KR101597391B1 - 인플루엔자 치료용 재조합 사람 ｃｃ10 단백질 - Google Patents

인플루엔자 치료용 재조합 사람 ｃｃ10 단백질 Download PDF

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클라라산스, 인크.
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Abstract

환자 조직 내의 바이러스 역가, 특히 폐 조직 내의 인플루엔자 역가를 감소시키기 위해 재조합 사람 유테로글로빈으로도 알려진 재조합 사람 CC10(rhCC10)을 사용하는 방법이 제공된다. rhCC10은 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 감염의 치료, 치유 또는 예방에 치료제로서 사용될 수 있다. 더 상세하게는, 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하기 위해 투여할 수 있는, rhCC10의 대략 임계 투약량 범위, 정맥내 투여 경로 및 비내 투여 경로를 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 방법에 그리고 rhCC10을 사람에게 투여하는데 유용한 조성물도 제공한다.

Description

인플루엔자 치료용 재조합 사람 ＣＣ10 단백질{RECOMBINANT HUMAN CC10 PROTEIN FOR TREATMENT OF INFLUENZA}
관련 출원에 대한 참조 설명
본 출원은 전문이 참고 인용된 미국 임시출원번호 61/252,028(2009.10.15)의 이익을 주장하는 PCT 국제 출원이다.
발명의 분야
본 발명의 양태들은 생체내 바이러스 역가를 감소시키고 환자의 바이러스 호흡기 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 양태들은 A형 인플루엔자, 특히 H1N1 인플루엔자를 비롯한 인플루엔자 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 양태들은 비내 투여 및/또는 정맥내 투여 및/또는 흡입 투여된 재조합 사람 CC10을 사용하는 상기 치료 방법에 관한 것이다.
클라라 세포(Clara cell) "10 kDa" 단백질(CC10) 또는 유테로글로빈(UG)은 여러 점막 상피 및 상피 근원의 다른 기관들에 의해 생산되는 작은 단일이량체성 분비 단백질이다(Mukherjee, 1999). CC10은 70개 아미노산 잔기를 가진 동일한 2개의 서브유닛으로 이루어져 있고, 각 서브유닛은 "4 나선 번들"의 2차 구조 모티프가 Cys 3과 69', 3'와 69 사이에 2개의 이황화 결합에 의해 역평행 배향으로 결합되어 있다(Matthews, 1994; Morize, 1997). CC10은 동일한 2차, 3차 및 4차 구조를 공유하고 유사한 기능을 매개하는 것으로 생각되는 작은 구상 단백질의 새로운 패밀리 중 첫 번째 멤버이다. 이의 1차 형태는 2개의 이황화 결합을 함유하는 단독이량체인 것으로 나타난다. 사람에서, 폐는 CC10 생산의 주요 부위인 반면, 여러 다른 기관들은 이 단백질을 암호화하는 mRNA를 소량 합성한다(Singh, 1987; Sandmoller, 1994). CC10은 항염증성 및 면역조절성 단백질로, 다른 단백질, 수용체 및 세포 종류와 다양한 상호작용에 대해 특성화되었다(Mukherjee, 1999 and Pilon, 2000에서 검토됨). 소량의 CC10 단백질 또는 mRNA는 폐렴을 비롯한 약간의 염증을 특징으로 하는 다수의 임상 상태의 다양한 조직 및 유체 샘플에서 발견되었다(Nomori, 1995).
폐렴 감염의 여러 종류에 존재하는 CC10 단백질의 생리기능은 CC10 녹아웃 마우스의 한 종에서 연구되었다. CC10 녹아웃 마우스와 야생형 마우스를 각각 2가지 공통 사람 호흡기 병원체인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아데노바이러스(Adenovirus)로 감염시킨 2가지 연구에서, 야생형 마우스는 선천적 면역계의 더 큰 사멸성으로 인해 더 빠르게 병원체를 제거했고, 이는 바이러스 및 세균 감염 동안에 CC10 결핍의 유익을 암시한다(Hayashida, 1999; Harrod, 1998). 이는 CC10이 면역억제제라고 보고한 초기 관찰들(Dierynck, 1995; 1996)과 일치하는 것으로, 이는 인플루엔자를 비롯한 바이러스성 또는 세균성에 상관없이 감염에 대한 천연 면역 반응을 억제할 수 있음을 시사한다. 따라서, 바이러스 또는 세균 호흡기 감염의 존재 하에 CC10의 투여는 환자에게 유익할 것으로 생각할 수 없다. 이어서, 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 감염 전에 재조합 사람 CC10 단백질(rhCC10)을 이용한 CC10 기능의 복원은 미처치된 녹아웃 마우스에서보다 감염이 더 빠르게 제거될 수 있게 해주었다고 보고되었다(Wang, 2003). 하지만, 최근 연구에서는 rhCC10이 수지상 세포가 항원에 노출되는 동시에 존재할 때, 후천성 면역, 특히 항원-특이 T 세포의 발생을 방해할 수 있다는 것을 보여주었고(Johansson, 2007), 이는 다시 rhCC10의 투여가 감염 환자에게 유익할 수 없다는 것을 시사한다. 따라서, 호흡기 감염 동안 rhCC10 치료의 잠재적인 유해 또는 유익에 관한 현재의 지식 상태는 논쟁 중이고 여러 종류의 호흡기 감염을 치료하는 CC10의 안전성 및/또는 효과적인 사용에 관한 결론을 전혀 도출하지 못한다. 인플루엔자 감염에 미치는 CC10의 효과에 관하여 이용할 수 있는 정보도 없다. 여기서, 본 발명자들은 A형 인플루엔자에 대한 rhCC10의 생체내 효능에 대한 직접적인 증명, 세포 수준에서 CC10의 항바이러스 효과에 대한 직접적인 증명, rhCC10의 작용 기전 및 바이러스 감염 및 특히 인플루엔자 감염을 치료 및/또는 예방하는 rhCC10의 잠재적 용도를 보고한다.
인플루엔자는 과거 120년 동안 주요 발생이 4번(1889, 1918, 1957 및 1968) 일어났고, 전 세계적으로 대략 5천만 명 내지 1억 명을 사망시켰다. 인플루엔자는 에어로졸뿐 아니라 비점막과 오염된 표면의 직접적인 접촉에 의해 전달되고 호흡기 상피세포를 표적으로 하는 RNA 바이러스인 오르토믹소바이러스이다. 인플루엔자 감염은 심각한 증상, 예컨대 열, 인후염 및 근육통, 몸의 불편함, 체중 감소, 호흡기 충혈 및 때로 호흡기 부전 및 사망을 유발할 수 있다. 인플루엔자는 건강한 정상인에서 보통 1 내지 2주 내에 감염을 제거하는 후천적 면역 반응(세포독성 T 세포 및 항체)을 유도해낸다. 사람을 감염시키는 여러 인플루엔자 아형, 예컨대 조류 인플루엔자(H5N1), 계절성 인플루엔자 H3N2, 및 돼지 플루(H1N1)는 뉴라미니다제 억제제와 같은 항바이러스제로 치료할 수 있다. 하지만, 인플루엔자의 빠른 돌연변이 속도는 약물 내성 균주를 발생시켰고(Moscona, 2009), 그 결과 예방 및/또는 치료를 위한 항바이러스제의 광범한 사용은 상기 약물들에 대한 내성 발달을 가속화시킬 것이다. 따라서, 인플루엔자 감염을 치료, 치유 및 예방하기 위해 새로운 치료제를 필요로 한다. 이와 같이, 기도 및 다른 신체 계의 대다수의 바이러스 감염에 대하여 승인된 치료법은 없다.
다음은 본 발명의 양태들에 의해 달성되는 목적들을 비-배타적으로 열거한 것이다.
본 발명의 양태들의 제1 목적은 폐의 바이러스 역가를 감소시켜 인플루엔자 감염, 특히 A형 인플루엔자 감염, 더욱 특히 균주 H1N1 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하는 것이다.
본 발명의 양태들의 제2 목적은 CC10을 정맥내 경로, 흡입 경로 또는 비내 경로(PCT 2009에 따라) 또는 이 경로들의 조합에 의해 투여하여, 폐의 바이러스 역가를 감소시키고 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하는 것이다.
본 발명의 양태들의 제3 목적은 CC10을 정맥내 경로, 흡입 경로, 비내 경로, 구강 경로, 질내 경로 또는 이 경로들의 조합에 의해 투여하여 바이러스 역가를 감소시키고 바이러스 감염을 치료, 치유 또는 예방하는 것이다.
본 발명의 양태들의 제4 목적은 바이러스 복제를 CC10 또는 세크레토글로빈 계열의 다른 구성원을 사용하여 세포 수준에서 억제하는 것이다.
이러한 목적과 여타 목적, 특징 및 장점은 바이러스 역가를 감소시키고 바이러스 감염을 치료(treat), 치유(cure) 또는 예방(prevent)하기 위해, rhCC10을 적당한 간격으로 제공되는 투약량 범위로 투여하거나 1회 용량으로 투여하여 본 발명의 양태들에 의해 달성된다.
또한, 이러한 목적과 여타 목적, 특징 및 장점은 환자가 특정 바이러스의 특징을 나타내는 증상에 의해 및/또는 표준 방법을 이용한 바이러스 배양, 바이러스의 면역학적 검출 및/또는 바이러스 핵산의 검출을 통해 환자 시료 중의 바이러스를 검출하여 바이러스 감염으로 진단된 경우 CC10을 적당한 간격으로 제공되는 투약량 범위로 또는 1회 용량으로 투여하는, 본 발명의 양태에 의해 달성된다.
또한, 이러한 목적과 여타 목적, 특징 및 장점은 환자가 열, 근육통 및 충혈의 증상들에 의해 및/또는 표준 방법을 이용한 바이러스 배양, 바이러스의 면역학적 검출 및/또는 바이러스 핵산의 검출을 통해 환자 시료(비강 세척물, 혈액 또는 가래 시료) 중의 인플루엔자 바이러스를 검출하여 인플루엔자 감염으로 진단된 경우, CC10을 적당한 간격으로 제공되는 투약량 범위로 또는 1회 용량으로 투여하는, 본 발명의 양태에 의해 달성된다.
본 발명의 특정 관점에서, CC10은 1일당 체중 kg당 1.5 마이크로그램 내지 1.5 밀리그램 범위로 각 콧구멍 간에 대략 동일하게 분할된 용량으로 또는 합했을 때 1일 기준으로 상기 투약량 범위를 달성하는 다회 용량으로 비내로 투여하여 폐의 바이러스 역가를 감소시키고 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방한다.
다른 관점에서, CC10은 1일당 체중 kg당 10 밀리그램 이하의 용량으로, 또는 합했을 때 1일 기준으로 상기 투약량 범위를 달성하는 다회 용량으로 정맥내로 투여하여 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방한다.
또 다른 관점에서, 비-사람 CC10 단백질은 환자가 특정 바이러스의 특징적인 증상에 의해 및/또는 표준 방법을 이용한 바이러스 배양, 바이러스의 면역학적 검출 및/또는 바이러스 핵산의 검출을 통해 환자 시료 중의 바이러스를 검출하여 바이러스 감염으로 진단된 경우, 적당한 간격으로 제공되는 투약량 범위로 또는 1회 용량으로 투여된다.
또 다른 관점에서, 일괄해서 세크레토글로빈(secretoglobin)으로 알려진 단백질 CC10 패밀리의 다른 구성원은, 환자가 특정 바이러스의 특징적인 증상에 의해 및/또는 표준 방법을 이용한 바이러스 배양, 바이러스의 면역학적 검출 및/또는 바이러스 핵산의 검출을 통해 환자 시료 중의 바이러스를 검출하여 바이러스 감염으로 진단된 경우, 적당한 간격으로 제공되는 투약량 범위로 또는 1회 용량으로 투여된다.
도 1은 비내 rhCC10으로 처리된, 감염된 코튼 래트(cotton rat)의 폐에서 2일째 관찰되는 H1N1 바이러스 부하량을 도시한 막대 그래프이다. 바이러스 역가는 (x 107) TCID50/g(조직)으로 나타낸다.
도 2는 rhCC10의 복강내 주사로 처리된 코튼 래트의 폐에서 2일째 관찰되는 H1N1 바이러스 부하량을 도시한 막대 그래프이다. 바이러스 역가는 (x 107) TCID50/g(조직)으로 나타낸다.
도 3은 배양된 세포에서 rhCC10에 의한 바이러스 복제의 억제를 도시한 막대 그래프이다. rhCC10은 HEp2 세포의 배양 배지에 100 ㎍/ml, 300 ㎍/ml 및 1 mg/ml 첨가하고 4시간 동안 방치했다. 그 다음, 배지를 제거 및 교체하고 세포를 RSV로 1시간 동안 감염시켰다. 그 다음, 세포를 세척하여 과량의 바이러스를 제거하고, 다시 rhCC10을 첨가하고 다시 1 시간 동안 항온처리했다. 세포를 세척하여 과량의 CC10을 제거했다. 배양 배지의 바이러스 역가는 감염 후 4일째 측정했다. 각 CC10 농도는 3반복으로 수행했다.
도 4는 감염 전 및 감염 후 제공 시에, rhCC10 항바이러스 효과를 비교한 막대 그래프이다. HEp2 세포는 1mg/ml rhCC10으로 처리하고 도 3에서와 같이 RSV로 감염시켰다. 또한, rhCC10 1mg/ml는 감염 후 1시간째(처리 D0), 감염 후 24시간째(처리 D1), 및 감염 후 48시간째(처리 D2) 제공했다. 배양 배지 중의 바이러스 역가는 감염 후 4일째 측정했다.
본 발명의 양태들은 폐의 바이러스 역가를 감소시키고 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하는 CC10의 용도에 관한 것이다. CC10은 미국 특허출원 공개번호 20030207795 및 PCT/US09/43613(전문이 참고 인용됨)에 기술된 방법들 또는 약제학적 등급의 rhCC10을 생산하는 임의의 다른 방법들을 통해 수득되는 재조합 사람 CC10 단백질(rhCC10)인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 양태들의 rhCC10은 다른 비내 치료법, 폐 치료법 또는 전신 치료법과 함께, 또는 이들 없이, 이들 전 또는 이들 후에 투여될 수 있다.
투약량
인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하는데 있어서, rhCC10은 7 내지 14일 동안 매일 1 내지 3회씩 각 콧구멍으로 비내 투여하고, 그 다음 다시 14일 동안 격일로 투여하고, 그 다음에는 필요한 경우마다 투여하는 것이 바람직하다. rhCC10은 환자가 열, 근육통 및 충혈을 나타내기 시작하자마자 또는 인플루엔자로 진단받자마자 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 약제 등급의 rhUG 약물 물질을 생산하는 방법으로, (a) rhUG를 발현할 수 있는 세균 발현계를 제공하는 단계; b) 이 세균 발현계를 포함하는 접종물로 발효조를 접종하여 발효 배양물을 수득하는 단계; c) 발효 배양물에 유도제를 첨가하여 세균 발현계에 의한 rhUG의 발현을 유도하는 단계; d) 단계 c)에서 발현된 rhUG를 수거하는 단계; 및 e) 단계 d)에서 수거된 rhUG를 정제하는 단계를 포함하고, 상기 정제 단계가 하나 이상의 필터와 하나 이상의 이온 교환 컬럼의 사용을 포함하는 방법을 제공한다.
검사 사양
색 투명, 무색
외관 혼탁도 없음
동종성 균일함
순도 ≥95%
응집 ≤5%
멸균성 멸균
생물학적 활성 양성
세균 핵산 <100 pg/용량
질량 분광분석 App 16110
pH 5-8
등전점 전기영동 4.7
유리 티올 <10% (w/w)
LAL <5 EU/mg
구리 <16μM
이하에 더 상세히 설명되는 원하는 결과를 이루기 위해, 다음과 같은 양태들에 설명된 투여 방법들을 참조로 한다:
한 양태에서, 약 1.5 마이크로그램 내지 약 5 밀리그램/kg(체중)/일 범위의 용량과 같은 비내 rhCC10의 용량 또는 다회 용량을 투여할 수 있다. 다른 양태에서, rhCC10은 매일 기준으로 상기 용량 범위로 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 적어도 7일 동안 연속해서 매일 기준으로 상기 용량 범위로 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 적어도 14일 동안 연속해서 매일 기준으로 상기 용량 범위로 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 격일로 연속 30일 동안 상기 용량 범위로 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 연속 10일 동안 매일 점감식 투약량으로 투여할 수 있고, 상기 점감식 투약량은 처음 3일 동안 각 투여마다 고 용량, 그 다음 3일 동안 각 투여마다 중간 용량, 마지막 4일 동안 각 투여마다 저 용량을 포함한다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 상기 용량 범위로 투여하거나 또는 매일 3회 이하로, 대략 8시간 마다 점감식 용량으로 투여할 수 있다.
다른 양태에서, rhCC10의 상기 용량은 에어로졸로서, 비내 스프레이 또는 세척제로서, 또는 겔이나 크림을 침착시켜, 또는 다른 비강내 점적 방법에 의해 환자의 비내로 투여할 수 있다.
다른 양태에서, rhCC10의 상기 용량은 에어로졸로서, 분무기 또는 계량식 용량 흡입기에 의해, 또는 폐와 기도로 직접 적용하는 다른 방법에 의해 환자에게 흡입 투여할 수 있다.
또 다른 양태에서, 인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하는데 있어서, rhCC10은 7 내지 14일 동안 1일 당 1 내지 3회로 체중 kg당 15 마이크로그램 내지 20 밀리그램의 용량으로, 그 다음 14일 동안 격일로, 그 다음 필요한 경우마다 정맥내 투여한다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 연속 10일 동안 매일 점감식 투약량으로 투여할 수 있고, 상기 점감식 투약량은 처음 3일 동안 각 투여마다 고용량을, 그 다음 3일 동안은 각 투여마다 중간 용량을, 마지막 4일 동안 각 투여마다 저용량을 포함한다. 또 다른 양태에서, rhCC10은 1일당 3회까지, 대략 8시간마다 점감식 용량으로 또는 상기 용량 범위로 투여할 수 있다.
다른 양태에서, rhCC10의 상기 용량은 비내 경로, 흡입 경로 및 정맥내 경로의 조합을 사용하여 환자에게 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, 전술한 방법에 따른 rhCC10은 항바이러스 요법, 항-생물 요법, 충혈 완화제, 항히스타민, 뮤코다당류가수분해제, 거담제, 점액 억제제, 계면활성제, 기관지확장제, 혈관수축제, 공동 통증 진통제 또는 다른 전형적인 치료법 전이나, 치료 중 또는 치료 후에 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 전술한 방법에 따른 rhCC10은 폐 바이러스 역가를 감소시키고 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하는데 투여될 수 있다.
전술한 rhCC10 용량 및 적용 방법은 치료 중인 인플루엔자 감염의 병도, 환자의 전반적인 건강 및 기저 증상의 존재 여부에 따라 매일, 매일 1회 넘게, 매일 3회, 격일로 또는 점감식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 감염이 심각할수록, 감염을 효과적으로 치료하기 위해 rhCC10의 더 많은 양이 필요할 것이다. 의사는 본 발명의 양태들에 기술된 용량 범위 및 파라미터 내에서 환자의 증상과 치료에 대한 환자의 반응에 근거하여 필요한 경우 용량, 제형 및 적용 방법을 모니터하고 조정할 수 있을 것으로 이해된다.
제형
rhCC10이 비내로 투여될 수 있는 비내 제형, 장치 및 방법은 본원에 전문이 참고 인용된 PCT/US09/43613에 기술되어 있다. rhCC10의 정맥내 제형은 0.9% 식염수 중의 5.5 mg/ml 용액으로 이루어지며, 본원에 전문이 참고인용된 미국 특허출원 공개번호 20030207795에 기술되어 있다.
실시예 1
인플루엔자 바이러스의 전파 및 역가 측정
미국모식균배양수집소(Manasass, Virginia, USA)에서 구입한 A/PR/8/34 인플루엔자 A 바이러스 균주(H1N1)를 준비한다. 인플루엔자 바이러스는 60% 융합성 세포 단층(150 ㎠ 플라스크)을 플루 바이러스로 0.01의 감염다중도(MOI)로 감염시켜 MDCK 세포(ATCC 카탈로그 # CCL-34)에서 전파시켰다. 3 내지 4일 후, 세포병변 효과가 전반적으로 퍼지고 세포 대부분이 배양 용기에서 분리되면, 세포와 상청액을 수거했다. 세포는 원심분리(800g)로 제거하고, 상청액은 여과(0.45㎛)했으며, 4℃에서 2시간 동안 원심분리(18000g)하여 바이러스 펠릿을 수득했다. 이 바이러스 펠릿을 DMEM 배지에 재현탁시키고, 분취하여 -150℃에 보관했다. 인플루엔자 바이러스 역가는 0.1% 소 혈청 알부민 및 트립신 존재하에 배양된 96웰 평판에서 MDCK 세포 단층에 연속 희석된 바이러스 스톡 0.1ml를 적용하여 측정했다. 3일 후, 세포병변 효과를 점수를 매기고 카버(Karber)법을 이용하여 조직 배양 감염 용량 50%(TCID50)를 측정했다.
바이러스 부하량 분석을 위한 폐 조직의 처리. 감염된 마우스 및 코튼 래트의 폐로부터 좌엽 및 우엽의 절편을 무균 하에 분리하고, 칭량한 뒤, 조직 인열기(tearor) 장치(모델 #985-370, Biopspec Products Inc.)를 5로 세팅하여 45초 동안 1ml DMEM 배지에서 균질화시켰다. 균질파쇄액은 3000g에서 20분 동안 원심분리했다. 청징화된 상청액은 수집하고 사용할 때까지 -150℃에서 동결 보관했다.
바이러스 역가의 측정. 증폭된 바이러스 스톡 및 폐 균질파쇄액에서의 바이러스 역가는 연속 희석법으로 측정하고, 그 다음 플라크 형성 분석(PFA) 또는 병소 형성 분석(FFA)으로 측정했다. 초기 시료 1ml당 플라크 형성 단위(PFU) 및 병소 형성 단위(FFU)는 연구 시작전에 계산했다. PFA 및 FFA를 수행하기에 충분한 인플루엔자 시료 1세트를 보관하고, 연구가 끝난 후 PFU 및 FFU를 측정했다. 청징화된 배지(1% BSA 함유 DMEM)에 의한 배양된 바이러스의 연속 희석물은 101 내지 108 희석 범위로 제조했다. 각 희석물은 플라크 형성 분석(PFA) 및 병소 형성 분석(FFA)으로 평가했다. 배양물 역가는 일반적으로 107 내지 109 pfu/ml 인플루엔자 였다.
실시예 2:
폐의 인플루엔자 바이러스 역가를 감소시키는 rhCC10 의 비내 투여
들쥐류의 한 종류인 코튼 래트(S. hispidus)는 인플루엔자가 복제하고 중등도의 호흡기 감염을 발생시키는 동물 모델이다(Ottolini, 2005). 이 동물을 인플루엔자 바이러스로 비내 접종하여 감염시키고, 폐 바이러스 역가는 접종 후 2일(약 48시간)째 최고에 이른다. 이 모델을 사용하여 생체내에서 인플루엔자 복제를 억제하는 화합물을 선발한다.
병원체가 없는 코튼 래트는 Virion Systems, Inc.(Rockville, MD)에서 구입했다. 총 18마리의 코튼 래트(S.hispidus, 6 내지 8주)는 A형 인플루엔자 (A/PR/8/34), 균주 H1N1으로, 각 래트마다 0.1ml 부피 중의 107 TCID50을 사용하여 비내 접종에 의해 감염시켰다. 6 마리에게 위약(0.9% NaCl)을 투여했고, 6 마리에게 0.5mg/kg의 rhCC10을 투여했고, 6 마리에게 바이러스 접종 2시간 전에 비내 점적에 의해 rhCC10 5.0mg/kg을 투여했다. 바이러스 역가가 보통 최고일 때인 감염 후 2일째 동물을 죽이고, 폐 조직에서 바이러스 부하량을 측정했다. 도 1은 두 rhCC10 용량 그룹에서 관찰되는 폐 조직내 바이러스 역가의 감소율을 나타낸다. 폐의 바이러스 역가는 (x107) TCID50/g(조직)으로 나타낸다.
실시예 3:
폐의 인플루엔자 바이러스 역가를 감소시키기 위한 rhCC10 의 전신 투여
총 18마리의 코튼 래트(S.hispidus 6 내지 8주령)는 A형 인플루엔자(A/PR/8/34) 균주 H1N1을 각 래트마다 0.1ml 부피 중의 107 TCID50을 사용하여 비내 접종으로 감염시켰다. 동물 6마리에게는 식염수 위약을 투여했고, 6마리 동물에 0.5mg/kg의 rhCC10을, 6마리 동물에 5.0mg/kg의 rhCC10을 복강내 주사(IP)로 투여했다. IP 경로는 혈행 rhCC10의 유의적인 양을 초래했고, 사람의 정맥내 투여 경로와 유사했다. 각 동물에게 위약 또는 rhCC10을 대략 12시간마다 총 6회 용량, 예컨대 감염 전일에 2회 용량(아침 및 오후), 감염일에 2회 용량 및 감염 다음날 2회 용량(감염 전 3회 용량, 감염 후 3회 용량)을 투여했다. 동물은 바이러스 역가가 일반적으로 가장 높은 감염 후 2일째 죽이고, 폐 조직에서 바이러스 부하량을 측정했다. 도 2는 5mg/kg rhCC10 용량 그룹에서 관찰된 폐 조직 내의 바이러스 역가의 통계적으로 유의적인 감소(p<0.01) 및 0.5mg/kg 용량 그룹에서의 더 낮은 바이러스 역가 감소 경향을 예시한다. 폐의 바이러스 역가는 (x107) TCID50/g(조직)으로 나타낸다.
전술한 실험에 기초할 때, rhCC10은 호흡기 감염에서 바이러스 역가를 감소시키는 것으로 발견되었고, 이는 rhCC10을 인플루엔자 감염을 치료, 치유 및/또는 예방하는데 사용할 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명의 양태들은 인플루엔자 감염을 치료, 치유 또는 예방하는데 효과적인, 비내, 및 정맥내, 또는 복합 rhCC10 기반 치료법을 제공한다.
실시예 4
세포 수준에서의 바이러스 복제의 CC10 매개 억제
RSV 균주 A-2(Advanced Biotechnologies, Inc., Columbia, MD)를 전파시켜 바이러스 스톡을 제조하기 위해 HEp2 세포(ATCC, Manassas, VA)를 사용했다. 세포는 48웰 평판에서 50,000 세포/웰씩 평판배양하고, 10% FBS 함유 MEM에서 ~80% 융합도로 증식시켰다. 세포는 0.5ml MEM 중의 CC10으로 4시간 동안 전처리했다. 그 다음, 배지를 바꾸고 RSV 감염을 100ml TC 접시당 1x106 TCID50을 사용하여 1시간 동안 수행했다. 비-흡착된 바이러스는 세척하여 제거하고, 2% FBS, 4mM L-글루타민 및 rhCC10을 함유한 MEM 0.5ml를 첨가했다. 감염 후 4일째 상청액을 수거하고, 바이러스를 적정했다. 도 3은 1mg/ml CC10의 농도가 RSV 증식을 사실상 제거했고, 100 및 300 마이크로그램/ml가 약 3배의 감소를 나타냈다는 것을 보여준다.
또한, CC10은 감염 후 1시간, 24시간 및 48시간째 투여했을 때에도 세포에서 바이러스 복제를 억제했다. 도 4는 rhCC10이 감염 전에 첨가했을 때뿐만 아니라 감염 후 첨가했을 때에도 바이러스 역가를 감소시키는데 효과적이라는 것을 보여준다. 이것은 세포 수준에서의 CC10의 직접적인 항바이러스 활성에 대한 최초의 보고이며, 노출 후 치료를 위한 항바이러스 요법으로서 rhCC10의 잠재적 유용성을 예증한다.
실시예 5
CC10 항바이러스 작용 기전
CC10 녹아웃 마우스의 기도 상피 세포의 표현형은 CC10의 부재 시에 세포내 소기관의 분포가 비정상적이고, 비정상적 적층된 막 구조가 존재하며, 이 세포에 의해 만들어진 다른 단백질의 분비를 혼란시키는 것을 예증한다. 본 발명자들은 이표현형이 골지체로부터 세포 형질막으로 분비성 소포의 수송에 CC10이 활성 역할을 하는 것을 의미한다고 생각한다. 또한, CC10은 항원-제시 세포에서 항원의 흡수 및 프로세싱을 조절하기도 한다. 본 발명자들은 이러한 관찰들이 다양한 종류의 세포 내외로 물질의 수송에 CC10이 중요한 요인임을 의미하는 것으로 해석한다. 따라서, 본 발명자들은 CC10이 세포 내에서 바이러스 수송을 방해하여 바이러스 복제를 억제하는 것으로 추측한다. 모든 바이러스는 세포에 침입하여 복제하기 위해 세포 수송 과정에 의존하기 때문에 CC10은 모든 바이러스의 복제를 억제할 것으로 생각할 수 있다. 이와 마찬가지로, CC10과 구조가 유사한 다른 세크레토글로빈들도 세포 수준에서 바이러스 복제를 억제할 것으로 생각할 수 있다. 이와 마찬가지로, 세포 수송 과정을 조절하는 다른 세크레토글로빈 및 CC10 유래의 펩타이드들도 바이러스 복제를 억제할 것으로 생각할 수도 있다.

Claims (12)

  1. 사람 클라라 세포 단백질(CC10) 또는 재조합 사람 클라라 세포 단백질(rhCC10)을 포함하는 인플루엔자 감염 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사람 클라라 세포 단백질(CC10) 또는 재조합 사람 클라라 세포 단백질(rhCC10)은 폐 조직에서 인플루엔자의 역가를 감소시키는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 인플루엔자가 A형 인플루엔자인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 H1N1 균주인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 사람 클라라 세포 단백질(CC10) 또는 재조합 사람 클라라 세포 단백질(rhCC10)이 비내 경로로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 사람 클라라 세포 단백질(CC10) 또는 재조합 사람 클라라 세포 단백질(rhCC10)이 정맥내 경로로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 사람 클라라 세포 단백질(CC10) 또는 재조합 사람 클라라 세포 단백질(rhCC10)이 비내 경로와 정맥내 경로의 조합에 의해 투여되는 것인 약학적 조성물.
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