KR100360954B1 - 페닐알칸올아민유도체,이의제조방법및이를함유하는신경변성질환억제또는예방용약제 - Google Patents

페닐알칸올아민유도체,이의제조방법및이를함유하는신경변성질환억제또는예방용약제 Download PDF

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Abstract

일반식(I)의 화합물(X가 수소이고, Y가 하이드록시이고, R이 벤질옥시이고, Z가 벤질이고 m이 1인 일반식(I)의 R, R 부분입체이성체는 제외한다), 이의 에난티오머 또는 부분입체 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것으로, 이들은 중추 뉴론에 대한 중독증 질환의 해로운 효과를 경감시킴으로써 허혈, 발작, 저산소증 등의 치료에 유용하다.
상기식에서,
R은 수소, 하이드록시 또는 아릴 저급 알킬옥시이고,
X는 수소이고,
Y는 하이드록시 또는 수소이거나,
X 및 Y가 함께 산소이고,
Z는 아릴 저급 알킬이고,
m은 1 내지 4의 정수이다.

Description

페닐알칸올아민 유도체
본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체에 관한 것이다.
상기식에서 ,
R은 수소, 하이드록시 또는 아릴 저급 알킬옥시이고,
X는 수소이며,
Y는 하이드록시 또는 수소이거나,
X와 Y는 함께 산소이고,
Z는 아릴 저급 알킬이며,
m은 1 내지 4의 정수이고,
단, X가 수소이고, Y가 하이드록시이며, R이 볜질옥시이고, Z가 벤질이며, m이 1인 일반식(I)의 R, R 부분입체이성체는 제외한다.
일반식(I)의 화합물은 α 및 β 위치에 두개의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 부분입체이성체, 즉 에리트로(R*,S*) 또는 트레오(R*,R*) 이성체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에리트로(erythro)" 및 "트레오(threo)"는 아래에제시된 바와 같은 라세미체인 일반식(I') 및 (I")의 화합물의 α 및 β 위치에서의메틸 치환체와 존재하는 경우의 하이드록시의 상대적 배위를 의미한다. 그러나, 일반식(I') 및 (I")의 에리트로 및 트레오 라세미체의 에난티오머는 본 발명의 일부이다.
일반식(I)의 화합물은 신경독성 손상의 해로운 효과를 완화시키기 때문에, 발작, 허혈증, 저산소증, 저혈당증, 간질 등과 같은 신경변성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 자체, 치료학적 활성 물질로서의 용도, 이들 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제및 이러한 약제의 제조방법 뿐만 아니라 질환의 억제 또는 예방, 또는 건강 증진, 특히 발작, 허혈증, 저산소증, 저혈당증, 간질 등과 같은 신경변성 질환의 억제 및 예방을 위한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한것이다. 본 발명의 목적은 일반식(VII), (VIII), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)의 중간체 화합물에 관한 것이기도 하다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경독성 손상의 중추 뉴론에 대한 해로운 효과의 치료를 필요로 하는 숙주에게 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 포함하여, 신경독성 손상의 중추 뉴론에 대한 해로운 효과를 완화시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적 용어에 대한 하기의 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 혼용되어 있는 경우에도 적용된다.
본원에서 단독으로 또는 혼용되어 사용되는 용어 "알킬"은 C1-C7, 바람직하게는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이다. 단독으로 또는 혼용되어 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소에서 유도된 그룹, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 할로겐, 바람직하게는 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 나타낸다. 용어 "알콕시"는 산소원자에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물에서, R은 수소 또는 하이드록시이고, Y는 하이드록시이며, Z는 치환되지 않은 벤질 또는 페닐에틸이고, m은 1 또는 2이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물에서, R은 하이드록시이고, Y는 하이드록시이며, Z는 치환되지 않은 벤질이고, m은 1이다.
일반식(I)의 화합물의 예는 하기와 같다.
(R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시페닐)]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
(R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
rac.-4-[2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]-페놀;
(R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘부탄올;
rac.-4-[2-메틸-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]-페놀;
(S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온;
[R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
[S-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
rac.-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)피페리딘; 및
(R*,R*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다:
(R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
[R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올; 및
[S-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
본 발명에 따르면, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은
a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물 및 파라포름알데히드와 반응시켜 일반식(IA)의 화합물을 제조하거나,
b) X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 촉매적으로 수소화시켜 X 및 Y가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
c) X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 수소로 환원시키거나 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물 착물로 환원시켜 X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
d) X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 보란 메틸설파이드착물로 환원시켜 X 및 Y가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
e) R이 벤질옥시인 일반식(I)의 화합물을 탈벤질화시켜 R이 OH인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
f) R이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 아릴 알킬할라이드와 반응시켜 R이 아릴 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
g) X 및 Y가 수소이거나, X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 산화시켜 X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
h) 일반식(XVIII)의 화합물을 알칼리금속 수소화물 착물 또는 보란 메틸설파이드 착물로 환원시켜 X 및 Y가 수소이거나, X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
i) 일반식(IXX)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서수소로 탈할로겐화시켜 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
j) 일반식(I)의 라세미 혼합물을 이의 에난티오머 성분으로 분해하여 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하거나,
k) 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물을 라세미화시켜 X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 라세미 화합물을 제조하고,
1) 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물을 악제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서
R, X, Y, Z 및 m은 앞서 정의한 바와 같고,
ml은 1 내지 3이며,
Hal은 할로겐이다.
상기한 공정 a) 내지 l)에 대한 반응 조건은 반응식 1 내지 7에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
반응식 1
상기식에서,
R 및 Z은 앞서 정의한 바와 같다.
상기의 반응식 1에 제시된 바와 같이, 공지 화합물인 일반식(II)의 화합물을 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(III)의 화합물 및 파라포름알데히드와 반응시켜 일반식(IA)의 상응하는 화합물을 제조한다. 상기 반응을 수행하는데 있어서, 온도 및 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 실온 내지 10O℃의 온도를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 물, 에탄올 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
일반식(IA)의 화합물을 실온에서, 바람직하게는 에탄올 중에서 탄소상 팔라듐의 존재하에 50psi에서 촉매적으로 수소화시켜 환원시킨다. 크로마토그래피하여일반식(IB)의 라세미 에리트로 이성체를 혼합물로부터 분리할 수 있다.
일반식(IB)의 화합물은 테트라하이드로푸란 중의 보란 메틸설파이드 착물을사용하여 일반식(IH)의 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다.
반응식 2
상기식에서,
Z은 앞서 정의한 바와 같고,
R3은 아릴 저급 알킬옥시이다.
일반식(IAl)의 화합물은 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 착물 존재하에 환원되는 경우 라세미 이성체의 혼합물인 일반식(IC) 및 (IF)의 화합물을 형성한다. 이러한 혼합물은 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 일반식(IC) 및 (IF)의 화합물은 라세미성 에리트로(R*,S*) 및트레오(R*,R*) 부분입체이성체인 일반식(ID) 및 (IG)의 화합물로 각각 분리하여 탈벤질화시킨다. 상기 반응은 탄소상 10% 팔라듐 및 아세톤 중의 암모늄 포르메이트를 사용하는 촉매적 전이 수소화에 의해 환류 온도에서 수행한다. 일반식(ID)의 화합물을 환류 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 보란-메틸설파이드 착물로 처리함으로써 일반식(IE)의 라세미 화합물로 전환시킨다.
일반식(IE)의 화합물은 탄산칼슘의 존재하에서 아세톤 중의 아릴 알킬할라이드와 반응시켜 일반식(IY)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 3
상기식에서,
ml은 1 내지 3이고,
R3은 아릴 저급 알킬옥시이고,
Z은 앞서 정의한 바와 같다.
상기의 반응식 3에 제시된 바와 같이, 공지 화합물인 일반식(II)의 화합물은 축합제, 예를 들어 헥사메틸디실라지드의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어 에테르또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 알킬 할로에스테르, 예를 들어 메틸 브로모아세테이트, 메틸 3-브로모프로피오네이트, 메틸 4-브로모부티레이트 등으로 처리함으로써 일반식(V)의 화합물로 전환된다. 일반적으로, 이 반응을 약 -50 내지 약 -78℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(V)의 화합물을 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물로 가수분해시켜 일반식(VI)의 상응하는 화합물을 형성한다.
일반식(VI)의 화합물을 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 커플링제의 존재하에서, 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(III)의 화합물과 축합시켜 일반식(VII)의 상응하는 화합물을 제조한다. 일반적으로, 이러한 반응은 실온에서 디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
일반식(VII)의 화합물은 실온 및 바람직하게는 50psi에서 아세트산 중의 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 일반식(VIII)의 상응하는 화합물로 환원시킨다.
일반식(VIII)의 화합물은 수소화알루미늄리튬 또는 디(저급 알킬)알루미늄하이드라이드(예:디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)와 같은 알칼리금속 수소화물 착물을 사용하여 일반식(IJ)의 상응하는 화합물로 환원시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 테트라하이드로푸란 또는 에테르 용매 중에서 수행한다.
또는, 일반식(VIII)의 화합물을 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란중의 보란-메틸설파이드 착물로 처리함으로써 일반식(Ii)의 상응하는 화합물로 환원시킨다.
일반식(Ii)의 화합물은 아세트산, 물-아세트산 또는 피리딘과 같은 용매 중의 크롬산을 사용하여 일반식(IK)의 상응하는 화합물로 산화시킬 수 있다.
일반식(IK)의 화합물은 탄산칼륨의 존재하에서 아세톤 중의 아릴 알킬할라이드와 반응시켜 일반식(IL)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 4
상기식에서,
Ha1은 할로겐이고,
ml은 1 내지 3이며,
Z은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에 제시된 바와 같이, 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(IX)의 화합물은 축합제(예: 헥사메틸디실라지드)의 존재하에서유기용매, 예를 들어 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 메틸 브로모아세테이트, 메틸 3-브로모프로피오네이트, 메틸 4-브로모부티레이트 등과 같은 알킬 할로에스테르로 처리함으로써 상응하는 일반식(X)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(X)의 화합물은 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물로 처리함으로써 상응하는 일반식(XI)의 화합물로 가수분해시킬 수 있다.
일반식(XI)의 화합물은 커플링제(예:1,3-디사이클로헥실카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸)의 존재하에서, 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될수 있는 일반식(III)의 화합물과 축합시켜 상응하는 일반식(XII)의 화합물을 형성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 실온에서 디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
일반식(XII)의 화합물은 실온 및 바람직하게는 50psi에서 에탄올 중의 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화시켜 상응하는 일반식(XIII)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 바람직하게는 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬과 같은 알칼리금속 수소화물 착물로 처리함으로써 상응하는 일반식(IM)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
또는, 일반식(XII)의 화합물을 실온에서, 바람직하게는 에탄올-아세트산 혼합물 중의 수소화붕소칼륨을 사용하여 환원시킴으로써 상응하는 일반식(XIV)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
일반식(XIV)의 화합물은 수소화알루미늄리튬 또는 디(저급 알킬)알루미늄 하이드라이드(예:디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)와 같은 알칼리금속 수소화물 착물을 사용하여 상응하는 일반식(XV)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 테트라하이드로푸란 또는 에테르 용매 중에서 수행한다.
일반식(XV)의 화합물은 실온 및 50psi에서 탄소상 팔라듐의 존재하에서 촉매적 수소화시켜 상응하는 일반식(IN)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(IN)의 화합물은 아세트산, 물-아세트산 또는 피리딘과 같은 용매 중의 크롬산을 사용하여 상응하는 일반식(I0)의 화합물로 산화시킬 수 있다.
반응식 5
상기식에서,
Ha1은 할로겐이고,
Z은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 제시된 바와 같이, 공지되거나 공지된 방법으로 제조할 수있는 일반식(IX)의 화합물을 공지되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(III)의 화합물 및 파라포름알데히드와 반응시켜 상응하는 일반식(XVI)의 화합물을 제조한다. 일반적으로, 상기 반응은 실온 내지 10O℃에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드 용매 중에서 수행한다.
일반식(XV)의 화합물은 50psi 압력하의 실온에서 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 바람직하게는 에탄올 중의 탄소상 팔라듐의 존재하에서 촉매적 수소화시켜 상응하는 일반식(IP)의 화합물로 환원시킨다.
또는, 일반식(XVI)의 화합물을 수소화붕소칼륨을 사용하여 환원시킴으로써 상응하는 일반식(XVII)의 상응하는 화합물로 환원시킨다.
일반식(XVII)의 화합물은 실온 및 50psi에서 에탄올 중의 탄소상 팔라듐의 존재하에서 촉매적 수소화시켜 일반식(IQ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 에난티오머 및 부분입체이성체는 본 발명의 다른 양태를 구성한다. 일반식(IR)의 특정 화합물, 즉 rac-2-[메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐)-1-프로판올의 분해 과정이 반응식 6에 기술되어 있다. 일반식(I)의 다른 화합물을 분해하는데에는, 예를 들어 통상적인 분할제가 필요할 수 있다.
일반식(I)의 에리트로 및 트레오 라세미체는 다른 통상적인 분할제를 사용하여 유사하게 분해시킬 수 있다.
경우에 따라, 에난티오머를 새로 분해시키기 위해 반응식 7에 기재된 바와같이 라세미화시킬 수 있다.
반응식 6
상기 반응식 6에 제시된 바와 같이, 아세톤 중의 반응식 1에서와 같이 제조된 일반식(IR)의 화합물을 (S)-α-하이드록시벤조산으로도 불리우는 d-(+)-만델산과 같은 분할제로 처리하고, 생성된 용액을 대략 실온에서 결정화시킨다. 수득된 결정은 분할제와 일반식(IR)의 화합물의 (+)-에난티오머를 포함하는 일반식(IU1)의염이다. 가용성 염은 용액 중에 일반식(IR)의 화합물의 (-)-에난티오머와 분할제를 포함하는 염이다.
상기 용액을 농측시켜 수득된 잔류물인 (-)-(B)(조) d-(+)-MA(여기서, MA는만델산이고, B는 염기이다)를 수중에서 수산화나트륨과 같은 염기, 보다 바람직하게는 진한 수산화암모늄으로 처리하여 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드와 같은유기 용매로 추출한 후 농축하여 조 (-)-에난티오머를 수득한다. 조 (-)-에난티오머는 비등시킨 아세톤에 용해시켜 생성된 용액을 (R)-α-하이드록시벤조산으로도 공지된 1-(-)-만델산으로 처리함으로써 추가로 정제할 수 있다. 결정은 일반식(IR) 화합물의 (-)-에난티오머와 분할제로 이루어진 일반식(IS1)의 염이다. 염을 물에 현탁시켜 진한 수산화암모늄과 같은 염기로 처리한 다음 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매로 추출할 수 있다. 일반식(IS)의 (-)-에난티오머는 용매를 증발시켜 용액으로부터 분리할 수 있으며 일반식(IT)의 화합물로 환원시키는데 사용할 수 있다.
일반식(IU1)의 염을 수중에서 수산화나트륨, 보다 바람직하게는 진한 수산화암모늄으로 처리한 후, 수성 현탁액을 메틸롄 클로라이드와 같은 유기 용매로 추출하고 농축시켜 일반식(IU)의 (+)-에난티오머를 수득할 수 있으며, 이를 일반식(IW)화합물로 환원시키는데 사용할 수 있다.
일반식(IU) 및 (IS)의 화합물은 실온 및 50psi에서 아세트산 중의 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화시킴으로써 각각 일반식(IW) 및 (IT)의 (-)-에리트로 및(t)-에리트로 화합물로 환원된다.
반응식 7
상기식에서,
R 및 Z은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 7에 제시된 바와 같이, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 에난티오머는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜계 용매 중의 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물을 사용하여 환류 온도에서 라세미화시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제로서 활성을 가지기 때문에, 예를 들어 허혈증, 저산소증, 저혈당증, 간질, 헌팅톤질환 또는 알쯔하이머 질환과 관련된 중추 뉴론 질환의 치료시 신경보호제로서 유용하다.
일반식(I)의 화합물의 활성을 다음과 같이 나타낼 수 있다.
1. 시험관내 3 H-MK 801(디조실핀) 결합
방법
하기와 같이 제조된 완전 세척한 래트 뇌 막을 사용하여, 문헌[참조:Ransom, R. W. and Stec, N. L., J. Neurochem. 5l(1988) 830-836]에 기술된 바와 같이3H-MK 801 결합을 수행한다. 동결시킨 래트의 전체 뇌를 해동시키고 소뇌와 숨골을 얼음 상에 분리한다. 이어서, 조직을 울트라 투렉스(Ultra Turrax) (최대 에너지)를 사용하여 트리스·HCl (5mM) 50용적 중에서 4℃에서 30초 동안 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 이나트륨(1OmM, pH = 7.4)으로 균질화시킨다. 수득된 균질물을 48000 X g에서 10분간 원심분리한다. 펠렛을 동량의 동일한 완충제로 재균질화시키고 수득된 균질물을 37℃에서 10분간 항온처리한다. 원심분리 후, 펠릿을 동일 조건하에서 재균질화시켜 35ml 분획으로 16시간 내지 2주 동안 -80℃에서 동결시킨다.
실험 당일, 균질물을 37℃에서 15분간 해동시킨 다음 상기와 같이 원심분리한다. 펠렛을 트리스·HCl 완충액(5mM, pH= 7.4) 25용적에서 재균질화시키고 수득된 균질물을 다시 원심분리한다. 이 과정을 2회 반복한다. 최종 펠렛을 초기 습윤 중량으로 되도록 트리스·HCl 완충액(5mM, pH 7.4) 25용적 중에서 재균질화시켜이를 검정에 사용한다. 검정시 최종 농도는 20mg/ml이다.
트리스·HCl 완충액(5mM, PH 7.4) 중의 트레이서 용액 300μl(최종농도 5nM3H-MK 8O1)를 시험용액 1OOμl[총 결합을 위한 트리스·HCl 완충액 100μl 또는 비특이성 결합을 위한 완층액 100μl+N-(1-(2-티에닐)사이클로헥실)피페리딘(TCP) (최종농도 0.1μM)]와 함께 항온처리한다. 글루타메이트, 글리신 및 스페르미딘(최종농도 1nM)을 100μl 용적으로 함께 가한다. 그후, 균질물 500μl(최종농도 20mg/ml)를 플라스틱 반응 시험관에 가한다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 현탁액을 여과(와트만 GF/B, 2시간 동안 0.05% 폴리에틸렌이민 중에 미리 침지시킴)하여 냉 완충액 3ml로 5회 세척한다. 공기건조(3분)시킨 필터를 교반(10분)하여 바이알에서 3℃에서 2시간 동안 정치시킨 후 울티마-골드(Ultima-gold, 제조원:Packard) 1Oml 중에서 계수한다.
결과는 표 I에 기재되어 있다.
[표 I]
이들은 2상 치환 곡선으로부터 측정된 고친화성 값이다.
2. 급성 글루타메이트 신경독성
방법
디스파제 2.4U/ml(제조원: BOEHRINGER)에 침지시킨 다음 소성 연마된 파스퇴르 피폣으로 연마함으로써 태아 래트 피질(E16-17)로부터 단일 세포 현탁액을 제조한다. 세포를 말의 10% 혈청과 페니실린/스트렙토마이신(제조원:SIGMA) 보충된 둘베코스(Dulbeccos) 개질된 정제 매질(DMEM, GIBCO) 총 1OOμl 중에서 폴리-D-리신(제조원:SIGMA) 피복된 96웰 미세적정기 판(NUNC, 105세포/웰)에 위치시킨다. 5일 후, 교환 배양 배지를 50% 교체한 다음 1O-5시스토신 아라비노사이드에 노출시킴으로써 세포분열을 중단시킨다. 8 내지 12일에 배양물을 사용하여 시험관내에서 신경독성을 검정한다.
급성 글루타메이트 독성은 문헌[참조:D. W. Choi. J. Koh and S. Peters, J. Neurosci. 8(1988) 185-196]에 따라, 대조 염 용액 100μl(CSS: 120mM NaCl, 5.4mM KCl, 0.8mm MgCl2, 1.8mM CaCl2, 25mM 트리스·HCl(25℃에서 pH 7.4) 및 15mM 글리코즈) 중에서 시험 물질을 가하거나 가하지 않고서 500μM 글루타메이트를 사용하여 실온에서 5 내지 30분 동안 수행한다.
세척 후, 배양물을 CSS 100μl 중에서 37℃에서 밤새 유지시킨다. 신경변성을 정량하기 위해, 락테이트 데하이드로게나제를 문헌[참조:J. G. Klingman, D. M. Hartley and D. W. Choi, J. Neurosci. Meth. 31(1990) 47-51]에 기술된 바와 같이 BIOMEK 워크스테이션(제조원: BECKMAN)을 사용하여 세포 배양 상청액 중에서 측정한다. 신경변성 비율을 비보호된 배양물과 최대로 보호된 배양물(NMDA-수용체 길항제를 참조로 함)의 차이를 100%로 취해서 계산한다. 용량 반응 곡선으로부터 IC50값을 계산한다.
결과는 표II에 기재되어 있다.
[표 II]
일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, C6H5COOH, 굴론산, 타르타르산, 만델산 및 석신산을 포함하지만 이에 국한되지 않은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성한다.
상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 표준 약제학적 투여 형태로 혼입할 수 있으며, 예를 들어 이들은 통상적인 약제학적 보조물질, 예를 들어유기 또는 무기 불활성 담체물질(예:물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 고무, 폴리알킬렌글리콜 등)과 함께 경구 또는 비경구 투여하기에 유용하다. 약제학적 제제는 고체형(예를 들어, 정제, 좌제 또는 캡슐제) 또는 액체형(예를 들어, 액제, 현탁제 또는 유제)일 수 있다. 약제학적 보조물질을 가할 수 있으며, 이에는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충제로서 작용하는 염이 포함된다. 약제학적 제제는 또한 다른 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 1일 투여량은 사용될 특정 화합물, 선택된 투여경로 및 환자에 따라 다르다. 대표적인 일반식(I)의 화합물의 투여 방법은 경구 및 비경구 투여경로이다. 일반식(I)의 화합물의 경구용 제형은 1일 150mg 내지 1.5g의 용량 범위로 성인에게 투여하는 것이 바람직하다. 일반식(I)의 화합물의 비경구용 제형은 1일 5 내지 500mg의 용량 범위로 성인에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 메틸 에스테르
-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 2Oml 중의 칼륨 헥사메틸디실라지드(THF중의 20중량%) 5.5ml(0.055mol) 용액에 테트라하이드로푸란 30ml 중의 4-벤질옥시-프로피오페논 12.0g(0.05mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란 25ml 중의 메틸 브로모아세테이트 9.0g(0.06mol)의 용액을 -78℃에서 30분에 걸쳐 혼합물에 적가한 후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하여 실온으로 가온한다. 이어서, 이를 1N 염산에 부어 에틸아세테이트로 추출한다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 감압하에 제거하여 조 rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산메틸 에스테르 19.2g을 수득하고, 이를 실리카겔(300g) 상에서 크로마토그래피한다. 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 (8:2, V/V)로 칼럼을 용출시켜 분획 12 내지 35를 수거한 다음 용매를 제거하여 rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 메틸 에스테르(비점 205 내지 207℃, 0.2mmHg) 7.lg (42%)을 수득한다.
실시예 2
rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산
rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 메틸 에스테르 11.2g(0.0046mol), 테트라하이드로푸란 120ml, 물 12ml 및 2N 수산화나트륨 60ml의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 11.lg을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 (융점 147 내지 148℃) 9.6g(69%)을 수득한다.
실시예 3
rac.-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1,4-부탄디온
무수 디메틸포름아미드 200ml 중의 rac.-3-메틸-4-옥소-4-[4-(페닐메톡시)페닐]부탄산 8.0g(0.0027mol), N-벤질피페리딘 4.8g(0.027mol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 6.4g(0.031mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 4.0g(0.029mol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산에 부어 수득된수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 2N 수산화나트륨으로 세척한 후 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하여 잔류물 14.7g을 수득하고, 이를 실라카겔(220g) 상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트(90:10, v/v)로 용출시켜 분획 7 내지 15를 수거한 다음 용매를 제거하여 rac.-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-[4-(페닐메틸)-피페리디닐]-1,4-부탄디온 9.8g(80%)을 수득한다. 분석용 샘플을 에테르로부터 결정화시킨다. 융점 99 내지 100℃.
실시예 4
(R*,S*)rac.-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-부타논
아세톤 125ml 중의 rac.-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1,4-부탄디온 4.0g(0.0087mol)의 용액을 실온 및 50psi에서 탄소상 팔라듐(10%) 1.5g을 사용하여 실온에서 5.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 수득된 여액을 감압농축시킨다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하여 잔류물 3.lg을 수득하고, 이를 실리카겔(110g) 상에서 크로마토그래한다. 칼럼을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트(2:8, v/v)로 용출시켜 분획 23 내지 34를 수득한 다음 용매를 제거하여 조 생성물 2.3g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 (R*,S*)-rac.-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-부타논(융점 128 내지 130℃) 2.1g(72%)을 수득한다.
실시예 5
(R*,S*)-rac.-α-(4-하드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘부탄올
테트라하이드로푸란 10ml 중의 수소화알루미늄리튬 0.7g(0.018mol)의 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란 25ml 중의 (R*,S*)-rac.-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-부타논 1.0g(0.027mol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한 후 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 적가한 후 염산을 가하여 분해시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압제거하여, (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘부탄올 0.9g을 수득하고, 이를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 순수한 염기(융점 174 내지 175℃) 0.6g(63%)을 수득한다.
상기 염기 0.6g(0.0017mol)을 푸마르산으로 처리하여 (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘부탄올·(E)-2-부텐디오에이트(융점 90 내지 92℃) 0.7g(86%)을 반수화물로서 수득한다.
실시예 6
rac.-4-[2-메틸-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]페놀
무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 (R*,S*)-rac.-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-부타논 1.0g(0.0027mol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 착물 3.3ml(0.043mol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 환류하에 11시간 동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각한 후 메탄올 20ml를 적가하고 이어서 진한 염산 2ml를 적가하여 2시간 동안 환류하에 가열함으로써 분해시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 잔류물 1.1g을 수득하고, 이를 실리카겔 35g 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드(8:2, v/v)로 칼럼을 용출시켜 분획 9 내지 22를 수거한 다음 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로부터 결정화시켜 rac.-4-[2-메틸-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]페놀(융점 142 내지 143℃) 0.75g(83%)을 수득한다.
아세톤 중의 상기 염기 0.4g(0.001mol)을 말레산으로 처리하여 rac.-4-[2-메틸-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]페놀·말레에이트(융점 142 내지 143℃)를 수득한다.
실시예 7
(R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘프로판올
무수 테트라하이드로푸란 15ml 중의 수소화알루미늄리튬 0.5g(0.013mol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 rac.-2-[메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-프로판온 1.0g(0.0023mol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 10ml를 적가하고 이어서 염수 30ml를 적가하여 분해시킨다. 수득된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에 제거하여, 라세미 에리트로 및 트레오 부분입체이성체 혼합물 0.9g을 6:7의 비율로 수득한다. 실리카겔 (60g)상에서 부분입체이성체를 크로마토그래피에 의해 분리한다. 클로로포름-메탄올-물-아세트산(90:15:10:6, v/v)으로 칼럼을 용출시켜 분획 6및 7을 수거한 다음 용매를 제거한 후 에테르-헥산으로부터 결정화시켜 (R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘-프로판올(융점 83 내지 84℃) 0.34g(35%)을 수득한다.
상기 염기 샘플을 에탄올 중의 무수 염화수소로 처리하여 (R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘-프로판올ㆍ HCl(융점 189 내지 190℃)을 수득한다.
실시예 8
(R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올
아세톤 50ml 중의 (R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 0.8g(0.0019mol), 암모늄 포르메이트 0.8g 및 탄소상 팔라듐(10%) 0.8g의 혼합물을 교반하여 1시간 동안 환류시킨다. 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시킨 후 용매를 감압하에 제거하여, 수득된 잔류물(0.6g)을 아세톤 중에서 무수 염화수소로 처리한다. 생성된 결정을 여과하여 수거한 다음 건조시켜 (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올·HCl(융점 190 내지 191℃) 0.4g(56%)을 수득한다.
실시예 9
(R*,R*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올
아세톤 50ml 중의 (R*,R*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 0.8g(0.019mol), 암모늄 포르메이트 0.8g(0.012mco1) 및 탄소상 팔라듐 (10%) 0.8g의 혼합물을 교반하여 1시간 동안 환류시킨다. 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 진공농축시킨다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 조 생성물 0.4g을 실라카겔(28g) 상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올-물-아세톤(90:15:10:6 v/v)으로 칼럼을 용출시켜 분획 15 내지 30을 수거한 다음 용매를 제거하고 잔류물을 에테르-헥산으로부터 결정화하여 (R*,R*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올(융점 132 내지 133℃) 0.15g(24%)을 수득한다.
상기 염기 0.5g(0.0015mol) 및 에탄올 중의 푸마르산 0.17g(0.0015mol)으로부터 (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올·푸마레이트(융점 118 내지 119℃)를 수득한다.
실시예 10
rac.-4-[2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]페놀
무수 테트라하이드로푸란 60ml 중의 (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 2.0g(0.059mol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 착물 6.6ml(0.086mol)를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 환류하에 17시간 동안 가열하고 메탄올 20ml에 이어 진한 염산 8.0ml를 적가하여 분해시킨다. 2시간 동안 혼합물을 환류시킨 후 진공 농축하여 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물 2.0g을 수득하고, 이를 에테르로부터 결정화시켜 rac.-4-[2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]페놀(융점 119 내지 120℃) 1.7g(89%)을 수득한다.
상기 염기를 아세톤 중에서 브롬화수소(65%)로 처리하여 rac.-4-[2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]페놀·HBr(융점 118 내지 120℃)을 반수화물로서 수득한다.
실시예 11
rac.-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-페페리디닐]-1-프로판온의 분해
아세톤 280ml 중의 rac.-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 46.0g (0.11mol) 및 d-(+)만델산 16.3g(0.11mol)의 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 스팀욕 중에서 가열한 후 (+)-염기 (+)-만델레이트의 결정을 다소 씨딩(seeding)하여 실온에서 18시간 동안 결정화시킨다. 수득된결정을 여과하여 분리하고 냉 아세톤으로 세척하고 건조시켜, (S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온(1:1, 몰비) (S)-α-하이드록시벤젠아세테이트 25.1g(81%) 수득한다. 융점 135 내지 137℃,[α]25 D+42.1˚(C 1.00 메탄올).
실시예 12
(S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온
(S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 (S)-α-하이드록시벤젠아세테이트 25.lg(0.043mol)을 물 80ml에 현탁시키고 묽은 수산화암모늄으로 분해시킨다. 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3 x 2OOml)로 세척한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 (S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸-1-피페리디닐]-1-프로판온 17.4g(94%)을 수득한다. 융점 225 내지 230℃(0.05mmHg),[α]25 D+10.9。(C 1.00 메탄올).
에틸 아세테이트 중의 상기 염기 0.7g(0.0016mol)을 무수 염화수소로 처리하여 (S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판 온·HCl 0.72g(95%)을 수득한다. 융점 198 내지 200℃,[α]25 D+22.9˚(C 1.00 메탄올).
실시예 13
(R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 (1:1 몰비) (R)-α-하이드록시벤젠아세테이트
(S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·(S)-α-하이드록시벤젠아세테이트를 제거한 후에 수득한 모액을 건조시키고물 200ml에 용해시킨 후 묽은 수산화암모늄으로 분해시킨다. 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드(2 x 400ml)로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 조 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 26.8g을 수득한다. 아세톤 160ml중의 조 염기 26.8g(0.062mol) 및 ℓ-(-)만델산 9.49g(0.062mol)을 투명한 용액이 수득될 때까지 스팀욕 중에서 가열한 후 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온(1:1 몰비) (R)-α-하이드록시-벤젠아세테이트의 결정을 다소 씨딩하여 실온에서 18시간 동안 결정화시킨다. 결정을 여과하여 분리하고 냉 아세톤으로 세척하고 건조시켜, (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온(1:1 몰비) (R)-α-하이드록시벤젠아세테이트 염(융점 136 내지 138℃) 26.3g(84%)을 수득한다. 분석용 샘플을 아세톤으로부터 재결정화시킨다. 융점 136 내지 138℃, [α]25 D-41.2℃(C 1.00 메탄올).
실시예 14
(R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온
(R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐-메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온(1:1몰비) (R)-α-하이드록시-벤젠아세테이트 26.3g(0.045mol)을 물100ml에 현탁시키고 묽은 수산화암모늄으로 분해시킨다. 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3 x 200ml)로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 물 100ml로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 18.7g(96%)을 수득한다. 비점 227 내지 231℃(0.05mmHg),[α]25 D-9.1。(C 1.00 메탄올).
에틸 아세테이트 중의 상기 염기 0.7g(0.0016mol)을 무수 염화수소로 처리하여 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)]-1-프로판온 모노하이드로클로라이드(융점 197 내지 199℃) 0.71g(93%)을 수득한다. 분석용 샘플을 에탄올 로부터 재결정화시킨다. 융점 197 내지 199℃,[α]25 D-22.7。(C 1.00 메탄올).
실시예 15
[R-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올
아세트산 100ml 중의 (S)-2-메닐-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 5.0g(0.013mol)의 용액을 실온 및 50psi에서 탄소상 팔라듐(10%) 1.5g으로 17시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 농축하여 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여, 부분입체이성체 알콜 3.3g을 9:1의 비율로 수득한다. 아세톤 중의 조 염기 3.3g(0.0097mol)에 벤조산 1.2g(0.0098mol)을 가한다. 생성된 결정을 수거하여 [R-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 벤조에이트 3.7g(62%)을 수득한다. 융점 171 내지 172℃,[α]25 D+15.5。(C 1.00메탄올).
상기 염 1.0g(0.0021mol)을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에테르-헥산으로부터 결정화하여 [R-[R*S*]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 0.7g(91%)을 수득한다. 융점 107 내지 108℃,[α]25 D+32.5˚(C 1.00 메탄올).
아세톤 중의 상기 염기 0.17g(0.0005mol)에 p-클로로벤조산 0.08g(0.0005mol)을 가한다. 생성된 결정을 수거하여 [R-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 4-클로로벤조에이트 0.16g(65%)을수득한다. 분석용 샘플을 아세토니트라이드로부터 재결정화한다. 융점 140 내지 142℃,[α]25 D+14.5˚(C 1.00메탄올).
실시예 16
[S-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올
아세트산 10Oml 중의 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 5.0g(0.013mol)의 용액을 실온 및 50psi에서 탄소상 팔라듐(10%) 1.5g으로 17시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을진공 농축하여 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에 제거하여, 부분입체이성체 알콜 3.0g을 9:1의 비율로 수득한다. 아세톤 중의 조 염기 3.0g(0.0088mol)에 벤조산 1.0g(0.0088mol)을 가한다. 생성된 결정을 수거하여 순수한 [S-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 벤조에이트 3.6g(60%)을 수득한다. 융점 171 내지 172℃,[α]25 D+15.2˚(C 1.00메탄올).
상기 염기 1.0g(0.0021mol)을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화암모늄 사이에분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하고 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 [S-(R*S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 0.7g (91%)을 수득한다. 융점 107 내지 108℃,[α]25 D-32.5˚(C, 1.00, 메탄올).
실시예 17
(R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온의 라세미화
메탄올 8.0ml 중의 수산화나트륨 0.5g에 (R)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판올 [[α]25 D-10.5˚(C, 1.00, 메탄올)] 0.5g(0.00lmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 17시간 동안 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각하여 염수로 희석한다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 rac.-2-[메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 0.4g(80%)을 수득한다. [[α]25 D-0.25˚(C, 1.00, 메탄올)].
상기 염기 0.4g(0.001mol)을 에틸 아세테이트 중의 무수 염화수소로 처리하여 rac.-2-[메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 모노하이드로클로라이드 0.35g(65%)을 수득한다. 융점 l92 내지 193℃.
실시예 18
rac-1-(4-(벤질옥시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온
디메틸포름아미드 40ml 중의 4-벤질옥시프로피오페논 9.6g(0.04mol), 파라포름알데히드 1.2g, 4-벤질피페리딘 하이드로클로라이드 1.75g(0.01mol) 및 진한 염산 1ml의 혼합물을 교반하여 55 내지 60℃에서 17시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산 약 20Oml에 부은 다음, 수득된 침전물을 여과하고 고체를 에틸아세테이트(200ml)로 세척한다. 수용액을 진한 수산화암모늄으로 염기성화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 제거하여 조 염기를 수득하고, 이를 실리카겔(70g) 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트로 용출시켜 분획 8 내지 17을 수거한 다음 용매를 제거하여 rac.-1-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디시닐]-1-프로판온 6.0g(60%)을 수득한다. 비점 220 내지 222℃(0.005Hgmm).
아세톤 중의 rac.-1-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 6.0g(0.014mol)을 무수 염화수소로 처리하여 rac.-1-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·HCl 6.0g(92%)을 수득한다. 융점 197 내지 198℃.
실시예 19
rac.-에리트로- 및 트레오-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올
에탄올 100ml 중의 rac.-1-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·HCl 1.0g(0.0025mol)의 혼합물을 실온 및 50psi에서 17시간 동안 탄소상 팔라듐(10%) 0.4g으로 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공 농축하여 rac.-에리트로-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올·HCl 및 rac.-트레오-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올·HCl의 부분입체이성체 염의 혼합물 0.7g을 수득한 후, 이를 아세톤-메탄올로부터 결정화하여 순수한 rac.- 에리트로-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 하이드로클로라이드 0.5g(61%)을 수화물로서 수득한다. 융점 185 내지 186℃
별도의 수행과정으로부터 수득한 rac.-에리트로-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘-프로판올·HCl 및 rac.-트레오-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올·HCl 부분입체이성체 염의 조 혼합물 0.5g(0.0013mol)을 메틸렌 클로라이드 및 묽은 수산화암모늄 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 감압하에 용매를 제거하여 rac.-에리트로-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘프로판올 및 rac.-트레오-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 부분입체이성체 알콜의 혼합물 0.3g(67%)을 1:5의 비로 수득하고, 이를 실리카겔(12g) 상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올-물(90:15:10, v/v)로 용출시켜 분획 6 내지 14를 수득한 다음 용매를 제거하고 잔류물을 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 rac.-에리트로-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올 0.2g(60%)을 수득한다. 융점 150 내지 151℃.
실시예 20
rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐-1-프로판온
디메틸포름아미드 40ml 중의 4-클로로프로피오페논 6.7g(0.04mol), 파라포름알데히드 1.2g 및 4-볜질피페리딘 클로라이드 8.4g(0.04ml)의 혼합물을 교반하여 55 내지 60℃에서 20시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N 염산에 부은 다음 수득한 침전물을 여과하여 분리한다. 조 rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·HCl을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 5.0g(35%)을 수득한다. 분석을 위해, 이들 화합물의 샘플을 증류시킨다. 비점 200 내지 205℃(0.06Hgmm).
rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온 5.0g(0.014mol)을 아세톤 중의 무수 염화 수소로 처리하여 rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·HCl 4.2g(75%)을 수득한다. 융점 199 내지 200℃. 분석용 샘플을 아세톤으로부터 재결정화시킨다. 융점 204 내지 205℃.
실시예 21
rac.-1-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)-피페리딘
가온시킨 에탄올 150ml 중의 rac.-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-프로판온·HCl 2.0g (0.005mol)의 혼합물을 실온 및 50psi에서 17시간 동안 탄소상 팔라듐 (10%) 0.8g으로 수소화시킨다(파르 수소화 반응기). 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 저용량으로 될때까지 농축시키고 혼합물을 아세톤에 가한다. 결정을 여과하여 분리함으로써 rac.-1-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)피페리딘·HCl 1.0g(56%)을 수득한다. 융점 177 내지 178℃. 분석용 샘플을 에탄올-아세톤으로부터 재결정화시킨다. 융점 177 내지 178℃.
상기 염 rac.-1-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)퍼페리딘·HCl의 일부를 염기로서 수산화암모늄을 사용하여 에틸 아세테이트로 추출함으로써 유리 염기로전환시킨다. 분석을 위해, 염기 rac.-1-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)피페리딘을 증류시킨다. 비점 168 내지 170℃(0.05Hgmm).
실시예 22
정제 제형(습식 과립화)
제조방법
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하여 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하여 3분간 혼합한 후 적당한 압축기에서 압축한다.
실시예 23
캡슐제형
제조방법
1. 성분 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 가하여 3분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전시킨다.
실시예 24
정제 제형(습식 과립화)
제조방법
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하여 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하여 3분간 혼합한 후 적당한 압축기에서 압축한다.

Claims (16)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체.
    상기식에서,
    R은 수소, 하이드록시 또는 아릴 저급 알킬옥시이고,
    X는 수소이며,
    Y는 하이드록시 또는 수소이거나,
    X와 Y는 함께 산소이고,
    Z는 아릴 저급 알킬이며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    단, X가 수소이고, Y가 하이드록시이며, R이 벤질옥시이고, Z가 벤질이며, m이 1인 일반식(I)의 R, R 부분입체이성체는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소 또는 하이드록시이고, Y가 하이드록시이며, Z가 벤질 또는 페닐에틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 하이드록시이고, Z가 벤질이며, m이 1인 화합물.
  5. (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
  6. [R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
  7. [S-(R*,S*)] -α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
  8. (R*,S*)-rac.-β-메틸-α-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-(페닐메닐)-1-피페리딘프로판올;
    (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
    rac.-4-[2-메틸-3-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]프로필]페놀;
    (R*,S*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘부탄올;
    rac.-4-[2-메틸-4-[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]페놀;
    (S)-2-메틸-1-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-[4-(페닐메틸)-l-피페리디닐]-1-프로판온;
    [R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
    [S-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올;
    rac.-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(페닐메틸)피페리딘 및
    (R*,R*)-rac.-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올.
  9. 일반식(VII)의 화합물.
    상기식에서,
    Z는 아릴 저급 알킬이고,
    ml은 1 내지 3의 정수이다.
  10. 일반식(VIII)의 화합물.
    상기식에서,
    ml은 l 내지 3의 정수이고,
    Z는 아릴 저급 알킬이다.
  11. 일반식(XII)의 화합물.
    상기식에서,
    Hal은 할로겐이고,
    ml은 1 내지 3의 정수이며,
    Z는 아릴 저급 알킬이다.
  12. 일반식(XIII)의 화합물.
    상기식에서,
    ml은 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 아릴 저급 알킬이다.
  13. 일반식(XIV)의 화합물.
    상기식에서,
    Hal은 할로겐이고,
    ml은 1 내지 3의 정수이며,
    Z는 아릴 저급 알킬이다.
  14. 일반식(XV)의 화합물.
    상기식에서 ,
    Hal은 할로겐이고,
    ml은 1 내지 3의 정수이며,
    Z는 아릴 저급 알킬이다.
  15. a)_일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물 및 파라포름알데히드와 반응시켜 일반식(IA)의 화합물을 제조하거나,
    b)_X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 촉매적으로 수소화시켜 X 및 Y가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    c)_X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 수소로 환원시키거나 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물 착물로 환원시켜 X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    d)_X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 보란 메틸설파이드착물로 환원시켜 X 및 Y가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    e)_R이 벤질옥시인 일반식(I)의 화합물을 탈벤질화시켜 R이 OH인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    f)_R이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 아릴 알킬할라이드와 반응시켜 R이 아릴 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    g)_X 및 Y가 수소이거나, X가 수소이고, Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 산화시켜 X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    h)_일반식(XVIII)의 화합물을 알칼리금속 수소화물 착물 또는 보란 메틸 설파이드 착물로 환원시켜 X 및 Y가 수소이거나, X가 수소이고 Y가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    i)_일반식(IXX)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에서수소로 탈할로겐화시켜 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
    j) 일반식(I)의 라세미 혼합물을 이의 에난티오머 성분으로 분해하여 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하거나,
    k) 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물을 라세미화시켜 X 및 Y가 함께 산소인 일반식(I)의 라세미 화합물을 제조하고,
    ℓ) 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R, X, Y, Z 및 m은 제l항에서 정의한 바와 같고,
    ml은 1 내지 3이며,
    Ha1은 할로겐이다.
  16. 제l항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 불활성 부형제를 함유하는, 허혈, 발작 및 저산소증과 같은 신경변성 질환의 억제 또는 예방을 위해 중추 뉴론에 대한 신경 중독 질환의 해로운 효과를 경감시키기 위한 약제.
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