KR20200121835A

KR20200121835A - 다회-사용 토라세미드 조성물

Info

Publication number: KR20200121835A
Application number: KR1020207026462A
Authority: KR
Inventors: 마리네트 모루; 엘루디 레고
Original assignee: 비토퀴놀 에스에이
Priority date: 2018-02-16
Filing date: 2019-02-15
Publication date: 2020-10-26
Also published as: WO2019158873A1; FR3077984B1; HUE057602T2; CA3090570A1; PT3752129T; HRP20220151T1; CN111741745A; JP2021514393A; JP7254101B2; EP3752129B1; CN111741745B; US20200375898A1; US11337921B2; ES2907143T3; DK3752129T3; PL3752129T3; SI3752129T1; FR3077984A1; BR112020016597B1; BR112020016597A2

Abstract

본 발명은 토라세미드 및 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 수성 조성물, 상기 조성물을 포함하는 병 또는 용기, 및 상기 병 또는 용기 및 상기 조성물을 전달하기 위한 장치(예를 들어, 주사기)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 발명은 또한, 토라세미드를 포함하는 수성 조성물의 안정성 및/또는 항균 특성 증가를 위한, 적어도 하나의 유기 용매의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한, 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

다회-사용 토라세미드 조성물

본 발명은 토라세미드 및 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 수성 조성물, 상기 조성물을 포함하는 병 또는 용기, 및 상기 병 또는 용기 및 상기 조성물을 투여하기 위한 시스템(예를 들어, 주사기)을 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 토라세미드를 포함하는 수성 조성물의 안정성 및/또는 항균 특성 증가를 위한, 적어도 하나의 유기 용매의 용도에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 또한, 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

토라세미드(torasemide) 또는 토르세미드(torsemide) (1-이소프로필-3-[(4-m-톨루이디노-3-피리딜)설포닐]우레아) (1-isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)sulfonyl]urea) 은 강력한 이뇨작용이 있는 활성 성분으로 알려져 있다. 이는 인간 및 가축 치료학에서, 심부전, 신장 질환 및 고혈압 치료에서 사용된다.

토라세미드 (C₁₆H₂₀N₄O₃S, M = 348.4　g.mol^-1, CAS: 56211-40-6) 는 하기와 같은 구조식 I 을 가진다.

식 I

이는 특히, Demadex®, Diuver®, Dytor®, Examide® 및 Upcard®의 상표로 판매된다.

토라세미드를 포함하는 치료가 권장되는 질병은 일반적으로 매일 치료가 필요한 만성 질병이다.

최근 연구([1]) 에서 이뇨 효과를 높이기 위하여 토라세미드를 선호하는 것으로 나타났다. 따라서, 특히 심장 장애들을 치료하기 위한 토라세미드에 대한 관심이 증가하고 있다. 이러한 고무적인 결과에도 불구하고, 토라세미드는 작은(또는 좁은) 치료역(therapeutic margin) 을 가지는데, 이는 유기체 내 농도의 변화가 미미하거나 중간 정도라도, 바람직하지 않은, 잠재적으로 심각한 영향를 초래할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 필요한 투여량을 할당하는 것이 중요하다.

만성 치료에 있어서, 치료중인 사람 또는 동물에서 이온 불균형이 관찰된다. 이러한 불균형은 압력 저하 또는 알도스테론 및 크레아티닌의 증가와 같은 다른 바람직하지 않은 영향을 가져온다.

지금까지, 푸로세미드(furosemide) (CAS: 54-31-9)가 참조 치료를 구성한다. 이는 일반적으로 경구 또는 정맥 내 경로로 투여된다. 최근, 토라세미드를 기반으로 한 기록된 정제들은 좁은 치료역(therapeutic margin) 문제 및 사람 또는 동물의 중량에 따른 투여량 조절 문제에 대응하여 판매되고 있다.

그러나, 이러한 해결책은 사용 가능한 중량의 전체 범위를 고려한 투여량의 조절을 허락하지 않는다.

게다가, 토라세미드의 용해도는 용액의 pH에 달려있다. 또한, 용액 내에서 토라세미드의 안정성은, 조성물에서 사용된 첨가제 및 부형제의 기능이다. 따라서, 토라세미드 약 2-7의 pH에서는 용해되지 않는다. (도 1).

따라서, 토라세미드는 수성 매질에서 낮은 안정성을 가지는 것으로 알려졌다. 토라세미드에 기초한 일회용 주사용 알칼리 용액은 종래 기술로 알려져 있다. 문서 US 4,861,786 ([2])는 특히 pH 9.3 내지 9.9 및 5 내지 20%의 유기 용매를 가지는 생리학적으로 적합한 버퍼를 포함하는 주사용 알칼리성 토라세미드 조성물을 기재하고 있으며, 상기 유기 용매는 폴리에틸렌 글리콜류 (분자량 100 내지 1500　g.mol^-1), 폴리프로필렌 글리콜류 (분자량 50 내지 1000　g.mol^-1), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 프로판올을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 이러한 조성물들은 토라세미드 2 내지 40　mg.ml^-1 를 포함한다. 안정성, 특히 결정의 모양의 이유로, pH 는 9.3 내지 9.9이어야 하고, 용매의 백분율은 20% 미만이어야 한다.

따라서, 종래의 주사용 알칼리성 토라세미드 조성물은 안정성이 충분하지 않고, 우수한 보존을 보장하는 항균 효과를 가지지 않는다. 또한 이들의 특성은 다회 사용법(또는 다회-사용)을 허용하지 않고, 즉, 동일한 조성물을 수 시간 내지 수일에 걸친 기간 동안에 반복적으로 사용할 수 없다.

공지된 조성물은 또한, 안정성 및 항균 효과에 더하여, 투여시 투여량을 조절하기 위한 더 큰 자유를 제공하는 조성물을 제공하지 않는다.

따라서, 경구 또는 비경구 루트를 통해 투여될 수 있고, 종래 기술의 결점, 문제점, 및 장애물을 극복할 수 있는, 다회-사용 수성 조성물에 대한 실질적인 요구가 있다. 또한, 인간 또는 동물에서 투여량을 매우 정밀하게 조절하고, 비용을 절감하며, 따라서 치료의 전반적인 개선을 할 수 있게 하는, 그러한 조성물을 포함하는 병 또는 용기에 대한 요구가 있다.

본 발명자들은 적어도 하나의 용매를 30중량% 이상 포함하는 토라세미드 조성물을 개발하였다. 조성물의 물리적, 화학적 및/또는 항균 안정성이 개선될 뿐만 아니라, 더 넓은 pH 범위, 즉 7.5 내지 10, 바람직하게는 8 내지 9.9 및 더욱 바람직하게는 9 내지 9.9에 걸쳐 개선된다. 따라서, 상기 발명에 따른 조성물은 25 내지 30 ℃의 저장 온도에서 적어도 24개월 동안, 바람직하게는 36개월동안 안정하다. 이러한 특성의 개선은 조성물이 다회 사용법(또는 다회-사용)에 적합하게 하고, 즉, 동일한 조성물을 수 시간 내지 수일에 걸친 기간 동안에 반복적인 사용에 적합하게 한다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 미국 및 유럽 약전(pharmacopeias)을 준수하는 항균 보존 효능을 가진다.

따라서, 안정성이 향상될 뿐만 아니라, 확장된 범위의 pH에 걸쳐서 그러하며, 조성물은 항균 효과의 장점을 가진다. 후자는 예를 들어, 토라세미드 조성물에서 항균 방부제를 절약할 수 있게 한다.

본 발명은 토라세미드 및 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 수성 조성물에 관한 것으로, 상기 유기 용매의 농도는 조성물 총 중량을 기준으로 30 중량% 이상, 바람직하게는 35 중량% 이상 및 더욱 바람직하게는 40 중량% 일 수 있는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 유기 용매의 농도는 70% 이하일 수 있다.

"수성 조성물"은 물을 포함하는 조성물을 의미한다. 본 발명의 문맥에서 수성 조성물은 적어도 물, 유기 용매 및 토라세미드를 포함하다.

바람직하게는, 상기 토라세미드의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%일 수 있다. mg.ml^-1 으로 표시된 중량 기준 토라세미드의 농도는 0.1 내지 50　mg.ml^-1, 바람직하게는 1 내지 30　mg.ml^-1 및 더욱 바람직하게는 1 내지 20　mg.ml^-1일 수 있다. 중량 기준 토라세미드의 농도는 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15 또는 20　mg.ml^-1일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에는 불순물이 없다. 본 발명의 문맥에서, "불순물"이란 토라세미드의 분해, 또는 알데히드 또는 케톤 타입의 분자의 결정 형태로의 토라세미드의 침전으로 인한 입자를 의미한다. 바람직하게는, 알려지지 않은 또는, 불순물 A 및 B (유럽 약전) 또는 불순물 A 및 E (USP에 따름)와 같이 알려진 불순물의 총 농도는 5% 미만일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투명한(clear) 용액 형태일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "투명한(clear)"은 유럽 약전의 모노그래프(monograph)에 따라 가시적인(visible) 입자를 포함하지 않은 용액을 의미한다.

바람직하게는, 적어도 하나의 유기 용매는 프로판으로부터 유도된 알코올류를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 예컨대, 상기 유기 용매는 프로필렌 글리콜 (프로판-1,2-디올 또는 PG 라고도 함), 글리세롤 (1,2,3-프로판트리올 이라고도 함), 프로판-1,3-디올 (PDO 라고도 함), 프로판올 (프로판-1-올 이라고도 함), 이소프로판올 (프로판-2-올 이라고도 함) 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 생리학적으로 적합한 버퍼 또는 알칼리화제를 더 포함할 수 있다. 상기 버퍼 또는 알칼리화제는 예컨대, 트로메타민 (tromethamine) (TRIS), 트리에탄올아민 (triethanolamine), 디에탄올아민 (diethanolamine), 모노에탄올아민 (monoethanolamine), 소듐 히드록시드(sodium hydroxide), 포타슘 히드록시드(potassium hydroxide), 암모늄 히드록시드(ammonium hydroxide) 및 메글루민 (meglumine)을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 버퍼 또는 알칼리화제의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 5 중량%일 수 있고, 바람직하게는 1-2 중량%일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 레올로지 조절제(점증제)를 더 포함할 수 있다. 상기 레올로지 조절제는 예컨대, 아크릴산의 합성 친수성 폴리머(카보머), 다당류(셀룰로오스 유도체, 키토산, 전분 또는 알지네이트), 검, 폴리비닐 포비돈, 폴록사머(poloxamers) (Pluronic), 친수성 실리카 또는 폴리(메쓰)아크릴레이트일 수 있다. 상기 카보머는 예를 들어, Carbopol 971NF, 974, 934P 또는 941와 같은 2-프로펜산의 동종폴리머(homopolymer)를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 다당류는 전분 및 이의 유도체, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 에틸셀룰로오스 (EC), 카복시메셀루로오스 (CMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 와 같은 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 탈아세틸화된 키틴, 글루코사민 및 상이한 아세틸화 정도를 가지고 10000 내지 1000000의 분자량을 가지는 N-아세틸글루코사민의 코폴리머와 같은 키토산 유도체를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 검은 잔탄검 및 구아검 (갈락토만난)을 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. "유도체"란 짝염기, 염, 에테르, 에스테르 또는, 보다 일반적으로, 화학 반응에 의하여 유사한 화합물로부터 유도된 화합물을 의미한다. 상기 레올로지 조절제의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%일 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 점도는 0.001 내지 5 Pa.s일 수 있다. 상기 점도는 조성물 투여시 활성 성분의 최적의 분포를 얻을 수 있게 한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 오스몰농도 조절제를 더 포함할 수 있다. 상기 조절제는 예컨대, 당(글루코스), 또는 NaCl 또는 KCl로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 감미료를 더 포함할 수 있다. 상기 감미료는 사카린(사카린 소듐), 포타슘 아세설페임(potassium acesulfame), 어드벤탐(advantame), 아스파탐(aspartame), 에리트리톨(erythritol) 및 이소말트(isomalt)를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 감미료의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%일 수 있다. "감미료" 또는 "감미화제", 본 발명의 의미에서, 단맛을 가지는 화합물 또는 화합물들의 조합을 의미한다. 이러한 타입의 화합물을 조성물에 첨가하면, 경구 루트로 투여될 경우 후자의 기호성이 증가하고, 특히 약물이 동물을 대상으로 하는 경우 피험자에게 받아들여지기 쉽다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물은 따라서, 하나 이상의 계면활성제, 무기 화합물 또는 등장제를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 7.5 내지 10, 바람직하게는 8.0 내지 9.9, 및 더욱 바람직하게는 9 내지 9.9, 그렇지 않으면 9.3 내지 9.9의 pH를 가질 수 있다. 상기 조성물의 pH는 조성물 내의 성분의 용해도 및 함량에 따라, 특히, 토라세미드의 용해도 및 함량에 따라, 당업자에 의하여 용이하게 조정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 pH는 임의의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의하여 조절될 수 있다. 상기 pH는 예컨대, NaOH, HCl, 메글루민(N-메틸글루카민), 또는 트로메타민에 의하여 조절될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 조성물의 안정성이 향상되면, 일반적으로 토라세미드와 관련된 제약을 감소시켜, 치료의 더 큰 조절을 허용하는 이점이 있다. 본 발명에 따른 조성물은 각각의 환자에게 보다 적합한 솔루션을 제공하며, 이는 특히, 모든 잠재적인 체질량(body masses)에 분배된 투여량을 보다 쉽게 조정할 수 있는 가능성 때문이다. 토라세미드에 기초한 치료에서 처음으로, 조성물은 치료역(therapeutic margin)이 좁은 이 물질에 대한 중량 대 투여량(dose to weight) 조절 문제를 해결한다.

또한 처음으로, 토라세미드 조성물이 여러번 사용(또는 다회-사용)에 적합하며, 일회용 조성물과 관련된 제약을 없앴다. 이는 예를 들어, 패키징 양의 감소, 투여에 있어서 좀더 유연한 제약 또는 재사용을 의도한 이미 개봉된 조성물의 저장 용이성에 반영된다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 만성 치료(예를 들어, 경구용 조성물의 형태) 및 응급 치료(예를 들어, 주사용 조성물의 형태) 모두에 적합하다. 사람 또는 동물에게 투여되는 액체의 부피는 필요한 치료 투여량 및 피험자의 체중(body weight)에 따라 조절될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 경구, 피하(subcutaneous, SC), 근육 내(intramuscular, IM) 또는 정맥 내(intravenous, IV) 경로로 투여 될 수 있다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 특히 울혈성 심부전과 관련된 부종 및 체액 고임을 포함한 임상 징후의 치료, 및 신장 질환 및 고혈압의 치료에 약물로 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 또한 다음과 관련된 것이다:

- 울혈성 심부전과 관련된 부종 및 체액 고임을 포함하는 임상 징후를 치료하고, 신장 질환 및 고혈압을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도,

- 본 발명에 따른 조성물의 투여를 포함하는, 울혈성 심부전과 관련된 부종 및 체액 고임을 포함하는 임상 징후를 치료하는 방법, 신장 질환 및 고혈압을 치료하는 방법.

본 발명은 또한, 토라세미드를 포함하는 수성 조성물 내에서, 30 중량% 이상, 바람직하게는 35 중량% 이상, 및 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상의 농도인, 적어도 하나의 유기 용매의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 유기 용매의 농도는 70중량% 이하일 수 있다. 본 발명은 또한, 토라세미드를 포함하는 수성 조성물의 안정성 증가 및/또는 상기 조성물에 항균 특성 부여하기 위한, 30 중량% 이상, 바람직하게는 35 중량% 이상, 및 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상의 농도인, 적어도 하나의 유기 용매의 용도를 포함한다; 즉, 상기 조성물은, 25 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 의 온도에서, 적어도 24개월 동안, 바람직하게는 36 개월 동안 안정하다. 예컨대, 상기 조성물은 30 ℃의 온도에서 적어도 24개월 동안 안정하거나, 25 ℃의 온도에서 적어도 36개월 동안 안정하다. 또한, 상기 조성물은 물리적, 화학적 및 미생물학적 안정성으로 인해, 개봉 후 28일까지 보관할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(a) 상온에서 버퍼 또는 알칼리화제를 물에 첨가하고 교반하여 혼합물 1을 얻는 단계,

(b) 혼합물 1에 토라세미드를 첨가하고 교반하여 혼합물 2를 얻는 단계,

(c) 교반하면서 점진적으로 레올로지 조절제를 첨가하여 혼합물 3을 얻는 단계,

(d) 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하고, 투명한 용액을 얻을 때까지(혼합물 4) 교반하는 단계,

(e) 적어도 하나의 유기 용매를 첨가하고 투명한 용액을 얻을 때까지(혼합물 5) 교반하는 단계,

(f) 선택적으로, 교반하면서 부피를 조절하는 단계,

(g) 선택적으로, pH를 조절하는 단계, 및

본 발명에 따른 조성물을 얻는 단계.

교반은 기계적 (자기 교반기) 및/또는 터빈을 이용하여 수행할 수 있다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 병 또는 용기에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 병에는 캡, 리듀서(reducer) 또는 상기 조성물의 전달을 용이하게 하는 임의의 다른 개방 시스템이 구비될 수 있다. 조성물을 투여하기 위한 주사기 또는 다른 시스템을 수용하는 상기 장치는, 눈금(graduation)에 따라, 각 치료에 필요하고, 효과적이며, 조절된 투여량만을 투여하는 것을 가능하게 한다. 상기 장치는, 투여를 위한 시스템(즉, 주사기)이 상기 조성물과 접촉하지 않으므로, 본 발명에 따른 조성물 사용 중에 미생물 오염을 제한할 수 있게 한다. 예컨대, 우발적인 접촉시, 상기 조성물의 항균 특성은 이를 가능한 오염으로부터 보호한다.

마지막으로, 본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:

- 본 발명에 따른 조성물에 따른 조성물을 포함하는 병 또는 용기; 및

- 상기 조성물을 투여하기 위한 시스템.

"상기 조성물을 투여하기 위한 시스템" 은, 예컨대 드롭퍼(dropper), 도징 캡(dosing cap) 또는 주사기와 같이, 상기 조성물을 병 또는 용기로부터 취하고, 이를 경구, 피하 (SC), 근육 내 (IM) 또는 정맥 내 (IV) 경로로 투여하기 위한 임의의 시스템을 의미한다.

본 명세서에 주어진 예를 읽으면 다른 이점이 당업자에게 명백할 것이다.

도면의 간단한 설명

- 도 1은 pH에 따른 토라세미드(mg.ml^-1)의 용해도 곡선을 나타낸 것이다.

- 도 2는 조성물을 투여하기 위한 캡 및 시스템을 나타낸 것이다(주사기).

- 도 3은 캡이 구비된 병 및 조성물의 투여용 시스템 (주사기)을 포함하는 본 발명에 따른 키트의 두가지 예시(왼쪽 및 오른쪽) 및 리듀서(중앙)를 나타낸 것이다.

실시예

실시예 1: 본 발명에 따른 조성물의 제조

혼합물 1의 제조:

물과 트로메타민(버퍼)을 탈응집 터빈(deflocculating turbine)을 이용하여 교반하면서 실온 (18-25 ℃)에서 추가한다. (속도(speed): 200-600 rpm, 지속 기간(duration): 약 15분).

혼합물 2의 제조:

탈응집 터빈을 이용하여 교반하면서, 토라세미드를 혼합물 1에 추가한다. (속도: 200-600 rpm, 지속 기간: 약 15 분).

혼합물 3의 제조:

폴리머를 탈응집 터빈을 이용한 교반 및 기계적 교반하면서, 점진적으로 혼합물 2에 추가한다. (속도: 200-600 rpm, 지속 기간: 약 15 분).

혼합물 4의 제조:

남은 부형제를(유기 용매는 제외) 혼합물 3에 추가하고, 투명한 용액을 얻을 때까지 계속 교반한다.

혼합물 5의 제조:

그런 다음, 유기 용매 (프로필렌 글리콜)를 혼합물 4에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 계속 교반한다.

선택적으로, 부피는 최소 15분 동안 자기 교반(magnetic stirring)과 함께 물로 조절된다.

선택적으로, pH는 원하는 값으로 조정된다.

조성물은 저점도의 무색 액체 형태로 얻어진다.

하기 표 1의 조성물은, 하기 표에 표시된 양으로, 상기 프로토콜에 따라 제조된다.

조성물 No.	비교예 1	조성물 1	조성물 2
토라세미드	0.30%	0.20%	0.20%
트로메타민 (TRIS)		1.50%	1.50%
메글루민	1.00%
PEG 400	10.00%
프로필렌 글리콜		40.00%	40.00%
Carbopol 971P		0.20%
Natrosol 250G Pharm			1.00%
사카린 소듐		0.20%
염산	Q.S. pH 8.0-10	Q.S. pH 9.3-9.7	Q.S. pH 9.3-9.7
WFI	Q.S. 100%	Q.S. 100%	Q.S. 100%

표 1: 본 발명에 따른 조성물 및 비교예

Q.S. = ~를 위해 충분한 양(quantity sufficient for). WFI = 주사용 물(water for injection)

실시예 2: 본 발명에 따른 조성물의 최적화된 안정성

조성물 1 및 2의 안정성은 가속된 가혹한 저장 조건에서 측정되었다: 온도 40℃ 및 상대 습도 75%에서, T= 2개월의 시간 동안.

테스트된 각 조성물에 대해, 불순물 수준은 유럽 또는 미국 약전의 모노 그래프에 설명된 활성 성분에 대응되는 방법으로 측정된다.

결과는 하기 표 2에 제시된 바와 같다:

조성물 No.	비교예 1	조성물 1	조성물 2
거시적인 외관	탁함(turbid)	투명함(clear)	투명함(clear)
토라세미드 함량 (1회 투여량, 95-105%)	100.30	99.10	100.00
알려지지 않은 각 불순물 (≤0.3%)	0.31	0.02	0.01
총 알려지지 않은 불순물 (≤1.0%)	0.41	0.07	0.04

표 2: 조성물 1 및 2의 안정성 테스트.

"알려지지 않은 불순물"이란 유럽 약전에서 "B"와 "A"로 분류되고 미국 약전 (USP)에서 "A"와 "E"로 분류된 불순물, 분해 산물 및 화학적 불순물을 의미한다.

얻어진 결과들은 본 발명에 따른 조성물이 종래 기술의 조성물보다 더 안정하다는 것을 입증한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 안정성 면에서, 미국 및 유럽 약전에서 요구되는 기준을 충족한다.

실시예 3: 본 발명에 따른 조성물의 항균 특성

항균 효능은 유럽 모노그래프에 따라 평가되었다.

하기 조성물(본 발명에 따른 A - I 및 반대 실시예 CE1 - CE7)은 실시예 1의 절차에 따라 제조되었다.

성분	백분율 조성( % w/w)
	CE1	CE2	A
	(0% PG )	(20% PG )	(40% PG )
토라세미드	0.20	0.20	0.20
트로메타민	1.50	1.50	1.50
카보머	0.20	0.20	0.20
프로필렌 글리콜	0.00	20.00	40.00
정제수 q.s. w/w	98.10	78.10	58.10
총 ( % w/w)	100.00	100.00	100.00

항균 저장의 효능 ( Ph Eur )	NC	NC	C
황색포도상구균 (S. aureus )	C	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa )	C	C	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	C	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis )	NC	NC	C

표 3: 0.2%의 카보머 및 다양한 양의 프로필렌 글리콜을 가지는 다양한 조합의 항균 저장 효능. NC = 준수하지 않음, C = 준수함.

성분	백분율 조성 ( % w/w)
	CE3	CE4	B
	(0% PG )	(20% PG )	(40% PG )
토라세미드	0.20	0.20	0.20
트로메타민	1.50	1.50	1.50
히드록시에틸셀룰로오스	1.00	1.00	1.00
프로필렌 글리콜	0.00	20.00	40.00
정제수 q.s. w/w	97.30	77.30	57.30
총 ( %w /w)	100.00	100.00	100.00

항균 저장의 효능 ( Ph Eur )	NC	NC	C
황색포도상구균 (S. aureus )	NC	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa )	C	NC	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	NC	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis )	NC	NC	C

표 4: 1%의 HEC 및 다양한 양의 프로필렌 글리콜을 가지는 다양한 조합의 항균 저장의 효능. NC = 준수하지 않음, C = 준수함.

성분	백분율 조성 ( % w/w)
성분	CE5	C (35% PG )	D (45% PG )
토라세미드	0.20	0.20	0.20
트로메타민	1.50	1.50	1.50
잔탄검	0.30	0.30	0.30
프로필렌 글리콜	0.00	35.00	45.00
정제수 q.s. w/w	98.00	63.00	53.00
총 ( %w /w)	100.00	100.00	100.00

항균 저장의 효능 ( Ph Eur )	NC	C	C
황색포도상구균 (S. aureus )	NC	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa )	NC	C	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	NC	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis )	NC	C	C
항균 저장의 효능 ( USP )	NC	C	C
황색포도상구균 (S. aureus )	C	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa )	NC	C	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	C	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis )	C	C	C

표 5: 0.3% 의 잔탄검 및 다양한 양의 프로필렌 글리콜을 가지는 다양한 조합의 항균 저장의 효능. NC = 준수하지 않음, C = 준수함

성분	백분율 조성 ( % w/w)
성분	CE6	E	F	G
토라세미드	0.20	0.20	0.20	0.20
트로메타민	1.50	1.50	1.50	1.50
프로필렌 글리콜	/	30.00	45.00	60.00
Carbopol 971P	0.15	0.15	0.15	0.15
정제수 q.s. w/w	q.s. 100.00	q.s. 100.00	q.s. 100.00	q.s. 100.00

항균 저장의 효능 (Ph Eur )	NC	C	C	C
황색포도상구균 (S. aureus)	C	C	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa)	C	C	C	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	C	C	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis)	NC	C	C	C

표 6: 0.15% 의 Carbopol 971P를 함유하는, 프로필렌 글리콜의 함량에 따른 항균 효능 평가. 프로필렌 글리콜의 함량이 서로 다르다: 0, 30, 45 및 60 % w/w. NC = 준수하지 않음, C = 준수함

성분	백분율 조성 ( % w/w)
성분	CE7	H	I
토라세미드	0.20	0.20	0.20
트로메타민	1.50	1.50	1.50
프로필렌 글리콜	/	45.00	60.00
잔탄검	0.20	0.20	0.20
정제수 q.s. w/w	q.s. 100.00	q.s. 100.00	q.s. 100.00

항균 저장의 효능 ( Ph Eur )	NC	C	C
황색포도상구균 (S. aureus )	NC	C	C
대장균 (E. coli )	C	C	C
녹농균 ( Ps . Aeruginosa )	NC	C	C
칸디다 알비칸스 (C. albicans )	NC	C	C
곰팡이 (A. brasiliensis )	NC	C	C

표 7: 0.15% 의 잔탄검을 함유하는, 프로필렌 글리콜의 함량에 따른 항균 효능 평가. 프로필렌 글리콜의 함량이 서로 다르다: 0, 45 및 60 % w/w. NC = 준수하지 않음, C = 준수함.

30% 이상의 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물은, 30% 미만의 유기 용매(즉, 프로필렌 글리콜)를 포함하는 조성물과는 반대로, 항균 보존 효능 면에서 가장 엄격한 기준(더 좁은 범위의 내성)을 가지는 유럽 약전을 충족하는 항균 보존 효능을 제공하였다.

실시예 4: 푸로세미드 또는 토라세미드를 포함하는 조성물의 안정성 비교

하기 절차에 따라 조성물 CE-A 내지 CE-F 를 제조한다:

1) 프로필렌 글리콜에 에탄올을 첨가하고 균질화한다;

2) 1 단계에서 얻은 혼합물에 시트레이트 버퍼(citrate buffer)를 첨가한다;

3) 활성 성분(푸로세미드 또는 토라세미드)을 2 단계에서 얻은 혼합물에 첨가한다;

4) HPC (히드록시프로필셀룰로오스)를 3 단계에서 얻은 혼합물에 첨가한다.

조성물 CE-A 내지 CE-F는 모두 6.0 내지 6.6의 pH를 가진다.

식 (Formula)	CE-A (% w/w)	CE-B (% w/w)	CE-C (% w/w)	CE-D (% w/w)	CE-E (% w/w)	CE-F (% w/w)
푸로세미드	0.125
토라세미드		0.200	0.200	1.000	3.000	3.000
프로필렌 글리콜	48.438	48.363	60.000	48.363	24.313	48.363
무수 에탄올	38.750	20.000	20.000	38.750	60.000	38.750
HPC	3.000	3.000	3.000	3.000	3.000	3.000
시트레이트 버퍼	9.688	28.438	16.800	8.888	9.688	6.888
총	100.001	100.000	100.000	100.001	100.001	100.001
외관	L	S	P	S	S	S

표 7: 조성 및 조성물 CE-A 내지 CE-F 의 외관. L = 투명한 용액(clear solution), S = 현탁(suspension), P = 입자들(particles).

이러한 결과는 푸로세미드 및 토라세미드가 단순히 상호 교환 가능한 것이 아님을 보여준다.

참고문헌

[1] 페들 외(Peddle et al). (J. Vet. Cardiology, 2012)

[2] US 4,861,786 A

Claims

토라세미드; 버퍼 또는 알칼리화제; 및 프로판에서 유래되는 알코올류를 포함하는 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판-1,3-디올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 조합을 포함하는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 유기 용매;를 포함하고,
상기 유기 용매의 농도는 조성물 총 중량을 기준으로 30 중량% 이상이고, 바람직하게는 35 중량% 이상 및 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 토라세미드의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%이고, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 버퍼 또는 알칼리화제는 트로메타민 (tromethamine) (TRIS), 트리에탄올아민 (triethanolamine), 디에탄올아민 (diethanolamine), 모노에탄올아민 (monoethanolamine), 소듐 히드록시드(sodium hydroxide), 포타슘 히드록시드(potassium hydroxide), 암모늄 히드록시드(ammonium hydroxide) 및 메글루민 (meglumine)을 포함하는 그룹에서 선택되고,
상기 버퍼 또는 알칼리화제의 농도는 바람직하게는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 5 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 아크릴산의 합성 친수성 폴리머, 다당류, 검, 폴리비닐 포비돈, 폴록사머(poloxamers), 친수성 실리카 및 폴리(메쓰)아크릴레이트를 포함하는 그룹에서 선택되는 레올로지 조절제를 더 포함하고,
상기 레올로지 조절제의 농도는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 감미료를 더 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 점도가 0.001 내지 5 Pa.s인, 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 가능한 부형제를 더 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 7.5 내지 10 이고, 바람직하게는 8.0 내지 9.9, 및 더욱 바람직하게는 9 내지 9.9, 아니라면 9.3 내지 9.9인, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약물로 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 울혈성 심부전와 관련된 부종 및 체액 고임을 포함한 임상 징후의 치료, 신장 질환 및 고혈압의 치료에 사용하도록 의도된 것인, 조성물.
적어도 하나의 유기 용매의 용도로서,
상기 유기 용매는 프로판에서 유래되는 알코올류를 포함하는 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판-1,3-디올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 조합을 포함하는 그룹에서 선택되며,
상기 유기 용매는 토라세미드를 포함하는 수성 조성물 내에서 30 중량% 이상, 바람직하게는 35 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상의 농도인, 용도.
토라세미드를 포함하는 수성 조성물의 안정성 증가 및/또는 상기 조성물에 항균 특성 부여하기 위한 적어도 하나의 유기 용매의 용도로서, 상기 유기 용매는 프로판에서 유래되는 알코올류를 포함하는 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판-1,3-디올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 조합을 포함하는 그룹에서 선택되며,
상기 유기 용매는 30 중량% 이상으로 존재하고, 바람직하게는 35 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상으로 존재하는, 용도.
선택적으로 비활성 분위기 하에서, 하기 단계들을 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법:
(a) 상온에서 버퍼 또는 알칼리화제를 물에 첨가하고 교반하여 혼합물 1을 얻는 단계;
(b) 혼합물 1에 토라세미드를 첨가하고 교반하여 혼합물 2를 얻는 단계;
(c) 교반하면서 점진적으로 레올로지 조절제를 첨가하여 혼합물 3을 얻는 단계;
(d) 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하고, 투명한 용액을 얻을 때까지 교반하여, 혼합물 4를 얻는 단계;
(e) 적어도 하나의 유기 용매를 첨가하고 투명한 용액을 얻을 때까지 교반하여, 혼합물 5를 얻는 단계;
(f) 선택적으로, 교반하면서 부피를 조절하는 단계;
(g) 선택적으로, pH를 조절하는 단계; 및
본 발명에 따른 조성물을 얻는 단계.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 병 또는 용기.
제13항에 따른 병 또는 용기; 및
상기 조성물을 투여하기 위한 시스템;을 포함하는 키트.