CZ285696B6 - Deriváty hexahydroazepinů - Google Patents

Deriváty hexahydroazepinů Download PDF

Info

Publication number
CZ285696B6
CZ285696B6 CS911818A CS181891A CZ285696B6 CZ 285696 B6 CZ285696 B6 CZ 285696B6 CS 911818 A CS911818 A CS 911818A CS 181891 A CS181891 A CS 181891A CZ 285696 B6 CZ285696 B6 CZ 285696B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
derivative
hexahydroazepine
hydrogen
mineral
Prior art date
Application number
CS911818A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Lavastre
Jean-Pierre Maignan
Raymond Paul
Martine Poncelet
Vincent Santucci
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of CZ181891A3 publication Critical patent/CZ181891A3/cs
Publication of CZ285696B6 publication Critical patent/CZ285696B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Data Exchanges In Wide-Area Networks (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriváty hexahydroazepinu vzorce I, ve kterém A představuje některou ze skupin -CO-CH.sub.2.n.-, -CH/OH/-CH.sub.2.n.-, -CH=CH-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n., ethinylen, X znamená vodík nebo halogen a Y je cyklohexyl, nebo, v případě že X je vodík, fenyl. Soli těchto látek s minerálními nebo organickými kyselinami. Způsob jejich přípravy a farmaceu- tické směsi, ve kterých jsou obsaženy jako aktivní komponenty.ŕ

Description

Vynález se týká skupiny hexahydroazepinových derivátů, které jsou účinné v úrovni receptorů sigma, a to zejména v úrovni centrální nervové soustavy. Vynález se týká způsobu přípravy těchto derivátů, farmaceutické kompozice, která tyto deriváty obsahuje jako účinnou látku, a použití těchto derivátů pro přípravu farmaceutické kompozice určené pro léčení psychotických poruch.
Dosavadní stav techniky
Receptory sigma byly prokázány prostřednictvím celé řady ligandů. Především je možné v tomto ohledu uvést opiát N-allylnormetazocin neboli SKF-10047 a zejména odpovídající chirální sloučeninu (+)SKF-10047 (W. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-532, B. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Neuroleptikum haloperidol je rovněž ligand receptorů sigma, stejně jako (+)-3-(3-hydroxyfenyl)-l-propylpiperidin neboli (+)3-PPP (B. L. Largent a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., USA, 1984, 81, 4983-4987). V patentu US 4,709,094 jsou popsány deriváty guanidinu, které jsou velmi účinnými ligandy receptorů sigma.
Anatomická distribuce receptorů sigma v mozku byla studována pomocí autoradiografie po předcházejícím značení těchto receptorů jedním ze specifických ligandů, popsaných ve výše uvedeném patentu US 4,709,094, kterým jsou o-tolylguanidin (E. Weber a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8788) nebo ligandy (+)SKF-10047 a (+)3-PPP (B. L. Largent a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-748. Autoradiografická studie umožnila podrobně identifikovat receptory sigma mozku a odlišit je od jiných receptorů opiátů a fenylcyklidinu.
V patentovém dokumentu FR 2 249 659 (odpovídá patentu US 4,104,383) jsou popsány sloučeniny obecného vzorce A k'i-C V-A· - CH2 - NZ <A>
>=/
H’2 ve kterém
A' znamená skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CHR'i znamená cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R'2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R'3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R'4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo
- 1 CZ 285696 B6
R'3 a R'4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit héterocyklickou skupinu.
Všechny zde specificky popsané sloučeniny mají konfiguraci trans v případě, že A znamená skupinu -CH=CH-, a antidepresivní účinnost.
V patentovém dokumentu EP 040 744 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce B
ve kterém
Ri a R2 znamenají alkylovou skupinu nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
X znamená keto-skupinu nebo skupinu >C=N-OR4,
Y znamená alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylthio-skupinu nebo kyano-skupinu a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.
Tyto sloučeniny mají fúngicidní účinnost.
V patentovém dokumentu EP 0 193 875 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém mezi jiným
A znamená skupinu -CO-CH2-, když Y znamená fenylovou skupinu a X znamená atom vodíku,
A znamená skupinu -CH(OH)CH2, když znamená fenylovou skupinu a X znamená atom vodíku a
A znamená skupinu -CH(OH)CHr-, když Y znamená cyklohexylovou skupinu a X znamená atom vodíku.
Tyto sloučeniny mají fúngicidní účinnost.
-2CZ 285696 B6
Nyní byla nově nalezena skupina hexahydroazepinových derivátů, které nemají antidepresivní vlastnosti, ale mají neočekávané antipsychotické vlastnosti, uplatňující se specificky v úrovni receptorů sigma, přičemž tyto deriváty nevykazují afinitu k dopaminergním receptorům. Některé z těchto derivátů jsou novými sloučeninami, některé z nich ještě nebyly farmakologicky použity, zatímco jiné z nich již byly farmakologicky použity v rámci jiné než antipsychotické indikace (o tom viz odstavec dosavadního stavu techniky).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu zahrnuje:
- použití alespoň jednoho hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I
(I) ve kterém
A znamená skupinu -CO-CH2~, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- nebo -C=CX znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, nebo alespoň jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí s minerálními nebo organickými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice určené pro léčení psychotických poruch,
- hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I
ve kterém
A znamená skupinu -CO-CH?-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-(cis) nebo -CsC-,
X znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, za předpokladu, že:
když Y znamená cyklohexylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená skupinu -CH(OH)-CH2-, když Y znamená fenylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená ani skupinu -CH(OHyCH2- ani skupinu -CO-CH2- a když Y znamená cyklohexylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená skupinu -CO-CHr-, jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami, přičemž
- výhodně v obecném vzorci I Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo
- výhodně je hexahydroazepinovým derivátem obecného vzorce I cis-3-(hexahydroazepin-lyl)-1 -(3-chlor-4-cyklohexy lfenyl)-1 -propen nebo výhodně v obecném vzorci IY znamená fenylovou skupinu,
- způsob přípravy hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CHr- nebo skupinu -CHíOHj-CH^, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) provede kondenzační reakce formaldehydu a hexahydroazepinu s acetofenonem obecného vzorce II
(II) ve kterém X a Y mají výše uvedené významy, za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CHr-, načež se
b) takto získaný hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I případně uvede v reakci s redukčním Činidlem za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH(OH)-CH2-, a
c) hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I získaný výše uvedenými způsoby se případně převede na sůl reakcí s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou,
- způsob přípravy hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu —C=C— nebo -CH=CH-(cis), jehož podstata spočívá v tom, že se
a) provede kondenzační reakce formaldehydu a hexahydroazepinu s fenylacetylenovým derivátem obecného vzorce III
(IXI)
-4CZ 285696 B6 ve kterém X a Y mají výše uvedené významy, za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CsC-, načež se
b) případně ze získaného hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I připraví hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CH-(cis), buď přímo hydrogenací v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči, nebo neselektivní hydrogenací vodíkem ve stavu zrodu a následnou separací získaných isomerů cis a trans, a
c) hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I získaný výše uvedenými způsoby se 10 případně převede na sůl reakci s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou a
- farmaceutickou kompozici určenou pro léčení psychotických poruch, jejíž podstata je v tom, že jako účinnou látku obsahuje hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I
ve kterém
A znamená skupinu -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-(cis) nebo -C=C-,
X znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí s minerálními nebo organickými kyselinami, přičemž
- výhodně má farmaceutická kompozice formu jednotkové dávky, ve které je hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I smíšen s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou a
- výhodně tato jednotková dávka obsahuje 0,5 až 1000 mg hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli.
Výchozí acetofenony obecného vzorce Π jsou známými sloučeninami, které mohou být 35 připraveny známými způsoby, mezi které například patří způsoby popsané v Gazz. Chim. Ital., 1949, sv. 79, 453-457 nebo v J. Am. Chem. Soc., 1947, sv. 69, 1651-1652.
V případě, že se úvodní kondenzační reakce provádí za použití acetofenonu obecného vzorce Π, pracuje se v kyselém prostředí a v rozpouštědle, jakým je například ethanol nebo dimethoxy- ethan.
Při následné redukci lze výhodně jako redukční činidlo použít hydrid kovu, například borohydrid sodný. Redukční reakce se výhodně provádí v alkoholickém rozpouštědle při teplotě nižší než 10 °C.
Z acetofenonu obecného vzorce Π lze rovněž získat fenylacetylenový derivát obecného vzorce Π, přičemž se nejdříve připraví chlorfenylethylenový derivát obecného vzorce IV
-5CZ 285696 B6 (IV)
X působením chloridu fosforečného na acetofenon obecného vzorce II a hydrolýzou a následnou dehydrohalogenací sloučeniny obecného vzorce IV v bazickém prostředí.
Z acetofenonu obecného vzorce II je rovněž možné připravit meziproduktový semikarbazon obecného vzorce V, který se potom podrobí zpracování popsanému I. Lalezari-m a kol. v Angew. Chem. Internát. Ed., 1970, 9, (6) 464 a zahrnujícímu působení oxidu seleničitého za tepla v kyselém prostředí, načež se vytvořený meziproduktový selenodiazol obecného vzorce VI rozloží za tepla za vzniku fenylacetylenového probíhá podle následujícího reakčního schématu:
(II) + H2N-NH-C-NH2.HC1 ---> Ϊ derivátu obecného vzorce III. Celá příprava
CH3
C=N-NH-C-NH2 li o (V)
X
Se02
(III) + N2
V případě, že se výchozí kondenzace provádí za použití fenylacetylenového derivátu obecného vzorce III, pracuje se za tepla v inertním rozpouštědle, jakým je dioxan nebo dimethoxyethan. Pro usnadnění této kondenzační reakce lze jako katalyzátor použít sůl kovu, jakou například chlorid mědný nebo chlorid mědnatý.
Následná hydrogenace se provede buď vodíkem ve stavu zrodu vznikajícím působením kyseliny octové na zinek, přičemž se získá směs isomeru cis a trans, kterou je nutno rozdělit, nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, kterým je kov na nosiči, například palladium na síranu bamatém nebo na uhličitanu vápenatém, nebo Raneyův nikl, přičemž se pracuje v alkoholickém prostředí nebo v rozpouštědle částečně obsahujícím alkohol. Pro usnadnění hydrogenační reakce lze pracovat v přítomnosti chinolinu. Tato druhá hydrogenační alternativa vede výhradně ke sloučeninám obecného vzorce I mající konfiguraci cis (viz Catalytic Hydrogenation, R. L. Augustine, New York: Marcel Dekker, 1965, str. 69-71).
Produkt, sloučenina vzorce I, se isoluje ve formě volné báze nebo ve formě soli známými technikami. Pokud se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, provede se převedení na sůl působením vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle. Volná báze se rozpustí například v alkoholu jako je například isopropanol a působí se na ni vhodnou kyselinou rozpuštěnou ve stejném rozpouštědle. Vzniklá sůl se isoluje známými technikami. Tak se připraví například chlorid, bromid, síran, kyselý síran, dihydrogenfosfát, metansulfonát, metylsulfát, šťavelan, maleát, fumarát, nebo nafitalensulfonát.
Na závěr reakce může být sloučenina vzorce I isolována ve formě některé své soli, například jako chlorid nebo šťavelan. V případě, že je to požadováno, může být volná báze připravena
-6CZ 285696 B6 neutralizací této soli minerální nebo organickou bází jako je hydroxid sodný, trietylamin, uhličitan nebo kyselý uhličitan alkalický, například sodný nebo draselný.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich soli prokázaly při pokusech na biochemický a farmakologický screening schopnost interakce s receptory sigma. Tyto pokusy byly prováděny in vitro na membránách mozku krys. Jako ligandů bylo přitom použito buď 3H-/+/-3PP podle publikace Largenta a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740, nebo 3H-DTG podle publikace Webera a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8788. Pokusy in vivo byly prováděny u myší s ligandem 3H-3PP podle publikace B. Kennetha Koe a kol., European J. Pharmacol., 1989, 161, 263-266.
Vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu na receptorech sigma jsou velmi překvapivé, protože látky popsané ve francouzském patentovém spise 2 249 659 nejsou vůči receptorům aktivní, nebo je jejich aktivita velice malá.
Stejné látky a jejich soli ukázaly aktivní antagonismus při testu určujícím předpokládanou antipsychotickou aktivitu na hyperaktivitu vzbuzenou u myší amfetaminem. /P. Simon a kol., La farmacoterapia nella schzofrenia, 1970,49-66, Milano, Pacioni Mariotti, Pisa Ed.
Tyto sloučeniny nevykazují ani in vitro, ani in vivo afinitu k dopaminergickým receptorům. Tyto pokusy popisuje publikace Fields a kol., Brain Research, 1987, 136, 578-684 a publikace Leslie a kol., Brain Research, 1987, 253-262.
Podle těchto testů a biochemických výsledků by sloučeniny podle vynálezu měly být potenciálními antipsychotiky bez přímého vlivu na dopaminergickou hladinu.
Jako representační látka byla vybrána sloučenina dle příkladu 2 tohoto vynálezu a srovnána se známým antipsychotikem. Byly zjištěny následující vlastnosti a výsledky, které jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka I /in vitro/
CI50nM CI50nM
DTG 3-PPP TCP spiroperidol
sloučenina z příkladu 2 10 8 >10 000 10 000
haloperidol 43 41 >10 000 6
CI5o = molámí koncentrace potřebná k odstranění 50 % ligandu vázaného specificky. DTG = dio-tolylguanidin; 3-PPP = /+/-/Hydroxy-3-fenyl/-3-propyl-l-piperidin; TCP = thienylcyklohexylpiperidin.
Z tabulky I vyplývá, že sloučenina z příkladu 2 má dopad sigma vyšší nebo/a více selektivní než haloperidol.
In vivo se sloučenina dle příkladu 2 ukázala aktivní u myší na odstranění ligandu /+/-3PPP na hladině mozku a na hyperaktivitu indukovanou amfetaminem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné jako léčiva, zejména pro léčení psychotických poruch.
Sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické. Jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím jako léčiv. Při tomto použití se savcům poskytuje účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
-7CZ 285696 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou běžně podávány v dávkovačích jednotkách. Tyto jednotky jsou většinou formulovány do farmaceutických kompozic, ve kterých je aktivní složka smísena s farmaceutickým excipientem.
Vynález se týká také farmaceutických směsí, obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro podávání orální, sublinguální, podkožní, intramuskulámí, intravenosní, transdermické, lokální nebo rektální, mohou být aktivní složky podávány ve formě dávkovačích jednotek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči. Podávají se zvířatům i lidem. Jednotkami vhodnými pro podávání jsou pro orální použití například tabletky, želé, prášky, granule a roztoky či suspenze. Pro jiné formy podávání jsou používány odpovídající typy přípravků.
Při přípravě pevných kompozic pro tablety se smísí aktivní složka jako hlavní součást s farmaceutickým nosičem jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobné látky. Tablety se mohou opatřit povlakem ze sacharózy nebo jiných vhodných látek. Dále je možno je ještě zpracovat takovým způsobem aby se jejich aktivita prodloužila nebo aby působily se zpožděním, nebo aby trvale uvolňovaly předem určené množství aktivní látky.
Při přípravě kapslí se připraví směs aktivní složky se zřeďovadlem a ta se vnese do měkkých nebo tvrdých kapslí. Přípravek ve formě sirupu nebo nápoje může obsahovat aktivní složku ve spojení se sladidlem, výhodně nekalorickým, s antiseptickou látkou jako je metylparaben a propylparaben a s barvivém a látkami dodávajícími chuť.
Prášky a granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s dispergačními činidly a smáčedly a s činidly usnadňujícími tvorbu suspenzí. Jsou to například polyvinylpyrrolidon a další. Dále obsahují tyto směsi sladidla a látky upravující chuť.
Pro rektální podávání je volena forma čípků, které se připravují smísením aktivní látky a pojidly, tajícími při rektální teplotě. Je to například kakaové máslo nebo polyetylenglykoly.
Pro podávání parenterální, intranasální nebo intraokulámí se používají vodné suspenze, slané isotonické roztoky a sterilní vstřikovatelné roztoky, které obsahují dispergační nebo/a smáčecí činidla, která jsou farmakologicky přijatelná, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Aktivní komponenta se může také zpracovat do formy mikrokapslí s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány v denních dávkách 0,01 až 100 mg na kilogram tělesné váhy savce, výhodně v denních dávkách 0,1 až 50 mg/kg. U lidí se dávky pohybují většinou od 0,5 do 4000 mg za den, výhodně od 2,5 do 1000 mg podle věku osoby, která se léčí a podle formy podávání a typu léčení. Také je důležité, zda jde o profylaktické nebo léčebné použití. Dávkovači jednotky obsahují s výhodou 0,5 až 1000 mg aktivní komponenty vzorce I.
-8CZ 285696 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 /Hexahydroazepin-l-yl/-l-7chlor-3-cyklohexyl-4-fenyl/-3-propin-3-hydrochlorid
A. 3-chlor-4-cyklohexyl-l-etynyl-benzen
K 118,3 g 3-chlor-4-cyklohexylacetofenonu bylo během 30 minut přidáno v malých dávkách 129 g fosforpentachloridu. Během 1 hodiny byla zahřívání zvýšena teplota na 105 °C, tato teplota byla udržována 1 1/2 hodiny, pak byla zvýšena na 115 °C a byla udržována další 1 1/2 hodiny. Vzniklá reakční směs byla extrahována dietyléterem, éterová fáze byla promyta NaOH 5%, usušena a zahuštěna. Bylo získáno 107 g 3-chlor-4-cyklohexyl- chlorostyrenu. Tato látka byla rozpuštěna v 450 ml etanolu a pak zahřívána pod refluxem 24 hodin v přítomnosti 94 g KOH. Byla odstraněna hlavní část alkoholu a nahražena vodou. Byla provedena extrakce éterem. Po usušení a koncentraci bylo získáno 72,5 g surového produktu. Po destilaci za sníženého tlaku bylo získáno 41,7 g kapaliny. Teplota varu 102 až 104 °C při tlaku = 533 Pa
B. l-/hexahydroazepin-l-yl/-3-/3-chlor-4-cyklohexylfenyl/propin-3 hydrochlorid
Při teplotě místnosti se míchá směs 9,5 g produktu získaného postupem A a 0,18 g chloridu měďnatého rozpuštěného v 40 ml dimetoxyetanu. K tomuto roztoku se pak přidává po kapkách roztok obsahující směs 5,16 g hexahydroazepinu a 6,28 g formaldehydu, 35% vodný roztok, v 40 ml dimetoxyetanu. Reakční směs se potom zahřívá pod refluxem 1 hodinu.
Potom se rozpouštědla vakuově odpaří, zbytek se rozpustí v 5 % NaOH, extrahuje éterem, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, usuší na Na2SO4, přefiltruje a vakuově zahustí. Zbytek se vyjme do 250 ml etylacetátu a přidáním éteru s chlorovodíkem se připraví chlorhydrát, který krystalizuje a oddělí se filtrací. Výtěžek: 14,8 g. Teplota tání produktu: 198 °C.
Příklad 2
Cis-/hexahydroazepin-1 -y l/-3-/chlor-3-cyklohexy 1-4-feny 1-1 -propen-1 hydrochlorid
Za atmosférického tlaku a teploty místnosti bylo hydrogenováno 12,8 g volné báze připravené dle příkladu 1. Hydrogenace probíhala v roztoku 100 ml etylacetátu a 5 ml metanolu v přítomnosti 0,4 g Pd na 5 % síranu bamatého.
Katalyzátor byl oddělen filtrací, filtrát byl zahuštěn ve vakuu a vzniklý olej byl chromatografován na silikagelu. Jako eluant byla použita směs dichlormetan/metanol : 98/2 až 95/5. Frakce produktu byly koncentrovány za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v 150 ml etylacetátu a přídavkem éteru s kyselinou chlorovodíkovou byl připraven hydrochlorid, který byl oddělen filtrací. Výtěžek: 8,8 g; teplota tání 168 °C.
Příklad 3 l-/hexahydroazepin-l-yl/2-/3-chlor-4—cyklohexylbenzoyl/-etan hydrochlorid
Směs 50 g 4-cykIohexyl-3-chloracetofenonu, 37,7 g hexahydroazepin hydrochloridu, 8,5 g trioxymetylenu a 50 ml etanolu byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodiny v přítomnosti
-9CZ 285696 B6
0,85 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ochlazena, zfiltrována a sraženina byla promyta etanolem. Sraženina byla překrystalována z malého množství etanolu. Získané bezbarvé krystaly byly promyty etanolem a usušeny. Výtěžek: 42,7 g; teplota tání 208 °C.
Příklad 4 l-/hexahydroazepin-l-yl/-3-/3-chlor—4-cyklohexylfenyl/-3-propanol hydrochlorid
K suspenzi 30 g sloučeniny získané postupem podle příkladu 3 v 250 ml metanolu bylo přidáno 20 ml hydroxidu sodného. Směs byla potom ochlazena na teplotu nižší než +5 °C. Při této teplotě bylo přidáno 7,7 g borohydridu sodného po malých dávkách. Směs byla zhomogenizována přidáním 100 ml tetrahydrofuranu. Teplota se nechala stoupnout a reakční směs se míchala 13 hodin. Potom bylo přidáno 700 ml studené vody a byla provedena extrakce éterem. Organická fáze byla oddělena, promyta vodou až do neutrální reakce, usušena a pak zahuštěna za sníženého tlaku. Bylo získáno 26,9 g oleje. Z toho 6,9 g bylo rozpuštěno ve 200 ml isopropyléteru. K tomuto roztoku byl přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v etanolu až do vzniku kyselého pH. Vzniklá sraženina byla oddělena a rekrystalována z etanolu. Bylo získáno 4,8 g bezbarvé sloučeniny teploty tání 198 až 200 °C.
Příklad 5
Trans-3-/hexahydroazepin-l-yl/-l-/3-chlor-4-cyklohexylfenyl/-l-propen hydrochlorid.
Pod refluxem bylo zahříváno 20 g báze odpovídající sloučenině získané postupem podle příklad 4 a 16,3 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 500 ml toluenu po dobu 24 hodin v přístroji vybaveném separátorem vody. Směs byla potom ochlazena a byla k ní přidána směs 10 ml hydroxidu sodného v 300 ml vody. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována éterem. Organické fáze byly spojeny, promyty vodou, usušeny a zahuštěny. Bylo získáno 18,2g oleje, který byl rozpuštěn v isopropyléteru a okyselen roztokem kyseliny chlorovodíkové v etanolu. Vysrážený hydrochlorid byl odfiltrován, promyt a nechán vykrystalovat z acetonitrilu. Bylo získáno 10,7 g bezbarvé látky teploty tání 216 °C.
Příklad 6 l-(hexachlorazepin-l-yl)-3-{3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-propanhydrochlorid
Roztok 5 g sloučeniny připravené podle příkladu 5 byl hydrogenován za normálního tlaku v přítomnosti 250 mg Pd na uhlíku (5%). Teoretický objem vodíku byl absorbován přibližně za 1/2 hodiny. Potom byl katalyzátor odfiltrován a roztok byl koncentrován do sucha. Zbytek byl překrystalován z acetonitrilu. Bylo získáno 3,2 g bezbarvé sloučeniny teploty tání 196 až 197 °C.
Příklad 7
3-(hexahydroazepin-l-yl)-l-(bifenyl-4-yl)-l-propinhydrochlorid
A) Bifenylmethylketonsemikarbazon
Do roztoku v 1 1 ethanolu bylo převedeno 40 g bifenylacetofenonu. Byl připraven roztok 22,72 g chlorhydrátsemikarbazidu a 16,7 g acetátu sodného v 1 I vody. Oba roztoky byly smíseny, pak byla směs zahřívána 2 h na 70 °C a udržována za míchání přes noc při teplotě místnosti.
-10CZ 285696 B6
Sraženina byla odvodněna, promyta vodou, acetonem a pak etherem a vysušena. Bylo získáno 47,6 g očekávaného produktu.
B) (Bifenyl-4-yl)acetylen g semikarbazonu, připraveného podle stupně A, a 10,2 g jemně mletého oxidu selenu bylo suspendováno v 500 ml ledové octové kyseliny. Směs byla zahřívána 1 h na 60 °C, pak 2 g na 80 °C. Vzniklý selenodiazolový derivát byl zahříván po dobu 1 1/2 h, tj. do úplného rozkladu, jemuž odpovídá zastavení uvolňování dusíku. Směs byla odpařena k uchu, extrahována etherem, 10 přefiltrována, organická fáze byla promyta vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a pak znovu vodou. Byla provedena chromatografie na silikagelu s elucí chloroformem a bylo získáno 8,14 g očekávaného produktu.
C) 3-(hexahydroazepin-l-yl)-l-(bifenyl—4-yl)-l-propinhydrochlorid
Ke směsi 9,4 g sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 0,2 g chloridu měďnatého v 50 ml dimethoxyethanu bylo po kapkách přidáno 7,9 ml 30% roztoku formaldehydu ve vodě a pak roztok 6,3 g hexahydroazepinu ve 30 ml dimethoxyethanu. Směs byla zahřívána 1 h 30 min na 70 °C a pak byla ponechána přes noc za míchání při teplotě místnosti. Reakční prostředí bylo 20 zahuštěno ve vakuu, olejovitý zbytek byl vyjmut do etheru, promyt třikrát vodou, vysušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Získaný olej byl rozpuštěn v 500 ml etheru a probubláván plynným chlorovodíkem. Vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, promyta etherem a podrobena sušení. Bylo získáno se 14,5 g očekávaného produktu; teplota tání 198 až 200 °C.
Příklad 8 cis-3-(hexahydroazepin-l-yl)-l-(bifenyl—4-yl)-l-propenhydrochlorid g sloučeniny, připravené podle příkladu 7, bylo rozpuštěno v 70 ml ethylacetátu a 40 ml methanolu, bylo přidáno se 1 g paladia na síranu bamatém a směs byla umístěna na noc do vodíkové atmosféry za atmosférického tlaku. Katalyzátor byl odfiltrován, směs byla promyta methanolem a pak odpařena k suchu. Bylo získáno 3,3 g očekávaného produktu; teplota tání 180 35 ažl81°C.
Příklad 9 l-(hexahydroazepin-l-yl)-3-(bifenyl-4-yl)-propanhydrochlorid g sloučeniny, připravené podle příkladu 7, bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu; bylo přidáno 1 g paladia na uhlí a směs byla umístěna na noc do vodíkové atmosféry za atmosférického tlaku. Katalyzátor byl odfiltrován, směs byla promyta methanolem a pak odpařena k suchu. Bylo 45 získáno 4,53 g očekávaného produktu; teplota tání 194 až 195 °C.
-11CZ 285696 B6
Tabulka II. Biochemické výsledky: Vytěsňování ligandů na úrovni membrán krysího mozku
příklad CI50 nM 3H-(+)3PP CI5Q nM 3H-DTG
př. 2 podle vynálezu 3,5 ± 0,6 8,4 + 0,7
př. 8 podle vynálezu 0,95 ± 0,05 3,71
př. 9 podle vynálezu 1,23 ±0,09 2,88
př. 5US 4,104.383 - 210
př. 1US 4,104.383 50 172
př. 4US 4,104.383 56 112
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny dle vynálezu mají použití jako léčiva zejména pro léčení psychotických poruch.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití alespoň jednoho hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I ve kterém
    A znamená skupinu -CO-CH2—, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- nebo -C^C-,
    X znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
    Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, nebo alespoň jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí s minerálními nebo organickými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice určené pro léčení psychotických poruch.
    -12CZ 285696 B6
  2. 2. Hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I ve kterém
    A znamená skupinu -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2- CH=CH-(cis) nebo -C=CX znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
    Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, za předpokladu, že:
    když Y znamená cyklohexylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená skupinu -CH(OH)-CH2-, když Y znamená fenylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená ani skupinu -CH(OH)-CH2- ani skupinu -CO-CH?- a když Y znamená cyklohexylovou skupinu a X znamená atom vodíku, potom A neznamená skupinu -CO-CH2-, jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
  3. 3. Hexahydroazepinový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená cyklohexylovou skupinu.
  4. 4. Hexahydroazepinový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je cis-3(hexahydroazepin-1 -y 1)- l-(3-chlor-4-cyklohexy lfenyl)- 1-propen-hydrochlorid.
  5. 5. Hexahydroazepinový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená fenylovou skupinu.
  6. 6. Způsob přípravy hexahydroazepinového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CH2- nebo skupinu -CH(OH)-CH2- a jeho farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami, vyznačený tím, že se
    a) provede kondenzační reakce formaldehydu a hexahydroazepinu s acetofenonem obecného vzorce II
    -13CZ 285696 B6 (II) ve kterém X a Y mají významy uvedené v nároku 2, za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CH2-, načež se
    b) takto získaný hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I případně uvede v reakci s redukčním činidlem za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH(OH)-CH2-, a
    c) hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I získaný výše uvedenými způsoby se případně převede na sůl reakcí s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou.
  7. 7. Způsob přípravy hexahydroazepinového derivátu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CsC- nebo -CH=CH-(cis) a jeho farmaceuticky přijatelné soli s minerální nebo organickou kyselinou, vyznačený
    a) provede kondenzační reakce formaldehydu a derivátem obecného vzorce III hexahydroazepinu s fenylacetylenovým
    X
    C^CH (III) ve kterém X a Y mají významy uvedené v nároku 2, za vzniku hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -C=C-, načež se
    b) případně ze získaného hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I připraví hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CH-(cis), buď přímo hydrogenací v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči, nebo neselektivní hydrogenací vodíkem ve stavu zrodu a následnou separací získaných isomerů cis a trans, a
    c) hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I získaný výše uvedenými způsoby se případně převede na sůl reakci s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou.
  8. 8. Farmaceutická kompozice určená pro léčení psychotických poruch, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I
    -14CZ 285696 B6 ve kterém
    A znamená skupinu -CO-CHy-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-(cis) nebo -C=CX znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
    Y znamená cyklohexylovou skupinu nebo v případě, že X znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že je ve formě jednotkové dávky, ve které je hexahydroazepinový derivát obecného vzorce I nebo jeho sůl smíšen s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že v jedné jednotkové dávce obsahuje 0,5 až 1000 mg hexahydroazepinového derivátu obecného vzorce I.
CS911818A 1990-06-14 1991-06-13 Deriváty hexahydroazepinů CZ285696B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007434A FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ181891A3 CZ181891A3 (en) 1994-01-19
CZ285696B6 true CZ285696B6 (cs) 1999-10-13

Family

ID=9397608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911818A CZ285696B6 (cs) 1990-06-14 1991-06-13 Deriváty hexahydroazepinů

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5231092A (cs)
EP (1) EP0461986B1 (cs)
JP (1) JP2620422B2 (cs)
KR (1) KR100213531B1 (cs)
AT (1) ATE132861T1 (cs)
AU (1) AU647481B2 (cs)
BR (1) BR1100207A (cs)
CA (1) CA2044484C (cs)
CZ (1) CZ285696B6 (cs)
DE (1) DE69116237T2 (cs)
DK (1) DK0461986T3 (cs)
ES (1) ES2084792T3 (cs)
FI (1) FI101301B (cs)
FR (1) FR2663328B1 (cs)
GR (1) GR3019197T3 (cs)
HK (1) HK1000598A1 (cs)
HU (2) HU222490B1 (cs)
IE (1) IE74709B1 (cs)
IL (1) IL98479A (cs)
LT (1) LT3550B (cs)
LV (1) LV10433B (cs)
MX (1) MX9203360A (cs)
MY (1) MY135774A (cs)
NO (1) NO180195C (cs)
NZ (1) NZ238516A (cs)
PL (1) PL165842B1 (cs)
PT (1) PT97944B1 (cs)
RU (2) RU2070194C1 (cs)
UA (1) UA27222C2 (cs)
ZA (1) ZA914572B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20230364033A1 (en) 2020-09-17 2023-11-16 Meletios Therapeutics Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
AU7843491A (en) 1991-12-19
US5296596A (en) 1994-03-22
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18
LV10433A (lv) 1995-02-20
CA2044484C (en) 1998-05-26
IL98479A0 (en) 1992-07-15
LV10433B (en) 1995-08-20
RU2070194C1 (ru) 1996-12-10
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
HUT61736A (en) 1993-03-01
PL165842B1 (pl) 1995-02-28
US5231092A (en) 1993-07-27
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
LT3550B (en) 1995-11-27
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
IE911963A1 (en) 1991-12-18
MY135774A (en) 2008-06-30
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
PL290675A1 (en) 1992-03-23
MX9203360A (es) 1992-07-01
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
PT97944B1 (pt) 1999-05-31
PT97944B (pt) 1998-11-30
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
NO912283L (no) 1991-12-16
ZA914572B (en) 1992-03-25
IE74709B1 (en) 1997-07-30
FI101301B (fi) 1998-05-29
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
NO912283D0 (no) 1991-06-13
LTIP704A (en) 1995-01-31
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
BR1100207A (pt) 1999-10-05
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
NO180195B (no) 1996-11-25
HU211616A9 (en) 1995-12-28
FI912899A (fi) 1991-12-15
HU222490B1 (hu) 2003-07-28
IL98479A (en) 1995-11-27
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
PT97944A (pt) 1992-03-31
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
KR920000728A (ko) 1992-01-29
RU94038042A (ru) 1996-09-10
NO180195C (no) 1997-03-05
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
UA27222C2 (uk) 2000-08-15
AU647481B2 (en) 1994-03-24
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
NZ238516A (en) 1993-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0434561B1 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA04002959A (es) Derivados fenil-piperazina como inhibidores de la reabsorcion de la serotonina.
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CZ285696B6 (cs) Deriváty hexahydroazepinů
HU202492B (en) Process for producing piperidinopyridine antagonists and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5494934A (en) Guanidine compounds
KR100360954B1 (ko) 페닐알칸올아민유도체,이의제조방법및이를함유하는신경변성질환억제또는예방용약제
FI98811C (fi) Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
US5290796A (en) Substituted 3-piperidinealkanamines and alkanamides and compositions and method of use thereof
US5326784A (en) Cycloalkylalkylamines which are sigma-receptor ligands and their application in therapy
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2663026A1 (fr) Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類
CS263982B1 (cs) 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy
HU217873B (hu) N-cikloalkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH10231245A (ja) アルキルアミン誘導体
FR2684374A1 (fr) Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090613