 첨가하고, 보존력 시험으로 이의 효과를 확인한다. 보존력 시험은 분활반복 투여용기 중에 충전된 제제 자체 또는 제제에 첨가된 보존제의 효력을 미생물학적으로 평가하는 방법으로써, 액상제제에 시험대상이 되는 균종을 강제적으로 접종, 혼합하고 경시적으로 시험균의 소멸과 생장을 추적하여 액상제제에서의 보존력을 평가하는 것이다.
이와 같이 액상제제에 있어서 보존력은 중요한 평가항목이며, 반드시 시험되어야 할 시험이다. 본 발명자들은 보존제와의 반응성 없이 경시적으로 성상이 우수하며, 적절한 보존제를 사용함으로써 미생물 증식이 없고 제품 보존성이 향상된 액상 제제를 개발하였다.
본 발명의 일 양상은 활성성분으로 카라기난 또는 이의 다당체를 포함하고, 안정성 및 보존성이 개선되어 장기 보존이 가능하고, 복약 순응도가 높은 항-바이러스제로서 이용 가능한 액상 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은,
(a) 카라기난(carrageenan) 또는 이의 다당체;
(b) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 0.5 - 2.0 w/v%의 보존제; 및
(c) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 1.5 - 3.5 w/v%의 등장화제를 포함하는 액상 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은,
1) 용매에 등장화제 및 보존제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 혼합물에 카라기난 또는 이의 다당체를 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는 액상 제제를 제조하는 방법으로서,
상기 보존제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 0.5 - 2.0 w/v%이고,
상기 등장화제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 1.5 - 3.5 w/v%인 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 액상 제제는 카라기난 또는 이의 다당체를 포함하여 항-바이러스제로서 사용될 수 있다.
또한, 일 양상에 따른 액상 제제는 활성성분으로서 카라기난을 포함한 액상 제제로서 생체이용률이 편리하고, 오랜 시간의 경과에도 성상의 변화가 없으며, 맛과 향이 우수하고, 용량 조절이 편리하여 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
또한, 일 양상에 따른 액상 제제는 복약편의성이 우수하며, 보존력이 향상되어 장기간 보관 시에도 미생물 증식의 우려가 없어 안정성 및 보존성이 모두 크게 향상된 우수한 액상 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따른 액상 제제의 제조 방법에 의해 안정성과 보존성이 현저하게 개선된 카라기난 또는 이의 다당체를 유효성분으로 하는 액상 제제를 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 10에 따른 액상 제제의 삼투압을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 (a) 카라기난(carrageenan) 또는 이의 다당체; (b) 보존제; 및 (c) 등장화제를 포함하는 액상 제제를 제공한다.
일 양상은 (a) 카라기난(carrageenan) 또는 이의 다당체; (b) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 0.5 - 2.0 w/v%의 보존제; 및 (c) 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 1.5 - 3.5 w/v%의 등장화제를 포함하는 액상 제제를 제공한다.
카라기난의 다당체는 카라기난이 2 개 이상 연속적으로 결합하여 폴리머를 형성하는 것을 의미한다.
상기 카라기난 또는 이의 다당체는 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것일 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 발린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
상기 카라기난 (구체적으로는 람다-카라기난) 또는 이의 다당체는 액상 제제 총 부피에 대해 약 0.005 - 5 w/v%로 포함되고, 구체적으로는 약 0.008 - 5 w/v%, 보다 구체적으로는 약 0.05 - 0.5 w/v%로 포함된다. 카라기난 또는 이의 다당체의 함량이 상기 범위 내일 때, 카라기난의 치료적 유효량 효과를 극대화할 수 있다. 따라서, 해당 범위를 벗어날 경우에는 카라기난을 함유하는 액상 제제의 삼투압이 달라지거나, 제품 컨셉에 부합하지 않거나, 효과를 나타내기 어렵다.
본 명세서에서 용어“보존제”는 일 구체예에 따른 액상 제제 내에서의 미생물의 증식을 억제하는 물질을 의미한다. 보존제를 과량으로 사용하면 사용자에게 독성을 유발할 수 있고, 관능 평가시 불편함이 유발될 수 있으므로, 식약처에서 고시한 함량 기준 내에 적정 사용량이 사용될 것이 요구된다. 따라서, 보존제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 2.0 w/v% 이하로 사용되는 것이 바람직하다. 또한, 보존제가 0.5 w/v% 보다 적게 첨가되면 액상 제제 내 미생물의 증식이 유발되어 장기 보존이 어려워질 수 있다. 따라서, 보존제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 0.5 - 2.0 w/v%의 범위로 포함될 수 있다.
카라기난은 다당체로서 용매에 용해되어 용액에 일정한 수준의 점도를 발생시킬 수 있다. 액상 제제는 복용 용이성에 부합하도록 일정한 수준의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 특히, 비강 분무액 (즉, 나잘 스프레이)으로 사용하려는 경우 일정한 수준의 삼투압 및 점도를 갖는 것이 중요할 수 있다. 따라서 예를 들어, 액상 제제가 람다-카라기난을 포함하는 경우 액상 제제가 람다-카라기난을 포함하는 경우, 상기 액상 제제의 점도는 5 mPa·s 이상일 수 있으며, 일 구체예로는 5 mPa·s 내지 20 mPa·s를 가질 수 있다. 상기 점도보다 낮을 경우, 분무 시 코 밖으로 누액이 유발되어 비강 분무액으로 사용하기에 바람직하지 않을 수 있으며, 상기 범위를 초과할 경우, 액상 제제의 점도가 높아 디바이스에서 일정량으로 액상 제제가 분무되기가 어려우며, 비강의 이물감이 증가할 수 있다. 상기 액상 제제의 점도는 카라기난에 의해 어느 정도 발생될 수 있으나, 부족한 경우 점도 증가제를 더 첨가할 수 있다. 상기 점도 증가제는 구아검, 아라비아검, 트라가칸트검, 펙틴, 전분, 덱스트란, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산염, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 카르복시비닐폴리머, 에틸렌옥시드, 미분산화규소 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 따른 액상 제제는 활성 성분 등을 용해시키기 위한 용매를 포함한다. 상기 용매는 예를 들어 극성 용매일 수 있고, 구체적으로는 극성의 수성 용매일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 용매는 물 (정제수)일 수 있다.
일 구체예에 따른 액상 제제는 약산성 내지 약염기성일 수 있으며, 구체적으로, 약 pH 4.0 - pH 10.0 범위, 보다 구체적으로는 약 pH 6.0 - 8.0 범위의 산도를 가질 수 있다. 본 발명자들이 pH에 따른 성상 확인시 상기 pH 범위보다 염기성의 조건에서는 침전이 발생함을 확인하였으며, 상기 pH 범위보다 산성의 조건에서는 비강 분무시 통증을 유발하여 관능적인 어려움이 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 액상 제제의 pH가 상기 범위의 약산성 내지 약염기성을 나타낼 때, 성상 안정성, 즉 카라기난 및 그의 약제학적 허용 가능한 염의 침전을 방지하여 액제의 성상 개선의 이점을 얻을 수 있고, 사용하기에도 적합하다.
이러한 pH 범위를 유지하기 위해 상기 액상 제제는 완충제를 더 포함할 수 있고, 완충제로는 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 제삼인산칼슘, 젖산칼슘, 글라이신, 말레산, 말산, 글루탐산나트륨, 글루탐산모노나트륨, 젖산나트륨, 인산나트륨 또는 이의 조합이 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 카라기난 또는 이의 다당체는 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난으로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택되는 황산화 다당류일 수 있으며, 일 구체예로는 람다-카라기난일 수 있다. 상기 람다-, 카파- 및 이오타-카라기난은 3 가지 모두 리노바이러스 및 인플루엔자 A 바이러스에 대해 유의한 항-바이러스 활성을 보인다. 본 발명자들이 확인한 바에 의하면, 이 중 람다-카라기난은 시험된 모든 바이러스에 대해 가장 우수한 항-바이러스 활성을 가진다.
일 구체예에서, 상기 보존제는 벤조산, 벤질 유도체, 페닐에틸알코올, 파라옥시벤조산, 파라옥시벤조산 C1-6 알킬 또는 이들의 조합일 수 있으며, 일 구체예로는 벤질 유도체, 페닐에틸알코올, 파라옥시벤조산 C1-6 알킬 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 벤질 유도체는 벤질 브로마이드, 벤질 아세테이트, 벤질 에테르, 벤질 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서 상기 벤질 유도체는 벤질알코올일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 파라옥시벤조산 C1-6 알킬은 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필 또는 이의 조합일 수 있다.
본 발명자들이 하기의 시험예에서 입증한 바에 의하면, 침전 및 변색 시험에서 보존제 중 벤질알코올이 가장 안정하다 (시험예 1). 또한, 벤질 알코올을 보존제로 사용한 실시예의 경우, 세균 및 진균 사멸효과에서 시험된 모든 세균 및 진균에 대해 사멸 효과가 입증되었다 (시험예 3). 페닐에틸알코올 및 파라옥시벤조산 알킬 또한 6 개월 간의 침전 및 변색 시험에서 우수한 안정성이 입증되었고 (시험예 1), 비록 진균에서 일부 적합하지 않은 것으로 보였으나 적어도 세균에서는 뛰어난 사멸효과를 보였다 (시험예 3). 비교예 10은 벤질 알코올을 포함하지 않고도 시험예 1에서 보관 안정성을 갖는 것으로 보였으나, 과량의 등장화제를 포함하여 시험예 2에서 제품 컨셉과 맞지 않았다. 즉, 액상 제제로서의 품질을 유지하면서 장기 보존성을 달성하려면 이에 적합한 보존제를 선택하여 적정량으로 포함하는 것이 중요하고, 그러한 보존제로서 벤질 유도체, 페닐에틸알코올, 파라옥시벤조산 C1-6 알킬 또는 이들의 조합, 바람직하게는 벤질알코올이 바람직하다.
일 구체예에서, 상기 제제는 클로로헥시딘, 프로필갈레이트, 또는 염화벤잘코늄을 포함하지 않을 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨, 또는 클로로부탄올을 더 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명자들이 하기의 시험예에서 입증한 바에 의하면, 카라기난을 포함하는 액상 제제에 클로로헥시딘, 프로필갈레이트 또는 염화벤잘코늄이 포함된 경우 장기보관, 가속보관, 냉동보관 및 냉장보관 항목 모두에서 침전 및/또는 변색 현상이 관찰되었다. 액상 제제가 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨, 또는 클로로부탄올을 보존제로 포함하는 경우, 모든 항목은 아니나 가속 보관에서 6 개월 후 변색이 관찰되었다 (시험예 1). 따라서, 일 구체예에 따른 본 발명은 카라기난을 활성성분으로 포함하는 액상 제제에서 클로로헥시딘, 프로필갈레이트, 염화벤잘코늄, 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨, 또는 클로로부탄올을 포함하지 않고, 보존제로 벤질알코올, 페닐에틸알코올 또는 파라옥시벤조산 알킬을 포함하여 개선된 안정성 및 보존력을 갖는다.
일 구체예에서, 등장화제는 당-알코올일 수 있다.
용어 "등장화제"는 용액의 삼투압을 조절하기 위해 추가되는 것을 의미한다. 액상제제가 적용될 수 있는 예시 중 비강 분무(나잘 스프레이)에서는 분무와 동시에 흘러내리지 않게 하기 위해서 적절한 점도가 유지되어야 한다. 이에 본 발명자들이 D-소르비톨, 덱스트로오스 및 0.9% NaCl에 대해 시험한 결과, 덱스트로오스는 가혹 보관 조건에서 점도가 감소하였고, NaCl은 보존력 확보가 어려워 적절하지 않음을 확인하였다. 그러나 D-소르비톨은 점도 유지 및 보존력 확보 조건을 모두 충족함을 확인하였다. 또한, 등장화제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 1.5 w/v% 보다 적은 양으로 첨가될 경우 액상 제제가 비강 분무와 같은 적용예에 적합하지 않은 점도를 갖게 될 수 있고, 3.5 w/v% 보다 과량 포함되는 경우, 액상 제제의 삼투압이 과도하고 높아져 하이그로스코픽 제품에 적합하지 않은 조건을 갖게 될 수 있다. 따라서, 등장화제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 1.5 - 3.5 w/v%의 범위로 포함될 수 있다.
상기 당-알코올은 수크로오스, 과당, 이성화당, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨 에리트리톨, 환원 파라티노오스, 글리세린, 팔라티니트, 트레할로스 또는 이의 조합이 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 등장화제는 D-소르비톨일 수 있다.
일 구체예에 따른 액상제제에서 등장화제는 장기 보존성을 달성할 수 있고, 제품 컨셉에 적합한 범위로 포함되는 것으로서 약 200 mosmol/kg 이하의 삼투압을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 상기 제품 컨셉은 하이그로스코픽(hygroscopic) 제품을 기준으로 하는 것일 수 있다. 용어 "하이그로스코픽"은 흡습성을 의미하는 것으로서, 하이그로스코픽성 제품은 그러한 성질의 상실을 방지하기 위해 이의 저장액, 즉, 액상 제제 자체가 적합한 삼투압으로 유지될 것이 요구된다. 예를 들어, 40℃, 상대습도 75% 및 -20℃, 3℃ 보관조건에서 6개월 간 성상변화 없는 조건으로서 삼투압은 약 100 - 200 mOsmol/kg, 점도는 약 5 mPa·s 이상일 수 있다.
본 발명자들은 일 구체예에 따른 액상 제제가 장기보관, 가속보관, 냉동보관 및 냉장보관 조건에서 6 개월간 안정성 및 보존성이 유지됨을 확인하였다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 액상 제제는 6 개월 이상의 보존 안정성을 갖는 것일 수 있다. 일 구체예에 따른 액상 제제는 시험예 3에서 입증된 바와 같이 세균 또는 진균에 대해 초기 균수 대비 약 10-107cfu/mL의 사멸 효과를 가지므로 오염 가능성이 낮아 장기 보존이 가능한 액상 제제로서 적합하다. 상기 사멸 효과를 판단하는 기준은 예를 들어, 제제의 제조 후 7-25일, 구체적으로는 10-20일, 보다 구체적으로는 12-18일, 가장 구체적으로는 14일을 기준으로 하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액상 제제는 항-바이러스제로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 감기, 폐렴, 기관지염, 천식, 만성폐쇄성 폐질환 또는 낭포성 섬유증과 같은 리노바이러스 감염 질환, 또는 기관지염, 비염, 부비동염, 크룹(croup), 급성 세기관지염, 인두염, 편도염, 후두염, 기관염, 천식 또는 폐렴과 같은 인플루엔자 바이러스 감염 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 액상 제제는 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있고, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 예를 들어, 항산화제, 감미제, 점도조절제 또는 이들의 조합일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 상기 항산화제로는 예를 들어, 피로아황산나트륨, 아스코르빈산, 에리소르빈산 등이 있고, 감미제로는 예를 들어, 백당, 아세설팜칼륨, 솔비톨액, 사카린, 덱스트로스 등이 있고, 점도조절제는 농글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 양상은,
1) 용매에 등장화제 및 보존제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 혼합물에 카라기난 또는 이의 다당체를 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는 액상 제제를 제조하는 방법으로서,
상기 보존제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 0.5 - 2.0 w/v%이고, 상기 등장화제는 상기 액상 제제 총 부피에 대해 약 1.5 - 3.5 w/v%인 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 액상 제제를 제조하는 방법은 상기 단계 2의 혼합물을 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 카라기난은 람다-카라기난일 수 있다.
이와 같이 제조된 일 구체예에 따른 액상 제제는 복약편의성, 안정성 및 보존성이 모두 현저히 개선되어 장기 보존성 및 복약 순응도를 높일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 : 람다 - 카라기난을 함유하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 15mL 넣고 80℃ 가온하여 상온으로 방냉한다. D-소르비톨액 500mg을 넣고 교반한 다음, 벤질알코올 140mg 넣고 용해시킨다. 이후, 람다-카라기난 24mg을 천천히 넣고 교반한다. 상기 용액에 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 20mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1㎛ 필터로 여과함으로서 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
실시예 2 내지 5 : 람다 - 카라기난을 함유하는 액상 제제의 제조
하기 표 1에 기재된 구성 성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
첨가물질 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
람다-카라기난 24 24 24 24 24
D-소르비톨액 500 500 500 700 300
벤질알코올 140 100 400 100 400
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피 (mL) 20 20 20 20 20
비교예
비교예 1 내지 8 및 비교예 10 : 람다 - 카라기난을 함유하는 액상 제제의 제조
하기 표 2에 기재된 구성 성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다. 각 보존제의 함량은 독성을 나타내지 않는 최대 범위 내로서, 국내 기허가제품 중 사용량을 확인한 후 선정한 것이다.
첨가물질(mg) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
람다-카라기난 24 24 24 24 24 24 24 24 24 24
D-소르비톨액 500 500 500 500 500 500 500 500 500 800
클로로헥시딘 - 20 - - - - - - - -
프로필갈레이트 - - 4 - - - - - - -
염화벤잘코늄 - - - 4 - - - - - -
소르베이트칼륨 - - - - 40 - - - - -
벤조산나트륨 - - - - - 12 - - - -
클로로부탄올 - - - - - - 50 - - -
페닐에틸알코올 - - - - - - - 100 - -
파라옥시벤조산 메틸 - - - - - - - - 18 -
파라옥시벤조산 프로필 - - - - - - - - 2 -
벤질알코올 - - - - - - - - - -
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피 (mL) 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
비교예 9 : 람다 - 카라기난을 함유하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 15mL 넣고 80℃ 가온하여 파라옥시벤조산 메틸 18mg 및 파라옥시벤조산 프로필 2mg을 용해시킨다. 완전히 용해를 확인한 후, 상온으로 방냉한다. D-소르비톨액 500mg을 넣고 교반한 다음, 람다-카라기난 24mg을 천천히 넣고 교반한다. 상기 용액에 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 20mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로서 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
시험예 1. 항-바이러스 액상 제제 성상 안정성 관찰
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 10에서 제조한 액상 제제를 하기 보관조건하에 보관 후, 성상 안정성을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
<보관시험 조건>
보관조건 : 장기보관 (25℃), 가속조건 (40℃, 75%RH), 냉동보관 (-20℃), 냉장보관 (3℃) - HDPE bottle 보관 (초기, 6개월)
구분 침전 및 성상평가
장기보관 가속보관 냉동보관 냉장보관
초기 6개월 초기 6개월 초기 6개월 초기 6개월
실시예 1 - - - - - - - -
실시예 2 - - - - - - - -
실시예 3 - - - - - - - -
실시예 4 - - - - - - - -
실시예 5 - - - - - - - -
비교예 1 - - - - - - - -
비교예 2 + + + + + + + +
비교예 3 - + - + - + - +
비교예 4 + + + + + + + +
비교예 5 - - - + - - - -
비교예 6 - - - + - - - -
비교예 7 - - - + - - - -
비교예 8 - - - - - - - -
비교예 9 - - - - - - - -
비교예 10 - - - - - - - -
- : 침전 없음, 투명함, + : 침전있음, 변색
<항-바이러스 액상 제제의 성상 안정성>
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 보존제로 벤질알코올을 첨가 및 D-소르비톨액을 달리 실시예 1 내지 5의 경우, 장기, 가속, 냉동, 냉장보관 등 모든 보관조건에서 6개월까지 성상의 변화없이 안정한 양상을 보였다. 하지만, 보존제로 클로로헥시딘 또는 염화벤질코늄을 첨가한 비교예 2 및 4의 경우, 제조와 동시에 불투명하였으며, 경시에 따라 침전이 발생하였다. 또한, 프로필갈레이트 첨가한 비교예 3은 경시에 따라, 투명하지만 갈변이 확인되었다. 비교예 4의 염화벤잘코늄 양이온과 람다-카라기난의 음이온이 반응하여, 섬유모양 형태의 침전물이 모든 조건하에서 형성되었다. 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨, 클로로부탄올이 첨가된 비교예 5 내지 7 경우, 가속조건에서 흰색의 침전물이 생겼다. 페닐에틸알코올, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필을 함유한 비교예 8 및 9에서는 가속, 냉동, 냉장보관에서 문제없이 성상안정성이 유지되는 것을 확인하였다.
시험예 2. 항-바이러스 액상 제제 삼투압 평가
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 10에서 제조한 액상 제제를 대한약전 일반시험법 참조 삼투압 측정기를 이용하여 삼투압을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다.
첨가물질 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
삼투압 (mosmol/kg) 175 180 186 190 171
<실시예 제제의 삼투압 측정>
첨가물질 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
삼투압 (mosmol/kg) 176 181 176 177 179 173 169 173 176 220
<비교예 제제의 삼투압 측정>
상기 표 4 및 5에서 보는 바와 같이, 실시예 및 비교예 모두 유사한 삼투압의 결과를 확인할 수 있었다. 하지만, 등장화제로 사용된 D-소르비톨액이 설정된 범위 밖의 양을 사용한 비교예 10의 경우, 삼투압이 200 mosmol/kg을 넘어 사용하려는 제품의 컨셉(예를 들어, 하이그로스코픽 제품)에는 부합하지 않았다.
시험예 3. 항-바이러스 액상 제제 보존력 확인시험
본 발명의 구현예에서 제조한 샘플 중 장기조건에서의 경시적 성상 안정성이 우수한 실시예 1 내지 5, 비교예 1 및 비교예 8 내지 10의 액상 제제를 영국약전 (Bitish Pharmacopoeia 2012) <Appendix XVI C. Efficacy of Antimicrobial Preservation>에 적용하여 14 일차의 세균 및 진균수를 관찰하고 그 결과를 표 6 및 7에 나타내었다.
투입 균주 (cfu/ml) - 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
초기균수 14일 시점
세균 S.aureus 1.5 x 105 <1 <1 <1 <1 <1
P.aeruginosa 5.5 x 104 <1 <1 <1 <1 <1
진균 C.albicans 5.0 x 104 <1 <1 <1 <1 <1
A.brasiliensis 2.5 x 103 <10 <50 <1 <20 <50
<실시예 제제의 세균 및 진균 사멸효과>
투입 균주 (cfu/ml) - 비교예 1 비교예 8 비교예 9 비교예 10
초기균수 14일 시점
세균 S.aureus 1.5 x 105 7.0 x 106 <1 <1 <1
P.aeruginosa 5.5 x 104 4.0 x 103 <1 <1 <1
진균 C.albicans 5.0 x 104 3.0 x 105 <1 50 <1
A.brasiliensis 2.5 x 103 6.0 x 103 5.0 x 103 4.0 x 103 <10
<비교예 제제의 세균 및 진균 사멸효과>
상기 표 6 에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 액상 제제의 세균 및 진균이 초기 균수 대비 10 - 105 cfu/ml 사멸효과를 보이는 것으로 확인이 되었다. 하지만 보존제가 첨가되지 않은 비교예 1의 경우, 세균 및 진균이 모두 사멸없이 오히려 증가한 경향을 보였다. 페닐에틸알코올 또는 파라옥시벤조산 메틸/프로필을 보존제로서 사용한 비교예 8 및 9의 경우, 세균에서는 사멸의 효과를 보였지만, 진균에서 기준에 적합하지 못하였다. D-소르비톨액이 과량으로 첨가된 비교예 10의 경우, 세균 및 진균의 사멸효과가 확인되었으나, 상기 언급한 바와 같이 삼투압이 200 mosmol/kg을 넘어 사용하려는 제품의 컨셉(예를 들어, 하이그로스코픽 제품)에는 부합하지 않았다.

Claims (15)

  1. (a) 카라기난(carrageenan);
    (b) 벤질 알코올인 보존제; 및
    (c) D-소르비톨, 이성화당, 자일리톨, 만니톨 및 말티톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 등장화제를 포함하는 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카라기난은 람다-카라기난(lambda carrageenan)인 것인 액상 제제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는, 하기 i) 내지 iv) 중에서 선택되는 1종 이상의 조건에서 6개월 동안 성상의 변화 없이 안정하게 유지되는 것인 액상 제제:
    i) 25℃의 상온에서 장기보관;
    ii) 40℃ 및 75％ 상대 습도의 가속조건에서 가속보관;
    iii) -20℃ 온도에서 냉동보관; 및
    iv) 3℃ 온도에서 냉장보관.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 클로로헥시딘, 프로필갈레이트, 염화벤잘코늄, 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨 또는 클로로부탄올을 포함하지 않는 것인 액상 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 소르베이트칼륨, 벤조산나트륨 또는 클로로부탄올을 포함하지 않고,
    하기 i), iii) 및 iv) 중에서 선택되는 1종 이상의 조건에서 6개월 동안 성상의 변화 없이 안정하게 유지되는 액상 제제:
    i) 25℃의 상온에서 장기보관;
    iii) -20℃ 온도에서 냉동보관; 및
    iv) 3℃ 온도에서 냉장보관.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제 내의 세균 또는 진균에 대해 초기 균수 대비 10 내지 107 cfu/mL의 사멸 효과를 나타내는 것인 액상 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 200 mosmol/kg 이하의 삼투압을 갖는 것인 액상 제제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 등장화제는 액상 제제 총 부피에 대해 1.5 내지 3.5 w/v%로 포함된 것인 액상 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 5 mPa·s 내지 20 mPa·s 의 점도를 갖는 것인 액상 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 항 바이러스제인 액상 제제.
  14. 1) 용매에 등장화제 및 벤질 알코올인 보존제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1)의 혼합물에 카라기난을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는 액상 제제의 제조방법으로서,
    상기 등장화제는 D-소르비톨, 이성화당, 자일리톨, 만니톨 및 말티톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 액상 제제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 카라기난은 람다-카라기난인 것인 액상 제제의 제조방법.
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