ES2907143T3 - Composición multiuso de torasemida - Google Patents

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Abstract

Composición acuosa que comprende torasemida, un tampón o un agente alcalinizante y al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende los alcoholes derivados del propano, preferiblemente seleccionado de propilenglicol, glicerol, propano-1,3-diol, propanol, isopropanol y sus mezclas, caracterizada porque la concentración másica de disolvente orgánico es superior o igual al 30% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente superior o igual al 35% y aún más preferiblemente superior o igual al 40%.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición multiuso de torasemida
Área técnica
La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende torasemida y al menos un disolvente orgánico, a un frasco o recipiente que comprende dicha composición y a un kit que comprende dicho frasco o recipiente y un sistema para administrar la composición (por ejemplo, una jeringa).
La invención también se refiere al uso de al menos un disolvente orgáni
propiedades antimicrobianas de una composición que comprende torasemida.
Finalmente, la presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar una composición de acuerdo con la invención.
Estado de la técnica
La torasemida o torsemida (1-lsopropil-3-[(4-m-toluidino-3-piridil)sulfonil]urea es un ingrediente activo conocido que tiene una fuerte acción diurética. Se usa en el tratamiento del edema asociado con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y en el tratamiento de la hipertensión, en terapia humana y veterinaria.
La torasemida (C16H20N4O3S, M = 348,4 g.mol-1, CAS: 56211-40-6) tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
fórmula I
Se comercializa en particular bajo las marcas Demadex®, Diuver®, Dytor®, Examide® y Upcard®.
Las enfermedades para las que se recomienda un tratamiento que comprende torasemida son enfermedades crónicas que generalmente requieren un tratamiento diario.
Estudios recientes ([1]) han recomendado favorecer la torasemida para un mejor efecto diurético. Por lo tanto, el interés por la torasemida está creciendo en el tratamiento de afecciones cardíacas en particular. A pesar de estos resultados alentadores, la torasemida tiene un índice terapéutico bajo (o estrecho), lo que significa que cualquier cambio en su concentración en el cuerpo, incluso pequeño o moderado, puede provocar efectos adversos potencialmente graves. Por lo tanto, es importante poder dispensar la dosis requerida.
Se observa un desequilibrio iónico en humanos o animales tratados con tratamiento crónico. Este desequilibrio conduce a otros efectos indeseables, como una caída de la presión arterial o un aumento de la aldosterona y la creatinina.
A la fecha, la furosemida (CAS: 54-31-9) constituye el tratamiento de referencia. Suele administrarse por vía oral o intravenosa.
El documento US 2017/000814 A1 describe una composición que comprende furosemida.
Recientemente se han comercializado comprimidos divisibles a base de torasemida para dar respuesta al problema del estrecho margen terapéutico y el ajuste de la dosis en función del peso del ser humano o del animal.
Sin embargo, esta solución no permite ajustar la dosis teniendo en cuenta todo el rango de pesos disponibles.
Además, la solubilidad de la torasemida depende del pH de la solución. La estabilidad de la torasemida en solución es además función de los aditivos y excipientes empleados en la composición. Por lo tanto, la torasemida no es soluble a un pH entre aproximadamente 2 y 7 (Figura 1).
La torasemida es así conocida por su baja estabilidad en medio acuoso. Las soluciones alcalinas inyectables desechables a base de torasemida son conocidas en el estado de la técnica. El documento US 4.861.786 ([2]) describe en particular una composición alcalina inyectable de torasemida que comprende un tampón fisiológicamente compatible con un valor de pH de entre 9,3 y 9,9 y del 5 al 20% de un disolvente orgánico, siendo dicho disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende polietilenglicoles (que tienen un peso molecular entre 100 y 1500 g.mol-1), polipropilenglicoles (que tienen un peso molecular entre 50 y 1000 g.mol-1), glicerol, propilenglicol, etanol y propanol. Estas composiciones comprenden de 2 a 40 mg.ml-1 de torasemida. Por razones de estabilidad, y en particular de aparición de cristales, el pH debe estar entre 9,3 y 9,9, y el porcentaje de disolventes debe ser inferior al 20%.
Las composiciones inyectables de torasemida alcalina del estado de la técnica no presentan por lo tanto ni una estabilidad suficiente ni un efecto antimicrobiano que garantice su buena conservación. Además, sus propiedades no permiten el uso múltiple (o multiuso), es decir, el uso repetido de la misma composición durante un período de tiempo que se extiende desde varias horas hasta varios días.
Las composiciones conocidas tampoco ofrecen una composición que, además de una mayor estabilidad y un efecto antimicrobiano, ofrezca una mayor libertad para modular las dosis durante la administración.
Por lo tanto, existe una necesidad real de una composición acuosa polivalente, que pueda administrarse por vía oral 0 parenteral, superando estos defectos, inconvenientes y obstáculos del estado de la técnica. También existe la necesidad de un frasco o recipiente que comprenda tales composiciones que permitan controlar la dosificación de manera extremadamente precisa en humanos o animales, para reducir costos y así mejorar el tratamiento en general.
Divulgación de la invención
Es mérito del solicitante haber desarrollado composiciones de torasemida que comprenden al menos un disolvente orgánico como se describe en la reivindicación 1 en un porcentaje de masa superior o igual al 30%. No solo se mejora la estabilidad física, química y/o antimicrobiana de la composición, sino que se mejora esta última en rangos de pH extendidos, concretamente entre 7,5 y 10, preferiblemente entre 8 y 9,9 e incluso más preferiblemente entre 9 y 9,9. Así, las composiciones según la invención son estables durante un período de al menos 24 meses, preferiblemente 36 meses a una temperatura de almacenamiento de entre 25 y 30 °C. La mejora de estas propiedades hace que la composición sea adecuada para usos múltiples (o usos múltiples), es decir, el uso repetido de la misma composición durante un período de tiempo que se extiende desde varias horas hasta varios días.
Las composiciones según la invención también tienen una eficacia de conservación antimicrobiana de acuerdo con las farmacopeas americana y europea.
Por lo tanto, no solo se mejora la estabilidad, sino que se encuentra en un rango de pH extendido y la composición también se beneficia de un efecto antimicrobiano. Este último permite, por ejemplo, ahorrar un conservante antimicrobiano en la composición de la torasemida.
La invención se refiere así a una composición acuosa que comprende torasemida y al menos un disolvente orgánico según se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración másica de disolvente orgánico puede ser superior o igual al 30% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente mayor o igual al 35% y aún más preferiblemente mayor o igual al 40%. Preferiblemente, la concentración de disolvente orgánico puede ser inferior o igual al 70%.
La expresión “composición acuosa” significa una composición que comprende agua. En el contexto de la invención, una composición acuosa comprende al menos agua, un disolvente orgánico y torasemida.
Ventajosamente, la concentración en masa de torasemida puede estar entre el 0,01% y el 5% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente entre el 0,1 y el 3% y aún más preferiblemente entre el 0,1 y el 2%. La concentración másica de torasemida expresada en mg.ml-1 puede estar entre 0,1 y 50 mg.ml-1, preferiblemente entre 1 y 30 mg.ml-1 y aún más preferiblemente entre 1 y 20 mg.ml-1. La concentración másica de torasemida puede ser por ejemplo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15 o 20 mg.ml-1. Ventajosamente, las composiciones según la invención están exentas de impurezas. En el contexto de la invención, el término “impurezas” significa partículas resultantes de la degradación de la torasemida, o de la precipitación de la torasemida en forma de cristales, moléculas del tipo aldehído o incluso cetona. Preferiblemente, la concentración total de impurezas desconocidas o conocidas, como las impurezas A y B (Farmacopea Europea) o las impurezas A y E (según la USP) puede ser inferior al 5%. Las composiciones según la invención pueden presentarse en forma de soluciones límpidas. En el contexto de la invención, el término “límpido” se entiende como una solución que no contiene partículas visibles según la monografía de la Farmacopea Europea.
El al menos un disolvente orgánico se selecciona del grupo que comprende los alcoholes derivados del propano. Por ejemplo, el disolvente orgánico se elige del grupo que comprende propilenglicol (también llamado propano-1,2-diol o PG), glicerol (también llamado 1,2,3-propanotriol), propano-1,3-diol (también llamado PDO), propanol (también llamado propan-1-ol), isopropanol (también llamado propan-2-ol) y sus mezclas. Preferiblemente, el disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo que comprende glicerol y propilenglicol.
Ventajosamente, las composiciones según la invención comprenden además un tampón fisiológicamente compatible o un agente alcalinizante. El tampón o agente alcalinizante puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que contiene trometamina (TRIS), trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y meglumina. La concentración másica de tampón o alcalinizante puede estar entre el 1 y el 5% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente entre el 1 y el 2%.
Ventajosamente, la composición según la invención también puede comprender un agente que permita ajustar la viscosidad (o el espesante). Dicho agente que permite ajustar la viscosidad puede ser, por ejemplo, un polímero sintético hidrofílico de ácido acrílico (carbómero), un polisacárido (derivados celulósicos, quitosano, almidones o alginatos), una goma, polivinilpovidona, un poloxámero (plurónico), sílice hidrofílica o alternativamente un poli(met)acrilato. El carbómero se puede seleccionar del grupo que comprende el homopolímero del ácido 2-propenoico como, por ejemplo, Carbopol 971NF, 974, 934P o 941. El polisacárido se puede seleccionar del grupo que comprende el almidón y sus derivados, los derivados de la celulosa como por ejemplo hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC), derivados del quitosano como por ejemplo quitina desacetilada, copolímeros de glucosamina y N-acetilglucosamina con diferentes grados de acetilación y con un peso molecular que oscila entre 10.000 y 1000 000. Las gomas se pueden seleccionar del grupo que comprende la goma xantana y la goma guar (galactomanano). El término “derivado” significa una base conjugada, una sal, un éter, un éster o, más generalmente, un compuesto que se deriva de un compuesto similar mediante una reacción química. La concentración en masa de agente que permite ajustar la viscosidad puede estar entre el 0,01 y el 10% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente entre el 0,1 y el 5% y aún más preferiblemente entre el 0,1 y el 2%.
Ventajosamente, la viscosidad de las composiciones según la invención puede estar comprendida entre 0,001 y 5 Pa.s. Tal viscosidad permite obtener una distribución óptima del principio activo durante la administración de la composición.
Ventajosamente, la composición según la invención también puede comprender un agente que permita ajustar la osmolaridad de la composición. Dicho agente puede seleccionarse, por ejemplo, de azúcar (glucosa), NaCl o KCl. Ventajosamente, la composición según la invención también puede comprender un edulcorante. El edulcorante puede seleccionarse del grupo que comprende sacarina (sodio), acesulfamo de potasio, advantamo, aspartamo, eritritol e isomalta. La concentración másica de edulcorante puede estar entre el 0,01 y el 2% con respecto al peso total de la composición. El término “edulcorante” o “agente edulcorante” en el sentido de la invención significa un compuesto o mezcla de compuestos que tienen un sabor dulce. La adición de este tipo de compuestos a la composición aumenta la palatabilidad de esta, cuando esta está destinada a ser administrada por vía oral, y por tanto hace que sea más fácilmente aceptada por el sujeto, en particular cuando el fármaco está destinado al animal. Ventajosamente, la composición según la invención también puede comprender cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender así uno o más tensioactivos, compuestos inorgánicos o agentes isotónicos.
Ventajosamente, las posiciones de maíz según la invención pueden tener un pH comprendido entre 7,5 y 10, preferiblemente entre 8,0 y 9,9 y aún más preferiblemente entre 9 y 9,9 o incluso 9,3 y 9,9. El pH de las composiciones puede ser fácilmente adaptado por el experto en la técnica en función de la solubilidad y de la cantidad de los componentes de la composición, y en particular en función de la solubilidad y de la cantidad de torasemida. El pH de las composiciones según la invención se puede ajustar utilizando cualquier ácido o base farmacéuticamente aceptable. El pH se puede ajustar, por ejemplo, con NaOH, HCl, meglumina (N-metilglucamina) o incluso trometamina.
La estabilidad mejorada de las composiciones según la invención tiene también la ventaja de permitir una mayor modulación de los tratamientos, debido a la reducción de las limitaciones habitualmente asociadas a la torasemida. Las composiciones según la invención proporcionan una solución más adecuada para cada paciente, gracias en particular a la posibilidad de ajustar más fácilmente la dosis distribuida a todas las masas corporales potenciales. Por primera vez en tratamientos a base de torasemida, una composición aborda el problema del ajuste de dosis en función del peso, para esta sustancia que tiene una ventana terapéutica estrecha.
También por primera vez, una composición de torasemida es adecuada para usos múltiples (o multiuso) y permite superar las limitaciones asociadas a las composiciones de un solo uso. Esto se traduce, por ejemplo, en una reducción de la cantidad de envases, restricciones de uso más flexibles o una facilidad de conservación de una composición ya abierta que tendría que ser reutilizada.
Las composiciones según la invención son pues adecuadas tanto para el tratamiento crónico (por ejemplo, en forma de composición oral) como para el tratamiento de emergencia (por ejemplo, en forma de composición inyectable). El volumen de líquido administrado a humanos o animales se puede ajustar según la dosis terapéutica requerida y la masa corporal del sujeto.
Ventajosamente, las composiciones según la invención pueden administrarse por vía oral, subcutánea (SC), intramuscular (IM) o intravenosa (IV).
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a una composición según la invención para su uso como medicamento, en particular en el tratamiento de signos clínicos, incluyendo edema y efusión, asociados a insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento de enfermedades renales e hipertensión.
Por lo tanto, la invención también se refiere a:
- un uso de una composición de acuerdo con la invención para el tratamiento de signos clínicos, incluyendo edema y derrame, asociados con insuficiencia cardiaca congestiva, para el tratamiento de enfermedades renales e hipertensión,
- un método para el tratamiento de signos clínicos, incluyendo edema y derrame, asociados con insuficiencia cardiaca congestiva, en donde el método para tratar la enfermedad renal y la hipertensión comprende la administración de una composición según la invención.
La invención también se refiere a un uso de al menos dicho disolvente orgánico, en una concentración en masa superior o igual al 30 %, preferiblemente superior o igual al 35% y aún más preferiblemente superior o igual al 40%, en una composición acuosa que comprende torasemida. Preferiblemente, la concentración en masa de al menos un disolvente orgánico puede ser inferior o igual al 70%.
La invención también comprende un uso de al menos dicho disolvente orgánico, en una concentración en masa mayor o igual al 30%, preferiblemente mayor o igual al 35% e incluso más preferiblemente mayor o igual al 40% para aumentar la estabilidad de un composición acuosa que comprende torasemida y/o imparte propiedades antimicrobianas a dicha composición; es decir que dicha composición es estable por un período de al menos 24 meses, preferiblemente 36 meses, a una temperatura entre 25 °C y 40 °C, preferiblemente 30 °C. Por ejemplo, la composición es estable durante al menos 24 meses a una temperatura de 30 °C o al menos 36 meses a una temperatura de 25 °C. Además, la composición, una vez abierta, debido a su estabilidad física, química y microbiológica, puede almacenarse hasta 28 días.
La invención también se refiere a un método para preparar las composiciones de acuerdo con la invención que comprende las etapas de:
(a) introducción del tampón o el agente alcalinizante en agua a temperatura ambiente y agitación para obtener la mezcla 1,
(b) adición de la torasemida a la mezcla 1 y agitación para obtener la mezcla 2,
(c) adición gradual del agente que permite ajustar la viscosidad con agitación para obtener la mezcla 3,
(d) adición opcional de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y agitación hasta obtener una solución límpida (mezcla 4),
(e) adición de al menos dicho disolvente orgánico y agitación hasta obtener una solución límpida (mezcla 5), (f) posiblemente ajuste del volumen bajo agitación,
(g) ajuste opcional del pH, y obtención de la composición según la invención.
La agitación puede ser mecánica (agitador magnético) y/o realizada mediante turbina.
De acuerdo con otro aspecto, la invención también se refiere a un frasco o recipiente que comprende una composición según la invención.
Ventajosamente, la botella puede estar provista de un tapón, un reductor o cualquier otro sistema de apertura que facilite la administración de la composición. Tal dispositivo, en el que cabe una jeringa u otro sistema de administración de la composición, permite, según la graduación, administrar la dosis justa necesaria, eficaz y adaptada a cada tratamiento. Tal dispositivo hace posible limitar la contaminación microbiana durante el uso de la composición según la invención, el sistema de administración (es decir, la jeringa) no entra en contacto con la composición. Por ejemplo, durante un contacto accidental, las propiedades antimicrobianas de la composición la protegen de una posible contaminación.
Finalmente, la invención también se refiere a un kit que comprende:
- una botella o recipiente que comprende una composición según la invención; y
- un sistema de suministro de composición.
Se entiende por “sistema de administración de la composición” todo sistema que permita extraer la composición del frasco o envase para luego administrarla por vía oral, SC, IM o IV, como por ejemplo un gotero, un dosificador tapa o una jeringa.
Otras ventajas también pueden aparecer para los expertos en la técnica al leer los ejemplos siguientes.
Breve descripción de las figuras
- La figura 1 representa una curva de solubilidad de la torasemida (en mg.ml-1) en función del pH.
- La figura 2 representa un tapón y un sistema de administración de la composición (jeringa).
- La figura 3 representa dos ejemplos de kits según la invención (izquierda y derecha) que comprenden un frasco provisto de un tapón y un sistema de administración (jeringa) de la composición y un reductor (centro).
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de una composición según la invención
Preparación de una mezcla 1:
Se introducen agua y trometamina (tampón) a temperatura ambiente (18-25 °C) con agitación mediante una turbina defloculante (velocidad: 200-600 RPM, duración: aproximadamente 15 min).
Preparación de una mezcla 2:
Se añade la torasemida a la mezcla 1, con agitación mediante una turbina defloculante (velocidad: 200-600 RPM, duración: unos 15 min).
Preparación de una mezcla 3:
El polímero se añade gradualmente a la mezcla 2, con agitación utilizando una turbina defloculante y agitación mecánica (velocidad: 200-600 RPM, duración: alrededor de 15 min).
Preparación de una mezcla 4:
El resto de los excipientes (aparte del disolvente orgánico) se añaden a la mezcla 3, manteniendo la agitación hasta obtener una solución transparente.
Preparación de una mezcla 5:
A continuación, se añade a la mezcla 4 el disolvente orgánico (propilenglicol), manteniendo la agitación hasta obtener una solución transparente.
El volumen se ajusta opcionalmente con agua bajo agitación magnética, durante un mínimo de 15 min.
El pH se ajusta opcionalmente al valor deseado.
La composición se obtiene en forma de líquido incoloro y de baja viscosidad.
Las composiciones de la Tabla 1 siguiente se preparan según el protocolo anterior, con las cantidades indicadas en la tabla.
Tabla 1: composiciones, ejemplo comparativo y según la invención.
Figure imgf000007_0002
Ejemplo 2: Estabilidad optimizada de las composiciones según la invención
La estabilidad de las composiciones 1 y 2 se evaluó en condiciones aceleradas de almacenamiento estresante: a una temperatura de 40 °C, a un nivel de humedad relativa del 75% y por un período de T = 2 meses.
Para cada una de las composiciones ensayadas, se mide el nivel de impurezas según el método correspondiente al principio activo, descrito en las monografías de la farmacopea europea o americana.
Los resultados se compilan en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2: pruebas de estabilidad de las composiciones 1 y 2
Figure imgf000007_0001
La expresión “impureza desconocida” significa impurezas, productos de degradación e impurezas químicas clasificadas “B” y “A” en la Farmacopea Europea y “A” y “E” en la Farmacopea Americana (USP).
Los resultados obtenidos demuestran que las composiciones según la invención son más estables que las composiciones del estado de la técnica. Las composiciones según la invención cumplen así los criterios exigidos por las farmacopeas americana y europea en términos de estabilidad.
Ejemplo 3: Propiedades antimicrobianas de las composiciones según la invención
La evaluación de la eficacia antimicrobiana se realizó según la monografía europea.
Las siguientes composiciones (A a I según la invención y contraejemplos CE1 a CE7) se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
Tabla 3: Eficacia de conservación antimicrobiana de diferentes lotes con 0,2% de carbómero y con diferentes cantidades de propilenglicol. NC = no conforme, C = conforme.
Figure imgf000008_0001
Tabla 4: Eficacia de conservación antimicrobiana de diferentes lotes con HEC al 1% y con diferentes cantidades de propilenglicol.
Figure imgf000008_0002
Tabla 5: Eficacia de conservación antimicrobiana de diferentes lotes con goma xantana al 0,3% y con diferentes cantidades de propilenglicol. NC = no conforme, C = conforme.
Figure imgf000009_0001
Tabla 6: Evaluación de la eficacia antimicrobiana del propilenglicol según su contenido con 0,15% de Carbopol971P. Se diferencian entre sí por el contenido de propilenglicol: 0, 30, 45 y 60% m/m. NC = no conforme, C = conforme.
Figure imgf000010_0001
Tabla 7: Evaluación de la eficacia antimicrobiana del propilenglicol según su contenido con goma xantana al 0,15%. Se diferencian entre sí por el contenido de propilenglicol: 0, 45 y 60% m/m. NC = no conforme, C = conforme.
Figure imgf000010_0002
Las composiciones que comprenden un contenido superior o igual al 30% de propilenglicol han permitido obtener una eficacia de conservación antimicrobiana de acuerdo con la farmacopea europea, teniendo dicha farmacopea los criterios más estrictos (intervalos de tolerancia más ajustados) en cuanto a eficacia de conservación antimicrobiana, a diferencia de composiciones que comprenden menos del 30% de disolvente orgánico (es decir, propilenglicol). Ejemplo 4: Comparación de estabilidad de composiciones que comprenden furosemida o torasemida
Las composiciones CE-A a CE-F se preparan según el siguiente procedimiento:
1) adición de etanol en propilenglicol y homogeneización;
2) adición de tampón citrato a la mezcla obtenida en la etapa 1;
3) adición del principio activo (furosemida o torasemida) a la mezcla obtenida en la etapa 2;
4) adición de HPC (hidroxipropilcelulosa)) a la mezcla obtenida en la etapa 3.
Las composiciones CE-A a CE-F tienen todas un pH de entre 6,0 y 6,6.
Tabla 7: Composición y aspecto de las composiciones CE-A a CE-F. L = solución límpida, S = suspensión, P = partículas.
Figure imgf000011_0001
Estos resultados muestran que la furosemida y la torasemida no son simplemente intercambiables.
Listado de referencias
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[2] US 4,861,786 A

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Composición acuosa que comprende torasemida, un tampón o un agente alcalinizante y al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende los alcoholes derivados del propano, preferiblemente seleccionado de propilenglicol, glicerol, propano-1,3-diol, propanol, isopropanol y sus mezclas, caracterizada porque la concentración másica de disolvente orgánico es superior o igual al 30% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente superior o igual al 35% y aún más preferiblemente superior o igual al 40%.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración másica de torasemida está comprendida entre el 0,01% y el 5% con respecto a la masa total de la composición, preferiblemente entre el 0,1 y el 3% y aún más preferiblemente entre el 0,1 y el 2%.
3. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tampón o agente alcalinizante se selecciona del grupo que comprende trometamina (TRIS), trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y meglumina, en donde la concentración másica de tampón o de agente alcalinizante está comprendida preferiblemente entre el 1 y el 5% con respecto a la masa total de la composición.
4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, un agente que permite ajustar la viscosidad, seleccionado del grupo que comprende polímeros sintéticos hidrófilos de ácido acrílico, polisacáridos, gomas, polivinilpovidona, poloxámeros, sílice hidrófila y poli(met)acrilatos, en donde la concentración másica de agente que permite ajustar la viscosidad está comprendido preferiblemente entre el 0,01 y el 10% con respecto a la masa total de la composición.
5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un edulcorante.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde la viscosidad está comprendida entre 0,001 y 5 Pa.s.
7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH está comprendido entre 7,5 y 10, preferiblemente entre 8,0 y 9,9 y aún más preferiblemente entre 9 y 9,9 o también entre 9,3 y 9,9.
9. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como medicamento, preferiblemente destinado al tratamiento de signos clínicos, incluyendo edema y efusión, asociados a insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento de enfermedad renal e hipertensión.
10. Utilización de al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende los alcoholes derivados del propano, preferiblemente seleccionado de propilenglicol, glicerol, propano-1,3-diol, propanol, isopropanol y sus mezclas, en una concentración másica superior o igual al 30%, preferiblemente superior al 35% e incluso más preferiblemente superior al 40%, en una composición acuosa que comprende torasemida.
11. Utilización de al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que comprende los alcoholes derivados del propano, preferiblemente seleccionado de propilenglicol, glicerol, propano-1,3-diol, propanol, isopropanol y sus mezclas, en una concentración másica superior o igual al 30%, preferiblemente superior al 35% e incluso más preferiblemente superior al 40%, para aumentar la estabilidad de una composición acuosa que comprende torasemida y/o para conferir propiedades antimicrobianas a dicha composición.
12. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas, opcionalmente en atmósfera inerte, de:
(a) introducción del tampón o el agente alcalinizante en agua a temperatura ambiente y agitación para obtener la mezcla 1,
(b) adición de la torasemida a la mezcla 1 y agitación para obtener la mezcla 2,
(c) adición gradual del agente que permite ajustar la viscosidad, con agitación, para obtener la mezcla 3,
(d) opcionalmente, adición de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y agitación hasta obtener una solución límpida, para obtener la mezcla 4,
(e) adición de al menos un disolvente orgánico y agitación hasta obtener una solución límpida, para obtener la mezcla 5,
(f) opcionalmente, ajuste del volumen bajo agitación,
(g) opcionalmente, ajuste del pH y obtención la composición según la invención.
13. Frasco o recipiente que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14. Kit que comprende:
- una botella o recipiente de acuerdo con la reivindicación anterior; y - un sistema de administración de la composición.
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