HUT70558A

HUT70558A - Phenyl-alkanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Info

Publication number: HUT70558A
Application number: HU9402479A
Authority: HU
Inventors: Jay Philip O'brien; Erno Mohacsi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-09-02
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1995-10-30
Also published as: CA2129771C; CN1105990A; NO943231L; TW281670B; AU7149794A; BR9403418A; EP0648744A1; EP0648744B1; RU94031753A; DE69408078D1; GR3026622T3; JPH0782250A; NO943231D0; HU9402479D0; IL110812A0; NZ264320A; DK0648744T3; FI944044A; ES2113585T3; FI944044A0

Description

PÉLDÁNY

70558 ”’^Λ“’

FBRIL-ALWrOXMXB-SZÁmZÉKOK ₍ E (/F^/L/cert-k-e ϊ , < ,, (MiÚLMtU (r\dc- Y'fiszFT í íceSZrnwéMfctc és eL7iÍR-FÍs> h uSö^uL-ere^

y.HOPJMAIW-lA BOCHB AG_t Sásait Svájc

A bejelentée napjai 1994· 08. 29«

SLsAbbséget

1993· 09· 02. (116.385)

Azaeriksi Egyesült Államok

KJ..XJ,.....LA?

Aa /1/ általános képletű vegyületek /mely képletben

B jelentése kiárogénaton₉ hidroxil· vagy sril«/kis osénatonssáau alkoxi/«»e8onortí

X jelentése Hierogfaatoni

Y jelentése HidroxileBoport vagy Hidrogénato«| vagy

X 4· X együtt oxigénatomot képest

Z jelentése sril«/kis osénatoassánn alkil/^soport és * értéke 1-4/ vagy Aiaasteroonerjóik vagy onantionerjoik₉ kivéve oson /1/ általánca képletű vogyület B₉B Aiaasterooaoréét₉ aaelyben X jelentése HiArogénatom_t Y jelentése Hidroxilosoport, B jelentése bansiloxi-csoportf 3 jelentése bensilcsoport és a értéke 1» vagy gyágyássatilag alkalmas sóik a küsponti nouronok toxikus sérülései káros Hatásait oeökkentik és e Hatásuknál fogva tskéaia, ssélütée_thipoxia és Hasonlé betegségek keselésére alkalaashaték·

Képviselni Dr.TÓffl-üaiáK Iásslé ügyvéd, Budapest

Térsképviselét Dr.JA£80VS2O Oyürgyné ügyvéd, Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

165/1080 pTtiLN^i

FHIXIr»<I«l»©IiAMIS*SltaAffitoK_í £ ^^εύΎί<^^ί= >. , < / ^ü'ö-Vm's^ATí fi l/^LTLErek E CoE í-L(Tfífft/2-f)P.HOPmiOT-LA HOCHE AÖ, Bdsel, Sváje yeltaldldki

EOHAC3I Bmo	Suanit, Mew Jersey,
O’BSIEH Jay Pbilip	Cedar Grove, Hív Jersey, AnerUcei Egyesült Állasok
A bejelentés napjai	1994. 08. 29.
Elsőbbségei	1993· 09· 02. (115.385) Ajserikai Állanak

Italéliadnyunk /1/ dltaldnes képletU vegyfUetekr· /nely képletbea a jelentése bidregínaton, bidroxil- vagy aril-/kis ••énatftMmdm alkexl/«e*O9O?t|

* 2 **

X

X JvJLÍBWwSe OJUMrWKIIi 1 OwOyttww ▼WSJF ftXWrveWlKWHB^ v*MUf

S Jalantfm arilVkl· MfaeteaMMbu aOkil/*-M9part <· frtfto* l«V ήμβτ e&u$iemerieikr· veear áiaeetereoaerjeikr·· kivív· as<m /1/ általán»· ká$letü vegyület R_yMia»ster»oft«rját_y aaelyben X M«a* tá·· hidrogánatosi_y Y jelest*·· hiáro*ilee«pert_y a jelenti·· bensil» — —Mii· - -*-1 Ük η 1T -“ k^fc Λ MiMiMÁkátjMfe.MIÍh. tiAMMát ΛΛ at* ti eXl»<W9jlw3r>f S JCUKCMV DeneiXCwwjWJr» ·· B WW®· X*

A· /1/ általán»· kápletü vegyületek «·<-*· ő«helysetben

/t/ általába· kéPletU vaerUlatek AiMwfeawa—anit * eses eritre fii* ^*7 v*«r treo /a^H*/ l»o®erek * lehetnek*

A leírásban hemüt ^weritr»· é· ·**··· kittjéé*· «Λ»/ éa Λ*·/ álteMae· képletű vegyületek «·» ée fHielysrtében lévé hUrexUcsepert llletv· sMtiloaeport relatív konfigaráeiéjár· ve~ w.eb»«4ir.g. s« /x·/ 4e /1·*/ általán»· letPletU. vegyületek Salábrfaywnk eeeetoen te /!*/ *· Λ*·/ általán»· képletű eritre 4·

A· /1/ általán·· képletű vegyületek neurvteziku· eárülá· a* At B^agK^kMhÉMiwAk<atMt Jtne ri® ta^eáháKáMeAMB^C^ ^KehaMMH® β··ηητνμ·4ΙaeeMMNtAb^^ •OK 1MW* Mrttttw eBwNBIUi ·· · O1W«W«1»X W<f* XIM13Vl*gKl·*» rativ betegségek /pl* esélüté·* iskémia_y hlpoxia, hipagllkéxia»

* ea /V általán·· képletű. vegyületek 4« gyágyáesatilag alkalaae •éik ünaagiftbani * a* /V általán»· képletű vegyületek áe gyégyáesatilag alkalma· ···

- 3 •Óik gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra»

- as /V általános képletű vegytiletek és gyógyászatilag alkalmas •óik ·1όά1110ά··|

- aa /1/ általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat tartalmasé gyógyászati késsltmények és ezek UÓdUitásai • as /1/ általános képletű vegyülitek és gyógyászat 11 ag alkalma· •Óik felhasználása bstsgeógok megelősésór· vagy kezelésére, valamint as ·βό·χ·ό< javítására, különösen neurodegenerativ betegségek /pl. szélütés, lekérni·, hipoxia, hipoglikémia, epilepszia stb·/ kezelésére vagy megelőzésére}

- a /ΠΙ/, /VIII/, /XII/· /XIII/> /Xiv/ és /XV/ általános képletű kttsbensÓ termékek.

találmány tárgya tavibbá el járás központi nsuronok toxikus sérülései káros hatásainak osökkeatósérs oly módom, hogy a fenti kezelésre rássorult betegnek hatékony mennyiségben valamely /1/ általánsa képlett! vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját adjuk be.

A leírásban önmagukban vagy koafcinác lókban használt egyes kifejezések órtelmosóss a következő.

As alkHosopert* kifej esésen - önmagában vagy kombinációkban - egyen··- vagy elágezóláncu, 1-7 szénatomé· - előnyösei 1-4 szénatomot tartalmasé - ssénhidrogéncsoportok értendők /pl. astil-, etil*, propil-, iaopropil-t butilcscport stb*/. As árucsoport kifejezés * önmagában vagy kombinációkban — valamely aromás ssóhhid— rogónból lessármastatható csoportokra vonatkozik /pl. fenil- vagy naftUcsoport, előnyösen fenUesoport, amely egy vagy több alkil-, alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesitőt, előuyöeen hidroxllvagy halogén-helyettesitőt hordozhat/· **·« ··♦ • 4 ·

A «halogénaton* kifejesés a kiér-· jóé-, fluor- 4· brónatonot Mail fal. Aa ”alkoxicsoport* kifojeaéaen oxigénatonon keresetül kapcsolódó, a korábbiakban negbatároaott alkiloooportok értenáék /pl. aotoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, tercier butoxiosoport stb./«

Mónybaek ások as /1/ általános képlett! vegyületek, aaolyekbon 1 jelentése hidrogénaton vagy hidroxilosoport| Y jelentése bidroxilosoporti Z jelentése helyettositetlon benail- vagy fenil-otü-ceopert ás n értéke 1 vagy 2.

Külünüeen elónyöeek ások as /3/ általános képlett! vegyülitek· amelyekben a jelentése hldrexilesoporti Y jelentése hldroxilosoporti Z jelontéeo hslyottositotlen bonsilosoport és n értéke 1·

As /3/ általános képletű vegyületek külünSscn elínyöe képviselni as alábbi esármaaékoki /a’fSV’^aeés^ö-aetil-w-t 4-/f exiil-®etoxi/-f enil]-4-/f enil-iaetil/· -l«^iporidin-propanol| /3^x,s^x/-raoém-er/4^uroxi-f«iu/*ö-«stii-4-/feaii-eeti2/*i-pix>eridin-propanol| r«eé»-4-{2-eetil-3-[4-/í‘wxil-®»til/-l*piporiAiail]-Fropil]-f’enol| /a^x,S^x/-raoém-«-/4-bidroxl-fenil/-‘ö-«etil-4-/f«!Íl^»til/-l-piperidinMMtaaoli raoém-4-(2-saet 11-4-( 4-/í*ail-metil/*l*PiP«ridinill-butil]-fm301| /S/-2-aet 11-1-( 4-/Y«all-«stoxi/-fonil]-3-(<-/fenÍl-eetil/*l*PiP·ridínil]—l—propánon!

[3-/3^,S^x/]-*-/4-bidroxi-fenil/*a^B«til-4-/fenil-«etil/-^,l-Pipex‘idin-propanoli (S-/a^x,sVl'^,^é^iűroxi-f«il/^,*ö^etil-<-/<sail-metil/-l-PÍperidin-propanolf ♦ · · * 5 · reoénya-aetil-l-feim-piropiV^/^eail-metil/piparidin» ée ridin-propanol.

KUlönőeen előnyösek as alábbi /1/ általán·· képletű w gyületeki /H^x»S^X/*raoé»-er/4-hidroxi-feniJ/^wa*»e*il-é-/^enil-n»ti3/-^,l*pipe“ ridin-propanol| ( R-/H*» SV]-«~/4-hidröxi-f enH/*Ö*^«»tll-4-/f enil-aet il/*l*Pip«rlAi»·· -propenolf ás [S-/^_t3V]-«-/4*hidroxi-fenil/-B-fi»tll-4-/f'<«!il*»®til/-l*^ip«í^,iáin—propanol.

A találmányunk tárgyát képező eljárás sserínt as /1/ ált·* Ián·· képletű vegyUleteket és győgyáesatilag alkalmas «őikat oly módon állíthatjuk elő» hogy «/ /11/ általános képletű vagyűletek előállítása •••tán /mely képletben a és Z jelenté·· a fent megadott/» valamely /11/ általán·· képletű vegyületet /ahol a a fant! jelentésű/ valamely /113/ általi··· képletű vegyülettel /mely képletben Z jelentése a fsat meadott/ és narafOHaaldehiddel raeaáltatunk: varr b/ x és Y Wlyfa hidrogénatomot tarjai/1/ általános WelgK WMWfll..wfcidg alAÁlUt^aa —tán, ege alwen /1/ általán·· kén* latű vegyUletst» amelyben x ás Y együtt oxigénatomot képez» megfelelő katalizátor * pl· esénre felvitt palládium * jelenlétében katalitikus hidrogénezünk) vagy «/ X helyin hidrogénatomot és Y helyén hidroxilesoportot tartalmasé /1/ ÜtaÜnee képletű vegyűletek előállítása esetén» a megfelelő olyan /1/ általános képletű vegyületet» amelyben x <· γ együtt oxigénatomot képes» hidrogénnel megfelelő katalizátor - pl.

* 6 · esénre felvitt palládium * jelenlétében, vagy valamely komplex alkáUféoHiidriddol — pl* litliUMú.walnlU8HiidrÍddol vagy -boro-hidrlddel *· ^*«<ίΐΐΪΗ011Τΐν·| vagy d/ X ás Y helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő* X helyén hidro* génatomot Ős X helyén hidroxiloeoportot tarts*/1/ általános képletű vegyületet borán-metilssulfid komplex-esel redukáljuk! vagy ·/ sL helyén h lőrox j-lo^wrtot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén· a megfelelő* a helyén bensil* oxi-eeoportot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületet dobensileSSUk| vagy t/ a helyén arlWkls ssénatoassámu alim»xi/«oeoportot tar* taXmssé /3/ általános képletű vegyületek előállítása esetén· a meg* felelő* a helyén hidroxiloeoportot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületet a megfelelő aralkil-halogeniddel reagáltat juk| vagy olyan /1/ általános képletű. vegyületek előállítása esetén· amelyekben X és X együtt oxigénatomot képes* a megfelelő, X és X helyén hldrogénatsmot vagy X helyén hidrogénatomot és X helyén hidroxiloeoportot tartalmasé /1/ általános képletű vegyületet oxidáljuk! vagy

V X t* X helyén hidrogénatomot vagy X helyén hidrogén* atomot és X helyén hidroxiiosoportot tartalmasé /1/ általános képlett! vegyülitek előállítása esetén* valamely /XVIII/ általános kép* letü vegyületet /mely képletben a* x* X és 2 jelentése a fant meg· adott és értéke 1*3/ valamely komplex alkáliféa-hidriddel vagy bordn*motílssulfid kompi tiroie! redukálunk! vagy i/ a helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános kép» letü vegyületek előállítása esetén* valamely /XIX/ általános kép»

latU vegyületet /sdy képletben X,Y és Z jelentése a fant megadott. Hal halogénatoa és tn értéke 1-4/ hidrogénnel megfelelő katalizátor * pl· szénre falvitt pelládiua - jelenlétében dahalogénezUnk| vagy j/ optikailag tinta /1/ általános képlett! vagyületek előállítása esetén, agy raoén keveréket az snantiomer komponensekre rezolválásaal ezétválaeztunk| vagy k/ x és irályén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képlett! rácé» vegyUletek előállítása esetén, agy megfelelő optikai* lag tiszta vegyületet raaesisáluntei és

1/ kívánt esetben agy /1/ általános képletű vegyületet gyógyászotilag alkaJese óévá alakítunk·

As a/—1/ dJárásoknál aikalsssott reakoiókörülaéiiyeket az 1—7· reakcióséma kanosán részletessel ismertetjük·

Az 1. reakoióséiaában a és Z jelentése a fsat megadott.

As 1* reakoiósésa szerint egy /XX/ általános képletű ismert vaavülwtat yi—áy /111/ általános késletü vaxvülettd és parafomaldShiddd réti gól tatunk, A /1X1/ áXtslánM képletű vsgytt*

»ardri /ta/ általános képletű vegyületet kapunk* A reakciónál a hő— mérséklet Ős a nyomás non dőntő jelentőségű tÓnyesŐ* Általában ssobahőnérséklet ás 100 *0 késett! hősársékletaa dolgozhatunk· A reakciót általában vízben, standban vagy dísetíl—formamidban végezhetjük el, alőnvüaen 4βμΑ41—^arnam4 *ίηβ khzeeban dolgozhatunk·

A* /T*/ általános képletű vegyületet kötet HÍM hidrogé— n*«&m*fr vetjük alá* A relukeiét szénre fái vitt «*1*1 ka 4 w» íelenlé— tébena szobahőmérsékleten· előnyösen standban Ős 50 s*s«i* nymait»» bwbfwbw· www w^^rb^w^w-i· wwwww bwbbb wbwb^bbi··· WWBRW WB’BBBVwF*WWW WW WW ww·· eoa hajthatjuk végre* Az /itf általános képlatü vagyülot raoém eritro izomerjét a keverékből kromatográfiás utón izolálhatják*

Α» /1^/ általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban

00ν41>5Β0111·α$Β21Τί& ^”Γ^3<9ιΤ 07Ί>1 ttjl^lr a megfeleld általános képletű vegyülétté.

k 2. reakoiéeémában X jelentése a fent megadott 4a B^ Mentése arliykis axénatamssámu alkoxi/-e«<>port·

Amennyiben a* /XA1/ általános káplotu vegyületet kompié· iwi $41*11,4 /|4 _t i < umi M drl fl/ jelenlété ben· tatra· kídrofuráriban redukáljuk, as /10/ é« /X?/ általános képletű ngrli· lat recés isomer keverékét kap juk» k kapott keveréket krosatográ· ftáe utón válaestbat juk esét« As /ία/ és /13/ általános képletű wurvfiletat külön^kUlön dObesisilosv* aa /11^ általános kénletü meé· eritro /a*,S*/ diaasteroomert Illetve ax /IG/ általános képletű raaéa troo /B*·»*/ diasxtereomert nyerjük, k reakciét katalitikus tranesfer kidregáneeéeeel» 10 $-os palládium-oxén és amménius^for· miát felkassoálásáYal, acetonbsn_y * reakoiéelegy visazafolyaté hűtδ alkalmazása mellett történd forralása közben végeahet jtík el. kát /12/ általános képletű vegyületet borán-aetilsxulfid komplex· •aael tetrakidrefUránban a reakciéelegy viassafblyatd hűtd alkalmi· sása mllett történé forralása kösben végxett késeléssel az /iV általánsa képletű rácén vogyűletté alakítjuk.

Az /1$/ általános képletű vegyületet aralkil-halogenlddel acetusban kállum<*karbonát jelenlétében reagált atha juk ée ily mádon a megfeleld /XT/ általános kápletű vegyülethes jutunk»

A 3. reakeldséaában 1¾ értéke 1·3| jelenté se aril· *Ai« sxénatomxánia alkexi/^soport és Z jelentése a fent megadott.

A 3« reakoiéeém eserint egy /11/ általános képletű la· mert vegyületet vulaasly alkll-halogén*é88terrel /pl. mtil-brdm* «•sötét· mtn»3~bréie-*proplonát, metil«4-br<to-butírát stb./ reagál·

···· • · · β · • · · · • · ··· ····

...

« ·· * 9 * tatunk. A reakciót ιηην oldószerben /pl. éter vagy tetrahidro* eX&ssritoeii Ami#i^ /tflm Iiaxsim&ÍX'**’ diszilasid/ joüaniótóbon végezhet jük el· Általában kb. *50 °C de kb. *78 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk* A reakció során egy /V/ általános képlett vegyületet kapunk*

Az /V/ általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxid* dal /pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal/ tetrahidrofuráuban hidra* Hadijuk· A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre· Ily módon a megfelelő /VI/ általános képletű vegyületet kapjuk*

A /V3/ általános képletű vegyületet valamely /111/ ált·* ULnos kádetü vaavülsttal kondenzállak. A ,/trt/ általános toéaLotlL «Mraületsic iMsartak vaaw lesért módszerekkel állíthatók aló* A ken* denaáöiót valaawly kapcsoló ágens /pl. l_t3*dioiklohaxilkarbodiifflid vagy 1-hidroxi-benzotriazol/ jelenlétében végezhetjük el. A reakoló során /VII/ általános képletű vegyületet kapunk. Előnyösen dimetil* *formeffiidban_t szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A /VT!/ általános képletű vegyületet a megfelelő /ΠΣV általános képletű vagyületté redukál juk. A re dukciót paUádiw»«•són jelenlétében, eoetsavban. szobahőmérsékleten és előnyösen 50 p.e.l. nyomáson katalitikus hidrogénezéssal végezhetjük el.

A /niy általános képletű vegyületet valamely komplex alkdlifóm-hidriddel /pl. litiwh^umiMwji-hidriddel/ vagy valamely di-/kis szénatoesBzáau. alkdV'^üiwiniwMiídriddol /pl. diizobutil* *slumíniu»«hidriddel/ redukáljuk· A reakciót előnyösen tetrahidro* fürtos vagy óterea közegen hajthatjuk végre. A redukció során /Π/ általános képletű vegyületet kapunk·

Alternatív módon a /Vili/ általános képletű vegyületet a megfelelő /11/ általánsa képletű vegyületté redukáljuk· A rodnk»

elét borán-astilssulfid komplexszel. tatrahidrefűrdnban, előnyösen azobahőaiéraékletan végezhetjük el.

Az /XI/ általánsa képletű vegyületet kréneavval a stegfe* lelő /11/ általános képletű vegyületté oxidálhat juk. Az oxldáoiőt oldőszeres közegben végezhet jük el. £ óéira pl. eoatsavat. viz* -eoeteav elegyet vagy piridint olkalwhatunkt

A* /T*V 41 ^^4**^* képletű yegy*^! *te* aeeteff'^rTT kálium* —karbonát j el erft étében aralkil*halogoniddal történd reagáltatáesal * aagf eleié /11/ általános képletű vegyületté alakíthat juk.

A4· AeAtwffcm. Wjatl ialflKltéfta 1*e%aadLvo&MM ml értéke

1-3 és Z jelentése a fent nagnftett.

A 4« reakoiéséna szerint valamely /XV általános képletű vegyületet agy alkil-halogénrészterrel /pl. metilSrőm-aoetáttal» mtM«3«bp^^ropionáttal vagy ^til-^brőm^iutiráttal stib*/ szerves oldőeserben /pl. éterben vagy tetrahidrofuránbm. előnyösen tatra* hldroftxránbex/ kondenzáléezar /pű, hexametlldiszilasid/ jelenlétében rasgáltatunk. a /IX/ képletű vegyületek isnartek vagy képletű vegyületet wp^mv,

A /V általános képletű vegyületet alkálifém*hidroxidos /$1« nÉtrliss» vagy k41 <»«—m aga^Me*/ keseiéeeelf tetrahidrofurános köaerben* el&xvöeen azotMüiŐQérsékletan. a qhme£ eleié SttS általános kápletU vegyületté hidrolizál jak.

A /XT/ általános képletű vegyület st *gy /XXV általános kípletU vegyülettel kondenzáljuk. A /TTX/ d^teléb^e képletű vegytb* letek 4—Mw^ek vagy ismert eljárásokkal álllthaték el 4» A reakoiét ·· *·· — 11· végezhetjük el* A reakció során /XII/ általános képletű vegyületet kapunk*

A /XII/ általános képletű vegyületet hidrogénesássel /XIII/ általános képletű vegyűletté alakíthatjuk, A hidrogénezést palládium-szén jelenlétében, etanolban, szobahőmérsékleten, előnyösen 50 p*s*i* nyomáson végezhetjük el*

A kapott /XIII/ általános képletű vegyületet komplex fém-hidriddel /pl* litium-alximinium-hidrid/» tetrahidrofuráhban, előnyösen szobahőmérsékleten redukálhatjuk és ily nádon a megfelelő /IK/ általános képletű vegyületet kapjuk*

Alternatív eljárás szerint a /XII/ általános képlstű vegyületet kálium-boro-hidriddel» előnyösen etanol-ecotsav elegyben* szobahőmérsékleten /XIV/ általános képletű vegyülatté redukálhatjuk*

A /XIV/ általános képletű vegyületet valamely komplex alkáli fém-hidriddcl /pl* litium-alumiMum-hidriddel/ vagy valamely di-/kie asénatomesánu alkiZ/^slumlniusHiidriddel /pl* diizobutil-aluminium-hidriddel/» előnyösen tetrahidrofurános vagy é teres közegben redukálhatjuk· Ily mádon a megfelelő /XV/ általános képletű vegyületet kapjuk*

A /XV/ általános képletű vegyületet palládium-szén jelenlétében zsobahŐmérsékleten és 50 p»s*i* nyomáson végrehajtott katalitikus hidrogénezissel /11$/ általános képletű vegyülatté alakíthat juk*

Az /18/ általános képletű vegyületet krőmsawal oldószerben /pl. eeeteav, vis-eeetsav elegy vagy piridix/ a megfelelő /10/ általános képletű vegyülatté oxidálhatjuk*

Az 5* reakciósémában Hal j előnye halogénatom és Z jelentése a fent megadott* • 12 Az 5. reakciósén· ez érint valamely /11/ általános képlett! vegyületet egy /111/ általános képletű vegyülettal és paraformaldehiddel reagáltatunk. A /XX/ Í9 /111/ általános képletű vegyűletek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő» A reakciót általában szobahőmérséklet la 100 °C kősőtti hőmérsékleten· előnyösen dimetil-formamidban végezhetjük el. A reakció során a megfelelő /XVI/ általános képlett! vegyületet kapjuk.

A /XVI/ általános képlett! vegyületet katalitikus hidra* génezéssel a megfelelő /IP/ általános képlett! vegyületté alakit juk. A reakciót palládium-szén jelenlétében, protozoa oldószerben /pl· metanol, etanol, előnyösen etanol/ szobahőmérsékleten ée 50 p.s.i. nyomáson végezhetjük el.

A /XVl/ általános képlett! vegyületet alternatív eljárás ••érint kálium-boro-hidrides redukcióval a megfelelő /XVII/ ált·» lános képlett! vegyületté alakíthatjuk·

A /XVII/ általános képletű vegyületet katalitikus hidragénezéssel a megfelelő /IQ/ általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót palládium-ezén jelenlétében, ezobahómérsákleteu ée 50 p.s.i. nyomáson etanolban végezhetjük el·

Találmányunk as /1/ általános képlett! vegyületek enantiomorjelre ás diasztereoaerjeire éeszék előállitáoára is kiterjed· Bgy tipikus találmányunk szerinti vegyület · az /13/ képlett! racém-2-[met 11-1-( 4-/f enil*motoxi/-*feail]*“3-[ 4-/f enil-metiV-i-Píparidinil]-l-propanol - rezolválását a 6. reakciósé mán tüntetjük fel* A többi /1/ általános képlett! vegyűlet rezolválásához más szokásos rezolválószerek alkalmazására lehet szükség· ab /1/ általános képlett! vegyületek eritro és treo raoemátjai hasonló módon más szokásos rezol válószerek alkalmazásával

- 13 * resolvólhatók·

As enantiomerek kívánt esetben rsceaisálhatők, pl. & 7· roákcióoémáu feltüntetett módon. A kapott rucamátok ujraresolA 6. reakciósé mán as 1· reakciósén» eserint előállított /m/ képletű vegyületet resolválóeaerrel [pl. d-/*/-«andulasawal * más alnevesés sserint /S/-«c-hidroxi*bensoesawai] késeijük és a kapott oldatot ssobahőmérséklet körüli hőmérsékleten krietályosodni hagyjuk. Ab /HJ¹/ képletű vegyUlet kristályai válnak ki| as a só a resolvélóasert és as /IV képletű vegyület /«/-enantiomerjét tartalmason* Ab /W képletű vegyület /»/ enantiomerjénak a resolválóssarrel képeseit oldható sója oldatban sarad.

A kapott oldatot bepárol juk* a «járadékot [a <-)B(nyers)» -d-(+)-MA. aholia MA » ^andulasav és B « a básis] visee köaegben valamely básissal /pl. nátrium^idroxiddal vagy előnyösen tömény aamónium-hidroxiddal/ kasai jük, majd a kapott ssusspensiót sserves oldóeserrel /pl* metilén-klorid/ axtraháljuk és bepdroljuk. A kapott nyers /-/-«uantiomari tovább tlestithatjuk oly mádon» hogy torrá acetotíban old,juk és a kapott oldathos l-/-/-®andulasavaít [más néven /l/-«-hidroxi~bensoesav/ adunk* A kristályosán kiváló /IS¹/ képletű só a resolválóssarből és as /13/ képletű vegyület /-/-enantiomerjéből áll. A kapott sót visban ssusxpendálhatjuk és valamely básieeal /pl* tömény amónium-hidroxid-oldaV kecelhet jük» majd a képsődő ssusspensiót sservas oldósserrel /pl. ©etilén-klóriddal/ extrahálhatjuk· As /13/ képletű /«/*enantiomert as oldatból as oldóssar eltávolításával izolálhat juk és redukcióval /1·$/ kép* letü vogyületté alakíthatjuk.

A járhatunk oly módon is» hogy as /lü¹/ képletű sót vises közegben valamely háziasai /pl. nátrium-hidroxiddal vagy elŐnyöeen tömény ammónium-hidroxid-oldattal/ kazaljuk, majd a vizes ssuszpenziót ezorvee oldószerrel /pl· metilén-klorid/ extraháljuk és betörné nyit jük. A kapott /10/ képletű /«/-amintlomért redukcióval a megfelelő /1%/ képletű vegyületté alakíthatjuk·

Az /10/ 4a /IS/ képletű vegyületet palládiua-esén jelenlétében, oceteavban· szobahőmérsékleten 4a 50 p.a.i. nyomáson végsőit hidrogénezéeeel a megfelelő /Ií/ képletű /-/-éritro-vegyülétté illetve /13/ képlett! /«/-eritro-vegyülotté alakit juk,

A 7« reekcióaéraában a és Z jelentése a fent megadott* A 7· reakcióséma ezerint az /la/ vagy /ih/ képletű ®aaniiostart racemizál juk, A reakciót alkálifém-hidroxidoa /pl* nátrium-hidroxidoe/ kazalé»·el, alkoholos oldószerben /pl. metanolban, etanolban etb./ a reakcióelegy viaazafolyató hűtő alkalmazása melleti történő forralása Bősben végezhetjük el*

As /1/ általános képletű vegyületek nem-kompetitiv WM receptor antagonieták és e hatásuknál fogva neuroprotektiv ezerként alkalmazhatók, pl, a kösponti neuronok iakémiával, hlpoxiával, hipoglikémiával, epilepsziával, Hunt ington-betegeéggel vagy Alzheimer-betegséggal járó sérüléseinek késelésénél·

As /1/ általános képletű vegyületek aktivitását as alábbi tesztekkel ágaséijuk*

Kódazer

A 801 kötődést lanaom és Stec Η«Ι>· módezerével (á· Naurocham. Jg^· 310-836 /1983/3 sxtenziven mosott patkány agy membránnal as alábbiak sserint mérjük· Fagyasztott teljes patkány* agyat felengedünk, majd a oerebellumot ée a modullá oblongatat •·9· • ··· • · 9 ·· ·»·· * · » ••c · • * · * 15 jégen eltávolítjuk. A szövetet Ultra furrax-szal /maximálta energia/ 30 mp alatt 4 °C-on 50 térfogat trisz.HCl-ban /5 etiléndisain* totraeoetsav-dinátriumsóval /EDfAg 10 pH » 7,4/ homogeniadljuk· A hoaaoganiaátuaot 48000 x g mellett 10 percen át centrifugáljuk. A pelletet a fenti puffer asonos mennyiségével ujrahomoganizáljuk, majd a homoganizátwaot 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk. CeatrifUgáláé után a pelletet a fenti körülmények között u jrahomoganlzáljuk és 35 ml-es frakciókban -80 °C-on legalább 16 érán, át, de legfeljebb 2 hétig fagyasztjuk.

A kísérlet napján a homogenizátumot 15 percen át 37 °o-on felengedjük és a fenti módon centrifugáljuk. A pelletet 25 térfogat trisz.HOl pufféiban /5 mK, pH * 7,4/ ujrahomogenizáljuk, és a homogenizátumot ujracentrifugáljuk. Az el járást kétsser megismételjük. A véged pelletet 25 térfogat trisz.HCl pufféiban /5 pH ® 7,4/ * as eredeti nedves tömegre vonatkoztatva * ujrahomogenizáljuk és a vizsgálathoz ilyen formában használjuk fel. A vizsgálat során a véged koncentráció 20 m^/aűL.

300 yul traeer oldatot /véged koncentráció 5 nM

8(0/ trisz.HCl puffarben /5 oK, pH 7,4/ 100 χ»1 taezt-oldattal la* kubálunk [100 ^ul trfez.HCl puffer a teljes megkötéshez, vagy 100 yul puffar plusz N-[l-/2-tienil/-ciklohaxil]-piparidin /KP/ /végső koncentráció 0,1 yUF/ nam-epecifikus megkötéshez]. Glutamátot, glicint és spermidínt /végső koncentráció 1 zü/ adunk hozzá, össsesen 100 ^ul térfogatban. A műanyag reakciócsövOkhez 500 ^ul homogenizátumot /végső koncentráció 20 jng/ml/ adunk. Szobahőmérsékleten 2 órán át inkubáljuk, a szuszpenziót szűrjük [0,05 $ polietilénr-iminben 2 órán át elóáztatott Watmann GP/B] és 5x3 öl hideg pufferrel mossuk. A levegőn szárított /3 perc/ szűrőket keverés ·>· ····

• 1« * /IQ perc/ és 3 °C-on történő 2 őrás állás után ampullákban 10 ml Ültima*á01d /Packará/ készüléken számláljuk·

A kapott eredményeket as I· táblázatban foglaljuk össze·

Teszt-ve gyűlet Példa sorszáma	^IC50 Z®
5.	0,3
6.	0»53
7.	lf3
&.	0,005
9.	0,006
10.	0,15
12«	0.9
15·	0,0013
16.	0,003
21·	1,4

A fenti ere&nények kétfésisu kissoritásos görbékből sag· határesett magas affinitás értékek·

Mádasar

J93QSSKBB»

4a wAlrSart· kOrtSXbél átázással f2wé egység/ml /Boehringer/) régsett esésstéssal. majd tűsön fényesített pasztőr pipettákkal végrehajtott est köreté késeléssel egyetlen sejt ssusspenslŐkat készítünk* a sejteket poli*l>--lisAnnel /Sigss/ beront té^oélyeééses eikrotiter leneseken /8U»C, 10^ aejt/nélfeéés/ 100 yM össstérfogstban Sulbeeeo fél· aőáoeitott asasanolálls táp* *

talajban (3KW, Giboo| 10 lóezéruiaEal és p®aicillixmel/eztrept©öleiméi /Sl^aa/ kiegészített] széleszt jük. a neiwieuronáliB sejtosztódást 5 nap múlva oly módon állítjuk 1·, hogy a táptalaj 50 ^-os cseréje közben 10*^ citozin-arabinoz hatásának vetjük alá. A tenyészeteket as in vitro neurotoxicitás vizsgálathoz 8-12 napig hasánáljuk fal.

Az akut glutamát toxicitást ahol D.W., Kbh J. és Petars

3. szerint [J. Naurosci. 6., 185-196 A98V] 100 yul kontroll só-oldatban [OSSi 120 aE NaCl, 5,4 mM KC1, 0,8 mM KgClg, 1,8 CaClg, 25 rtí trísz HC1 /pH 7,4 25 és 15 «I glükóz], 500 y» glutsmáttal szobahőmérsékleten 5-30 percig határozzuk mag, a teszt* -vegyület jelenlétében vagy anélkül.

A tanyészekert mosás után 37 °3-on egy éjjelen át 100 yul 083-ben tartjuk. A neurodegierálódás mennyiségi meghatározása cél* Mból a laktát-dahidrogonázt a sejttenyészet-felüluszóban KLingraan J.3., Hartlay D.K. és Choi D.'V. által leírt módon (J. Naurosci. Meth. 31, 47-51 /1990/ ], SICKM munkaállomás /Beekmas/ felhasználásával mérjük. A neuronális deganarálódás százalékos mértékét oly módon számítjuk ki, hogy a véletlen és maximálisan védett tenyészetek közötti különbséget /referencia Wm-receptor antagpnistával/ 100 ->nak tekint jük. Az IC_5Q értékeket a dózis-reagálás görbékből Számítjuk ki.

Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk Össze.

....

··· eee .4 • · ·

444· ·· ·«»· •4 ···4 • ·· ♦·44 • 18 ·

testwogyüiot VR^^rs·	“90/*
5»	lel
Ő4	3,5
7·	64
8·	0,04
9«	0,11
10.	0,12
12.	66
15»	0,06
1Ő.	o,os
a.	13

salétromsav, kénssv, fossforsanr, metánssulfonsav, p-toluol· Maa^l ^ajsufleamom ^bmasőKsé^aajásí· easmésáSsa amattsamo ^Kas

MHwb*wlMRwVf ®CwwM»Vj wwBSQVMEvf tWWWwWKw* iIWIWmIMWww W

As /1/ általános képletű vegyületek a gyógyászatban szokásos gyógyászati ké*Mff^trnények formájában alkalmazhatók, Így yi _t ozáEUs vagy <s adagolásra *11^7 «mm formákban. A gyógyászati kóoolMt^e a hatóanyagén kívül szokásos gyógyászati adjutánsokat tartalmaznak, pl. szervo· vagy szervetlen inért h·** dozóanyagökat, mint pl* vizet, zselatint, laktóst, keményítőt, ma®néziuHMWteerátot, tálkámét, növényi olajokat, gumikat, pollal···: :···.-% .«·, ···· • ·. ···. ··· s ·· ··· ···* ·»* *··* kilénglikoiokat etb. A gyógyászati kéesitmínyek ssilárdak /pl* tabletták, kúpok, kapssulák/ vagy folyékonyak /pl. oldatok, osusspan» siók vagy osulsiéV lőhetnek· A találmányunk szerinti győgyássati készítmények adjutánsokat /pl· tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővágy emlgsálószorek, as ozmésienyomés változtatására szolgáló vagy poffer hatást kifejtő eéV i· tartalnashatnsk· A gyégyáosati kásáit· aények ezenkívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

As /1/ általános képletű vegyületek napi dózisa as adott hatóanyag aktivitásától, as adagolás sédjótól ős a recipienstŐl függően változik· Az /1/ általános képletű vegyületeket tartalsasé gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan vagy parenterálioan adagolhatjuk· As orális kóssitsóayek adagolása esetén as /1/ általános képletű vegyületek napi dósisa felnőtteknél előnyösen 150 sg és 1,5 g közötti érték· Parsnterélis adagolás esetén as /1/ általános képletű vegyületek napi dózisa előnyöeen 5-500 mg.

találmányunk további résslstsit as alábbi példákban ismertet jűk anélkül, hogy as oltalmi kört a példákra kodátosnánk· ···· ···♦ • · • ··· ♦ · ·

«· ··· • · •·* ♦ e · ·

-metil-észter

5,5 ól /0,055 9/61/ kállua^oxanttil-dlssilasld /20 térfogat *· tetrahidrofuránban/ 20 sl tetrahidrofuránnal képezett, -78 °C-ra hütött oldatához 20 pere alatt 12,0 g /0,05 odJ/ 4-bensil oxi-propio fanon és 30 ol tetrahidrofUrán oldatát csepegtetjük* As elegyet -78 *c-oa egy Ma át keverjük, majd 9,0 g /0*06 mél/ metil-brém-acetát 25 hl vizmentes tetrahidrofUránnal képesett oldatát csepegtetjük 30 pere alatt -78 °C-on hőssé* A reakciéelegyet esen a hőmérsékleten egy érés át keverjük, majd ssobahőméroéklotre hagyjuk felmelegedni, 1 n sásaiba öntjük és otH-seetáttal extraháljuk· As egyesített sserres oldatokat konyhaső-oldattal mossuk, magnésium-osulfát felett ssárltjuk és as oldáséért vákuumban eltávolít juk*

19,2 g nyers rseém 3-metil-4-exo-4-[4*/íeail*®®tö*i/*foail]-butáaiav-metil-ésstert kakink* amelyet 300 g ssilikagílen kromatografálunk és az oszlopot 8>2 térfogatarányu metiléB^oriá/etll-eoetát elegy-* gyei eluáljUk· A 12-35* frakcióból as oldószer eltávolítása után. 7,1 g racém 3-metil-4*oxo-4-[4-/f«íil-metoxi/“^eall]-butánsavMaetil-ésstert kapunk* Kitermelés 42 fp*t 205-207 °c/O,2 Hgmm*

2* Példa

Baoém 3-®etil-4-oz»-4-[4-/^«ül-«Mitoxl/*fsall]-butánsav

11,2 g /0,0046 mól/ racém 3*®etÍl*4-oxo-4*[4«/f«oll* -metoxV~£e^]^utánsavHoetil-ésstar, 120 hl tetrahidrofurán, 12 sl víz és 60 ml 2 n nátrdum-*hidroxíd-oldat elegyét szobahőmérsékleten érán át keverjük* A raakcióolegyet 30 sl vízzel hígítjuk és mstilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnásium-ssulfát felett száritjuk és as oldásáért vákuumban eltávolítjuk* 11,1 g nyers • · ·

- η récém >®«111-4-οχο-4-(4*/Γ«ι11·®β1οχ1/-^βη11]-Οη1άηβΒνΒ1 kapunk, amlyet etil-acetátból kristályosítunk, 9,6 g récém 3-©etil-4-oxo-4-[4-/^fsail*«®toxl/-f«iil]-butáneavat kapunk, kitermelés 69 op.i 147*148 ®C.

laJBÉlSa

Hacdm 2^etil-l-[4Vf«uil-^toxV-fehil]-4-{4-/fenil-mtiV*l*9i9**ldinil]-l,4-biitdnAion

8,0 g /0,0027 bó!/ raoé»-3-aetil-4«oxo*4-(4V*«all~ -motoxi/^mül^utánsav, 4,8 g /0,027 mól/ W-benzil-piperidin, 6,4 g /0,031 «Ól/ 1,3-díciklohexilkarbodiimid és 4,0 g /0,029 mól/

1-hidroxi-benzotriazol

7200 ml vízmentes dlmetil-formainiddal képesett «lágyét amobahMr* eókloten 48 órán át forraljuk· A reakcióelogyet 1 n sósavba Öntjük és a vizes szusspensiót etil-eoetáttal oxtraháljuk, A morva· extraktuaokat 2 a nátrium~iiidroxid-oldattsl, majd konyhasó-oldattal nemük, magnésiun-ezulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, A maradékot /14,7 «/ 220 g kovasavgélen kromatografáljuk és as oszlopot 90110 térfogatarányu metilén-klorid/otil-acetát eleggyel «luáljuk, A 7*15· frekelóból m oldószer eltávolítása után 9,8 g raeé»^-«etil-l-[4-/fenil-eetoxl/-^ea!l]’^,4-(4-/f«ail-netllAl^lH^láinllJ-lté-batáx^imt kapunk, kitermelés 80 A tornák analitikai tisztaságú mintája éterea kristályosítás után 99-100 ®c-en olvad· /H^3r,sV-raeém-4^idroxi-4-/4^iidroxi-f«iil/*3*mtil-l-( 4-/f^,snil-mtil/-l-plP»ridinil]-l-^üt®3on

4,0 g /0,0087 mól/ racém-2-©etil-l-(4-/fenil-íaetoxi/* *f«nil]-4-[4-/fenil-c»til/-l-piperidinil]-l,4-*utándiont 125 ál ecetaavban 1,5 g 10 ^*m palládlum-ezén jelenlétében ssobahómér22 sékloten és 50 ρ·ο·1. nyomáson 5»5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban betároljuk· A maradékot »otílén*klorld és híg aomóniua-hidroxid kósUtt segeszt juk« A szerves extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk· sagnésium-ezulfát fölött szárit juk és az oldásáért eltávolítjuk. A maradékot /3.1 110 g szllikagélen kromatografál juk» as oszlopot 2|8 térfogatarányu önti* lénrklosrld/otil-eeotdt eloggyol eluáljuk. A 23*34« frakcióból as oldószer eltávolítása után 2.3 g nyerstenaéket nyerünk. amelyet etil«aootét és hexán elogyéból kristályosítunk. 2.1 g /8*» s*/-rsoéiR-4-bidroxi-4-/4-hidroxi-feni3/*3-astil-l-(4«/í^,«rtl-aetil/*l*Pípsri* dinH]-l-butsnont kaptak» kitermelés 72 4* Op.· 128*130 °C.

5. példa /a^x.3^x/-^raicém-«»-/4-hldroxí'-fenil/^wS-metil-4-/ísail^,-e»til/· -l-piperidii>4mtanol

0.7 g /0.018 »61/ litíua-slusilniua-éxidrld és 10 »1 tatra* hidroforén elegyéhes 10 pere alatt l»0 g /0.0027 »01/ /^.^/«raHm* -4-hiMxi-4V4-bidroxi-fonil/*3-raetil-l-[ 4«/fonil«*Qetil/«d.*PlPsn* dinil]-l-butanon és 25 bű. víz vízmentes tetrahídrofürán oldatét csepegtetjük. A roakcióalegyet 2 Ma át visszafolyató hütÓ alkalmazása mellett forraljuk. aajd esobahMrséklotre Mitjük és elóbb etil-acetát. majd sósav óvatos boosepogtetéeével mezontjuk. A reakeióelogyet etil-acetát és híg amóniua-hidroxid-oldat kMtt magosat juk. Az egyesített sserves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk· magnézium-szulfát felett száritjuk és as oldószert vákuumban eltávolít juk. 0,9 g /^.sV-«Mm-ee-/4-Mdroxl-fcnll/*8-aetil-4-/i^,enil* •HaetiV-l^iporidin-butanolt kapunk· amelyet ctil-aeetátból kristályosítunk· 0.6 g tiszta bázist kapunk, kitermelés 63 S op.i 174-175 *C,

0,6 g /0,0017 Ml/ fenti Msiet fiuaároawul roagáltatunk· 0,7 g /^,S^x/-racéitwe*/4-hidroxi-fenÍl/*Ö-aetil-4-/fonil-fMitll/-l· -piperidin-butsaol /$/-2-buténdioátot kapunk, henlhidrát alakjában, kiternelés 86 é, op.t 90-92 °C,

6» Mlda asoé»-4-[ 2-taetil-4—( 4-/feMl-^til/-l-PÍparldinil]-butU]«fenol

1,0 g /0,0027 Ml/ /a\sV-«M»-4-MdroM-4-/4*Mdroxi*f«iil/-3-cwtil-l-(4-/íaMl«Metil/*3-piperidinll]*l-butanon és 30 aO. vissentes tetraMdrofurán oldatába* 10 pere alatt 3,3 «3 /0,043 Ml/ borán-aetilasulfid komplexet adunk· 1 reakoióelegyot ssobaMmérséklaton. félórán át keverjük, eajd vlsssafolyaté htttó alkalaasáea sML* lat 11 órán ét forraljuk· A roakeióelogyot ssobahdMrMklotre kUt· jUk és alább 20 aúL bHonI, nejé 2 al téMny eÓsav óvatos becsepeg* tetésével Megbontjuk, A kapott elegyet 2 érán ét visssafolyató MltÓ alkalnazáea aellott forraljuk, na jé as oldóssart eltávolítjuk, A Maradékot setilén-klorid és Mg amóniua-Mdroxid kösött Magasítjuk· As egyesített netilén-kloridoe axtroktuaekat konyhasó-oldattal nos* suk, aagnósina-siulfát felett szárítjuk és as oldóesert eltávolítjuk, A kapott naradékot /1,1 g/ 35 g ssllikagélen krosatografáljuk és as oeslopot 8i2 térfogataráayu etil-acotát/netllén-klorid elegy* gyei eluáljuk, A 9-22, frakcióból as oldósser eltávolítása után a kívánt nyerst eraíket kapjuk, melyet átestél kristályos ltunk,

0,75 g raMn*4*[2*metil*4*tAVfenll-QetlV^l^iPtyláiail^-dbutll]* -fenolt kapunk, kiternelés 83 é, ορ·ι 142*143 °0·

0,4 g /0,001 nól/ fenti báslst aoetónban aaleinsawel reagáltatunk· 0,3 g racé»-4-(2-mot 11-4-( 4-/fanil-aetil/*l*PipeMdinil]-butll]-fmol-ealeátot kapunk, kitertaelóe 67 é, op«t 142*143 *0» • · • ·· · · · · *

7a példa

-omtllZ-X-^lPtridla-propanol

0,5 g /0,013 sál/ litims-eluminium-hidrid és 15 ad vismentes tetrahidrofurán SBussponsiéjáhos 10 pere alatt 1,0 g /0,0023 mél/ raoém-2-[metU-l-(4Vf«dil-«*^>xl/-f«ail)-3-t4-/f«iil-metil/*l«plporidinil]-l-propanon és 20 nű. viiaertM tetrahidrofürán oldatét csepegtet jttk, A reakcióelegyet egy Órán ét esobehMr* sékleten keverjük, majd élőbb 10 ml etil-ecetát és utána 30 ad konyhasó-oldat óvatos hozaáceepegtetésével megbontjuk. ab elegyet etil-acetáttal extrahéljuk· As etil-seetátoa oldatot konyhasó-oldattal mossuk, mágnástum-eshlfát felett osáritjuk és as oldásáért vákuumban sltávolltjuk, A maradék /0,9 a/ récém eritro és treo dlassteraomorek €b7 arányú keveréke· A dlassteroomerak esétrálssstáaát 40 g ssilikagélen végsett kromatografáláseal és as osslop 90i15i10i6 tér* fogatarányu kloroform-metanol-vis-eeeteav eloggyel végsett eluálá* mával hajtjuk végre* A 6* és 7* frakcióból as ©ldósser eltávolítása és éter-hexán elegyből végsett kristályosítás után 0,34 g /H^s*/-rac4m-fi-motil-«-[ 4~/f snll-metoxl/-fsnil]-4*/f onil-metil/’^Plp·· ridln-propsnolt kapunk, kitermelés 35 át op«i 83-84 *C*

A fenti básls mintáját vismentas sósavval etanolban későijük és Ily mádon /H^x,S^x/-raoém-ö-metil-«e-[4-/f«iil-B»toxl/-^*»lX]-4Vfeail^etil/-l-plP*ridia*9ropa«ol-hidrokloridot kapunk, op*t 189-190 *C*

8. példa /H^i:,S^x/-racém-o_C-/4-hidroxl-fanil/-B-«»*ll-4*yfenil-metil/-l-piperldin-propaaol

0,8 g /0,0019 mél/ /^,sV-r®»<»-S^otll*ep-[4-/fenil·«·· »«·« • · . · . · . . · ··· · ··· · • · · · · · • · ··· · · · · ·· · ,

- 25 *

-<MtoxV-^^H]-4Ví^>«iü.-tt»tiV-l^Mpiperidin-propanol, 0,8 g aacóniwa-foraiát 4· 0,8 g 10 f—os palltfdiun-ssén 50 al acetonnsl képesett «legyét kmrá· közben egy értfa át viessafolyató hütó alkalmasáaa aellett forraljuk. A katalistftort lessürjük 4s a ssürletet vákuumban bepárol juk. A maradékot metilén-kloxld és híg anndnlun-hidroxid-oldat kösött megosztjuk. A metilén-kloridoe extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, nagnésiwo*ssUlfát felett szárítjuk 4s aa oldásáért vtfkuuaban eltávolítjuk. A maradékot /0,6 g/ aoetonban viswentee hidrogén-kloriddal kese! jük. A kiváló kristályokat szűrjük 4s ssáritjuk. 0,4 g A^x»^sXAreo4e-«-/4-4iidroxi*fenil/*Ö-«3etil*-4-/f«^-»etil/-l-Pip«rldin-propanel-4xidrokloridot kapunk, kitéraelés 56 op.i 190-191 °C.

9. stflda /a^x,B^x/-ra<^a»-w-/4-hidroxl-fenil/^w8*«»til-4-*/f«ail-ttetll/-l-piperidin-propanol

0,8 g /0,019 »41/ /3^x,B^x/*«wá®*>*ⁱetil«^t-[4-/fenil-oetoxV^»iH]-4-/f«iil-!MtiV^wl^lp«ridin-propani01, 0,8 g /0,012 «01/ aacónlua-fOrsiát 4s 0,6 g 10 Aos palládiua-esén 50 »1 aoetonnal képesett «legyét keverés kösben egy Órán át vissaafolyató httttf alkalassása aellett forraljuk. A katalizátort leszűrjük és a ssürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot aetilén-klorid és híg asmónlum^idroxid-oldat kösött megosztjuk. A sserves extraktuaticat konyhasó-oldattal «msük, «^ézium-esulfát felett «sáritjuk 4« az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket /0,4 g/ 28 g •silikagllen kroaatografáljuk 4s as osslopot 90tl5il0i6 térfogatarányú kloroform-^tanol-vis-aoeton «léggyel elutfl iuk. A 15-30. frakcióból as olddsser Eltávolítása és a earadék ét«r-h«xán elegyból történd kristályosítása után 0,15 g /B^,a^x/-rao4»-^-/4-hiílr©xl* · « ···

*fcni2/*^»til-4-/fenil^,-®ati3/’“l*PÍP«ridin-propanolt kapunk» ορ·« 132-133 ⁰C* kitermelés 24

0*5 & /0*0015 «01/ fenti básist etaaolban 0*17 g /0,0015 mól/ fumársawal reagáltatunk* A kapott /H^sV-racém-e-/4-hidroxi-fenil/*ö-<aetil-4-/fenil^5etil/-i*PÍperidii>'propanol-fumardt 118-119 °C-on olvad*

10« s^lda

Stacém-4-[ 2-metil-3»( 4-/f enH-met iV~l*Piperidinil]-pro~ pil]-fsnol

2*0 g /0*059 003/ /^*sV~racénb^/4-hidroxi-fenil/->· •^tA-4Vf«Ml-in»tiV^wM^lpsridi2r<9ropsnel és 60 ml vismentoa totrahidrofurán oldatáhos 6*6 ml /0*086 mól/ borán-motilssulfid komplexet csepegtetünk· A reakcióelegyet esobahősórsékloten félórán át keverjük* majd visssafolyató hütő alkslmiaása mellett 17 órán át forraljuk· As elegyet 20 ml metanol* majd 8*0 al tömény sósav Óvatos hossáosopogtetésévSl megbontjuk* As elegyet visesafolyató hűtő alkalmasáén mellett 2 órán át forraljuk* majd váknusben topáréi juk* A maradékot metilén-klorid és híg aimónium-hidroxid-oldat kösött megásatjuk* A sserves oxtrsktumokat konyhasó-oldattal mos· suk* magnésiua-esulfát felett ssáritjuk és as oldóssert rákoméban eltávolítjuk· 2*0 g nyersterméket kapnak* amelyet éterből kristályosítunk* 1*7 g racé»-4-[2-«»til-3-£^/f«^l-®atiV*l*PÍP*PÍáihil]· -propil]-fenolt kapunk* kitermelés 89 $* op*i 119-120 °C*

A fenti básie mintáját acotónban 65 ^-os bróm-hidrogéasawal reagálta! juk* A kapott racém-4-[2-metil-3-[4-/fenil-<j»til/· -l-piperidiMl]-propll]-fen01-hldrogéntoromid hemihidrdt formájában 118-120 ^ö0-on olvad· aaeét!H2-«etil-i-(4-/fenil-5»töxl/*^eail]'-3*(4-/f®iÍl-mtil/-ü-*piperidinil]-l-propanon rezolválása

46,0 g /0,11 női/ raeéa-2-íaatil-a-[4V^«nil^,^aetoxV-f“euÍl]-3-[4-/fenU-metil/-l-íPÍperláinil]-l-propan<»n és 16,3 g /0,11 móO/ d-/4/-manMLasav 280 ml aoe^nnal képezett «legyét gőzfürdőn átláteső oldat képződéséig melegítjük, oajd néhány AZ-bázie-d-/*·/-Mandelát kristállyal beoltjuk. As elegyet ssobahőméreékletan 18 érán át kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg Bostonnal nmük és száritjuk. 25,1 g /sZ-a-eetil-l-féVíOail*4MtoxV^emU]*3*(4*^ei^*«MtlV^^i>erldiMl]«<*propanon /111/ moláris /3/-*-hidroxWenil-se«tátat kapunk, op.l 13X37 °C, [«]|⁵ » 442,1° /ο·&,00₍ metanol/· KLtermeléai 81

12« nélda /s/-2*«ietil-l-C4-/fexiil-®etoxi/-fenn]-3-[4-/fenll-!!iotil/-1-piperidinil ]-l-propanon

25,1 g /0,043 sói/ /S/-2-«ietil-l-(4-/f0nil-«»toxi/-fenll]-3*i4-/fenil-metiV~l^ipei‘idiJ^]~l’“ítt^paaon-/s/-«-híároxi-fenil-aoetátct 80 aO. visben azuszpendálunk és hig afflnónJAaa-Mdroxid-oldattal Megbontjuk. A képződő ssusspensiót háromszor 200 nü ©etilén*-kloriddal extraháljuk· As egyesített metilén-klorido· axtraktumokat viszel mossuk, magnézium-eBUlfát felett ssárltjuk és as oldószert eltávolítjuk. 17,4 g /S/*2-«etil*l*[ 4Vfenn«4Otoxl/-fenil}«3*{ 4* -/fenn*«»tiV^^lWiáinil}-l«propanoBt kapunk, kitermelés 94 jC, fp.l 225-230 °C/0,05 Hgm, [«]|⁵ « 4-10,9° /X,00, metanol/·

0,7 g /0,0016 mái/ fenti bázist etil-ecetátbsn vízmentes hidrogén-kloriddal kezelünk. 0,72 g /s/-2-faetil-l-(4>/fenil-Metoxi/^w-drenil]-3-(4-/fenil-©etil/--l-piP«rtdi»il]’*l*^©P®»ö»^idrokloridot

• 28 kapunk, kittmUi 95 op.l 198-200 ®C, (a]^ · *Μ,9^β /©«1,00, natanal/*

13» Példa /V^-*wtil«l-[4-/f«iil-«stoxl/-<ona]-3-(4-/fana-®etil/·· «l-piperidinilj-l-propanon /111/ nőién* /a/-«-hidroxi-fenil-seotát

As /3/-2-mtil^-(4'/fenil-'»etoxV*feMl]-3-{4<*/fenil-n*tiV*l^lpendinil]-l-?ropan0n - A/-ee«hidroxi-fenil-aoetát élték volitása után kapott anyalugokat ssárasraqpároljuk és 200 el visbon híg amónluB^hidroxid-oldattal Berontjuk* A képeddé osuaspensiét kétsser 400 aű. netilésHaoriddal extránál jak* As egyesített «etilén«Morldos oldatokat vissel árnak, nagaésiun-esulfát felett ssáritjuk és ss oldásáért eltávolítjuk· 26,8 g nyers /^/-2-oetil-l-[4Vfenil-MtoxV~fenil]-3-(4~/fonil-notiV*l^lP<n?idinll]-l-propenont kapnak·

26,8 g /0,062 tt«3/ fenti nyers básls és 9,49 g /0,062 aél/ l-/-/-maTvfríleeav 160 sl aootonnal képesett «legyét gésfürdén átlátssé oldat képsédéoéig aelegit jük, majd néhány A/-2-aetil-l-(4Vf enllMMtox eall]«>< 4-/f«xil-e»til/-l-pi>eridinil]-l-propanen /111/ ooláris /l/-«>hidroxi-fenil-aoetát kristállyal beoltjuk· Az Olegyot asobahéaéreékleten 18 órán át krletályeeodni hagyjuk* A kiváló kristályokat ssűrjUk, hideg acetoanal Beesők és esárit juk·

26,3 g /V*2-»etil-l-[WfenH-«etoxi/-feail]-3-(4-/fem-aotil/· -l-piperidinil]-l-propanon A«V noláris /V-*4iidrexi-fonil-eeetát sót kapnak, kiteraelds 84 op,« 136*138 °C· A teraék analitikai tisstaságo Bintája aootonoe átkrietályositás után 136-138 °C-ea olvad, («]** · -41,2⁰ /ομΙ,ΟΟ, ne tusol/·

14. példa /V*2-s*til-d-[4-/fenll«oetoxi/-fem]-3-C4-/f«iil-Metil/*

* ¢9 —

-l-piperidinn]-l-propenon

26,3 g /0,045 mól/ /H/-2-eetil-l-[4-/f«dLl-®etoxi/-fenil]-3-[4-/fsnll-iMtiV^l^iPsridinill-l-propanox^/lil/ moláris /d/-a-hidroxi-’fenil'-aoetátot 100 ml vízben ssusspendálunk és híg ammónius^idroxid-oldattal megbont juk· A képsódó ssusspensiót háromssor 200 bú. metilén-kloriddal extraháljuk· As egyesített metilén-kloridoe oldatokat 100 ad viszel mossuk· magnósiua-ssulfát felett esáritjuk és bepároljuk· 18,7 g /V«ó-astil«<-(Wftull«ttOttxl/» -fenil]->-[4-/fenil-setíl/«l«i>iperidinil]-l-propanont kapunk, fp,i 227-831 °c/0,05 Hgan, (a]J⁵ · /o«l,00, metanol/* Kitermslée £·

0,7 g /0,0016 mél/ festi básist etil-aoetátban vismentes hidrogfari&orlAdal reagáltatunk· 0,71 g /V*²^astil*l-[4-/faail-estoxV^<f«iil]-3-(4-/f«iil««Btil/^l^wPlpsx*ldinll]-l-^opanon^»nohidrtidoritet kapok· kttersklés 93 £· Op#t 197*199 ®C· A tárnék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályositás után 197-4.99 °C-on olvad, [«]*⁵ - -22,7® /o-d.,00, metanol/»

15· oélda (W^»sV]«W4^órox WentV^Hustil-W^onil-meti}/* -l-piparidixk-propanol

5,0 g /0,013 nél/ /ú/-2-metil-l*[Wfenn-ootoxi/*fsnil]•>^^/fenil-metiV~l'^lpsridiníl]~l-pro]pnont 100 ml soetsavban

1,5 g 10 £-oo pallMlos-ssén jelenlétébea osobshésirséklotM és 50 p.s.i. nyomáson 17 órán át hidrogónssUnk· A katalizátort lessürjük és a ssttrletet vákuumban bepároljuk· A maradékot etil* -aortát és hig aamónluHHiidroxid-oldat között megosztjuk. As etil•acetátos extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, sagnésium-ssulfát matt ssáritjuk és as oldószert eltávolítjuk. 3,3 g, 9·1 arányú diasztereomer alkohol keveréket kapunk· 3,3 g /0,0097 mól/ nyers bázishoz acetonban 1,2 g /0,0098 mól/ benzo«savat adunk. A kiváló kristályokat szűrjük. 3,7 g [H-/H^x _rS^x/]“«“/4-hidroxi-fenil/-ö-metil-4V£enil-metiV*l-PÍperidin-propanol-benzoátot kapunk, kitermelés 62 op.i 171-172 °C> [a]|⁵ « +15,5° /c«l,00, metanol/· 1,0 g /0,0021 mól/ fonti sót etil-aoetát ás hig aomónium-hidroxid-oldat között megosztunk. Az etil-acetátos oldatokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk· A maradékot éter-hexán elegybó'i kristályosítjuk. 0,7 g [B-/a^x,S^x/]-«-/4-^idroxi-fenil/'8-n»til-4Víe»il· -metll/*l*91pe^ldin-propanolt kapunk, kitermelés 91 op«s 107-108 °C, [a]^⁵ « +32,5° /c«l,00, metanol/·

0,17 g /0,0005 mól/ fenti bázishoz acetonban 0,08 g /0,005 mól/ p-klór-benzoesavat adunk· A kiváló kristályokat Összegyűjt jUk« 0,16 g [H-/H^x,S^x/]-«-/4-hidroxi-fenil/-8*®etil-4-/feiiil-metil/-l-piperidinr<9ropanol-4-klór-benzoátot kapunk· Kitermelés 65 #· A termék analitikai tisztasága mintája aoetonitriles átkristályositás után 140-142 °C-on olvad, [a]^ » +14,5 /c«l,OO, metanol/· [S-/R^x,S^x/]-ec-/4-hidroxi-feniV~S^oe'^fcll*4'/X«iil-<wtil/* -1-piperidin-propanol

5,0 g /0,013 mól/ /^-2-n»til-l*[4-/fenÍl-metoxá/*íenil]-3~[4-/fenil-metiV~l“Piperidinil]-l-propanolt 100 ml ecet savban

1,5 g 10 $-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 50 p.s.i. nyomáson 17 órán át hidrogénezünk· A katalizátort leszűrjük és a szUrletst vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acotát és hig ammónium-hidroxid között megosztjuk. Az etil-acetátos extrák- ···? ............

• · .... .

· ··· · ... ₉ • · · · · * tuaokat konyhasó-oldattal aossuúc» magnézlum-ezulfát felett ssárit* juk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,0 g 911 arányú dia* sstsreoowr alkohol keveréket kanunk* k kanott nw bázishoz /3*0 g, 0,0088 «01/ aoetoriban 1,0 g /0,0088 sál/ benzoesavat adunk. A kiváló kristályokat összegyűjt jük. 3,6 g tiszta [3-/Λ*/]-«-/4-bldrcxl«feniV*><MtU-4*/fenil~<aetiV*l^iperidin-propanol~ -benzoátot kapunk, kitermelés 60 $, op.t 171-172 ®C, [a]^ « -15,2° /e«l,00, metanol/·

1,00 6 /0,0021 mól/ fenti bázist etil-aoetát és híg amónium-hidroxid-oldat között megosztunk. Az etil-aoetátos oldatot konyhasó-oldattal mossuk, magnÓziua-ezulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolít juk. A aaradék éter-hexán elegfból történd átkrlstályoeitdautáa 0,7 g [S-/^^c3^x/]-eír/4^iidroxi-feni3/-5-metil-4Vfauil-«»tiV^^iperidin-propanolt kapunk, kitermelés 91 %, op.t 107-108 ®C, [«]J⁵ « -32,5® /o«l,00, metanol/· /^-a-eetH-l-íWíenil’^eetoxi/'-íealll-l-C^/í'oail-aetil/* -l-plparidijUl]-l-propanon racemlsálása

0,5 g nátriua-hidroxld éo 8,0 ad metanol oldatához 0,5 g /0,001 mól/ /^-2-<»til-l-[W*«nil*^toxV-*enil]~3-[ Wteail* -eotiV-^*piperidinil]-l-propanont ((a]^⁵ » *10,5° /φΛ,ΟΟ, metanol/) adnak* A reakcióelagyet 17 órán át viasxafolyató hűtő alkalmsáoa «ellett forraljuk, majd ezobahÓnlrsÓklatre htttjUk és konyhasó-oldattal hígítjuk. A vizes szuszpenziót etil-aoetáttal extraháljuk. Az otil-acetátos oldatot konyhasó-oldattal mossuk, magnézlua-eBulfát felett szárítjuk és a* oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,4 g nyers rooé»^netÍl^-[4yfonU«4W^3tí^<onll]«3-[4-/fenil-Betil/-l-piparidinil]-l-propenont kapunk, kiteraelás 80 £, [a]|⁵ · -0,25° ··· ···· · · ♦ · · • ··« · • · · • · · · · · · · ♦ ··

- 32 /θ»1,00, metanol/·

0,4 g /0,001 »52/ fenti bázist otil-acetátban vismmxtes hidrogén^deriddal kezelünk* 0,35 g raHm-2-metil*2-met 11-1-(4* ]-X4-/^<»il*«»*il/-l-Pip®ridinil]-l-pro* pemnF«»nohldrokloridot kapnak, op»i 192*193 °0·

18>o<lda aa<^»-i-/4-beasUozi-feni2/-2-c»til-M4-/fcn^ -l-piperidinil]-l-proyanon

9,5 g /9,04 mól/ Ó-benziloxi-proplofenoa, 1,2 g pare* formaldehid, 1,75 g /0,01 mól/ McnsU-piperidin-Mdroklorid és 1 m tömíny sósav 40 ml dimetil-formemiddal képesett elegyét 17 órán át 55-50 ®C-on melegít JWc« a reekeiéelegyet kb* 200 ώ 1 a sésmvte Öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, a szilárd anyagokat 200 ad stil-aoetáttsl mossuk* a nsss oldatot tkaény aamdnimHiidroxid* oldattal meglugosit juk és etil-ooetáttal extraháljuk. As egyesített etil-aoetátoo oldatokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-ostilfát felett szárítjuk és as oldóaosrt eltávolítjuk, A vissz»· meredd nyers bániét 70 g ssllikagélen kroaatografáljuk és etil-aoetáttal eluáljuk· A 8-17· frakcióból as oldószer eltávolítása utáa 6,0 g rood»>W4^MOeaailoM-<aaiV«^^tdl-3«C4Vtonll-aatil/* -1-piperidinil]-l«propsnont kapunk, fp,i 220-222 ®c/0,005 Hgnm· ntomeiós 50 &

6,0 g /0,014 mól/ raeém-lV4-bensiloxi-fenil/-2-estil-3-(4-/fonil-metiV*l-9i>oridinil]-l-propan0nt aoetonban vízmentes hidrogéo-kloriddal keselünk· 5,0 g raoéa*l-/4-bea»iloxi-fenil/-2-oatil-X 4V<*kll*^^^^Í>oHdlnil}<-9(ropttn^Hadrokl<»ddot kapunk, kitermelée 92 & op,· 197-198 % ···· ···♦ ·· ·· ··· • · · · · · _ · *·· · ··· · • 33

3aoéB»eritro· 4a treo-«<-/4-hidroxi-fenil/*8-aetil-4VfenU*mtO/*l*piporldinRpropanol

1,0 8 /0,0025 »01/ raeé»»l«/4«bensiloxi*fonil/«2«mtll· -3-(4-/fenil-«»til/*l~PÍperidinil]-l-propanon-hidrokloridot 100 a£L etanolban 0,4 g 10 ^·οβ paUádiuar-ssén jelenlétében osobahénérsék· léten ét 50 p«e«i. nyosáson 17 érén át hidrogénezünk· A katalisá· tért lossttrjük ée a ssürletet vákuumban bepároljuk· 0,7 g saradé· kot nyerünk, anely a raoé»-eritro-v^/4-hidroxi-feniVHJ-®etil-4· -/fenil-mtil/-l-piperidin-propanol-hidroklorid ée racém-treo-*V4-hidroxi-fenil/*B*mtil-4-/f«iil-«Mitil/^<,a*l*PÍperidin-propaxiol-hidroklorid diaosterooner sók keveréke· Aoeton ée netanol alegyé· bél történd kristályoaltda utáa 0,5 g tlssta raoé»-eritro-w/4· •hidroxi-fenil/-Ö^»til-4-/fanil-»etil/*l*PÍperÍdin*pi*opmiol-hidro* kloridot kapunk hidrát alakjában, kltemelés 61 h op·» 185*106 ^ec,

A racéa»--eritx^*^/4-4iidroxi*fenil/--e-®etil’-4-/feuil·-aotil/^l^lpePldlu-propanol-hidroklorid ée raeéa«troo*a«/4~hi&roxi· •feniV*e^Mmtll*4«/^mil««Miti3/*i^,a9Íl^>e>*iűlA--propanol><^idroklorid diasstoreoaer oék külön roakeióban kapott nyers keverékét /0,5 g, 0,0013 eól/ mtilén-klorld ée híg aandniua-hidroxld kösött aog* osst juk· A notilénMcloridos oldatot konyhasó-oldattal mossuk, nag· nésinmosulfát felett seárltjuk és as oldásáért vákuumban eltávolít* Juk· 0,3 g /67 )£/ maradékot nyerünk, anoly a raeén-eritro-w/4· -hidroxi-fenil/-ű-nietil-4-/fenil’Hnetil/*l-piperidin-pr^,opanol és racé»-txTO-«ry4~hidroxi-feniV~S*mtil-4-/fanil-aetil/~l*piperiáin-propánéi diasstereomer alkoholok 5il arányú keveréke· A kapott diasstoreoaer keveréket 12 g ssilikagélen kronatografál jük és 9Otl5tlO térfogatarányu ld.Qrofor»-»otanol«vis eleggyel eluáljuk·

-Μα 6-14· frekoióból as olddssor Sltávolitása éa a maradók ótar*bexán •lágyból történő átkriat&yositása után 0,2 g tissta raoém«sritro-e^4*hidroxi-fonil/-6*nstÍl-4*/f«sil-Mitil/-l«9i>«ridi»*propenolt kapnak, kitermelés 60 4, op«t 150-191 *0·

20· példa

Baoém-lVé-klór-f enil/*2-«»til-3-( 4-/f ®uil-e»t il/-l-plpsridinil]-l-pröpanon

6,7 g /0,04 mól/ 4-klór-pröpiofenon, 1,2 g paraformaldehld és 8,4 g /0,04 aél/ Ó-bensU-piperldin-hidroklorid 40 ml dimetil-fomsmiddsl képesett elegyét 55-60 °0-on keverés késben 20 érán át melegítjük· a rsakoióslsgyet 1 n sósavba öntjük és a kiváló ősapadókot ssUrJUk. A kapott nyers raoém-l-/4-klór-feniV-2-metil-3-[4-/fenil-metil/-l-piperldinll]-l-propanon-hldrokloridot etil-esetét és híg amóniwa-hldroxid-oldat kösött magosat juk. As etil-acetátos oldatot konyhasó-oldattal mossuk, magnéslum-esulfát felett ssáritjuk és as oldásáért eltávolítjuk. 5,0 g ra0Óm-l«/4*klór-f«ail/-2Mnstil•3^4»/f«iiH-eMiti3/*l-9iMridinil)*l-propenont kapunk, kitermelés 35 £· A termék analitikai tisstaságu mintáját analízis ©Óljából led··atilláijuk, fp.i 200-205 °C/0,06 Hgasa.

5,0 g /0,014 mól/ raoém-l-/4-kldr-fenil/-2-íaetn->[4•/fenil-metil/-l*91psridlnil]-l-propsniont aoetonban vismsntes hidragén-kloriddal késeiünk· 4,2 g raeém-l-/4-klór-fenll/-2-aetll-3-[4-/fenil-metiV^-ölrsridinilJ-l-propanon-iiidrokloridot kapunk, kitermelés 75 6, op«t 199-200 ^öc. A termék analitikai tisstaságu mintája aostonos átkrirtályositás után 204-205 °C-on olvad·

B,t.......iaafe...

2a^m-iy2*metU-3*fonil-^piV-Wf«kil*«otil/*pir«ridin 2,0 g /0,005 mól/ racém-lV4-klór-d?«nil/*2-»itil-3-í4-/fe* ···· *··· ·· ·· ·.·· • · · · · · a _ · · · · · · · · c

.. · · · · ♦ ·· ··· ···· ·· ·.

nil-metU/^l^PlperidinilJ-lopropenazMiidrokloridot 150 hl malag •tanaiban 0,8 g 10 fa-o» palládium-asén jelenlétében szobahőmírsékItten és 50 p.s.i* nyanáson 17 Órán át hidrogénezünk /Parr hidra* gsnátor/· A katalizátort leszűrjük, a ssürletet kis térfogatra be* pácoljuk és a maradékhoz aoetont adunk* A kiváló kristályokat szűrjük. 1,0 g racém-l-/2~metil-3-fsnil-propil/-4-/f®nil*®etil/-piP·* ridirHiidrokloridot kapunk, kitermelés 56 Op*i 177-178 °C* A taraék analitikai tisztaságú mintája otanol-aoaton elegyből történd átkrietályositás után 177-178 °C«on olvad*

A fenti racém-lV'S-matil-l-fenil-propiV^/fenil-ö»til/· -piperidin-hidroklorid só aliquot réssét a szabad bázissá alakítjuk! bázisként amóniuaHhidroxidot és as extrakcióhoz etil-acetátot alkalmasunk* Analitikai célból a raoé®-lV²’^M^,iil*3'^,’í*iil-propil/*4· -/fenil~metiV~PÍP«ridin bázist ledesztillái juk. Pp.t 168-170 °C/ 0,05 H®aa*

Wittfc /mavf arwwMMffZ &ennyi®ég, mg/tabletta

Szám

	5 mg	25 mg	100 mg	500 b
1*	/^,S^x/-raoém-sr/4-hidroxi—fenil/—fi-aet 11—4-/fenil— -aetil/-l-piperidin«propanol	5	25	100	500
2*	Vízmentes laktÓs, DTO	125	105	30	150
3*	3ta-Hx 1500	6	6	6	30
4*	Kikrokristályoe cellulóz	30	30	30	150
5.	KagnésiuMzt sarát	—1	_JL		*Jk
	Ossstöasgt	167	167	167	Ö35

···· ···· ·· ·· ···· • · · · · · · . ·. ........

• · - · ·.. · · ·

1/ Az 1„ 2,, 3, <a 4« az, kezponemt öaaMkevsrjük és tisztított ▼issei granuláljuk·

V A granulátumot 50 °C-on szárítjuk.

3/ A granulátumot megfölelő ŐrlŐbarendeaáson viaszok át.

V Aí 5» az· komponenst hozzáadjuk, 3 percen át keverjük, majd megfelelő présen préseljük·

Szám gUMwman· KatmvlsdSa auaAgMMimrt e

	5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1,	/^•sV-rmoém-wyé-hidroxi-
	-f«all/-a-wtil>4Yf«nn<>	L 5	25	100	500
2«	Vízmentes laktős	159	123	140	—
3·		25	35	40	70
4,	Talkum	10	' 15	10	25
5,	kagQásiMWHBztoarát	•Jk	•Jl	-2.	—1
	Osszttaeg	200	200	300	600

1/ Az 1«, 2« és 3· ez· komponenst megfelelő koverőborendesésben pere alatt összekever jük·

V A 4· és 5« az· komponenst hozzáadjuk és 3 perem át keverjük, 3/ A kapott keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.

• ·

- 37 *

ZmATM, .

1ΔΛ»/

Száa

Mennyiség, mg/tabletta ng 25 mg 100 ag 500 Λ&

-Ö-nstiWVfenil-eatiy-l-pi-

peridln-propanol	5	25	100	500
2«	Vízmentes laktóz	125	105	30	150
3»	Sta-Hx 1500	6	6	6	30
4t	Mikrokristályos cellulóz	30	30	30	150
5·	Ma^éslum-ezt sarát		2
	Össztömeg	167	167	167	835

Pxlslfel .tiUlfefe

1/ Az 1., 2«, 3« és 4« ős· komponenst összekeverjük és tisztított viszel granuláljuk.

9/ A graisulátuaot 50 °C-on szárítjuk.

3/ A granulátumot megfelelő őrlőberendezésen visszük át·

4/ Az 5· ez· komponenst hozzáadjuk, 3 perem át keverjük, majd a keveréket megfelelő présen préseljük·

1. /V általános képlotu vegyületek /hely képletben jelentése hidrogénatom, hidroxil* vagy arü-/kis szénatomezám alkoxi/-ceoport | x jelentése hidrogénatom

Y jelentése hidroxilosoport vagy hidrogénatom vagy

X és Y együtt oxigénatomot képezi

Z Jelentése aril«/kis ezénatomszám alkil/ssoport és a értéke 1-4/ vagy diasztareoeerjeik vagy enantiomerjeik, kivéve azon /1/ általános képletű vegyület a.a diasztereomerjét. melyben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidroxilosoport. a jelentése benziloxi-esoport. Z Jelentése bsnzilosoport és n értéke 1. vagy gyógyászatilag alkalmas sóik.

2« Az 1. igénypont szerinti vegyület/azzal Jelle* m e z v a . hogy m értéke 1 vagy 2·

3« A 2. igénypont szerinti vegyületrazzal j e 1 lene s v e . hogy a jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport|

Y jelentése hídroxilesoport és Z jelentése benzil- vagy fenil-etil •csoport· ek,j

4* A 3. igénypont szerinti vegyület fázzál jellemezve , hogy a jelentése hídroxilesoport| Z jelentése benzil csoport, és m értéke 1·

5· Az 1« Igénypont szerinti /í^.3^x/-raoé»-er*/4-hidroxi-fenil/*S-«ietil-4-/fenil-aetil/*^,l*PiP·· ridin-propanol· *eee • 39 .

δ» Αβ 1« igénypont aserintl [a«yR^X|3^x/]-«?y4-hidro3dl»fenil/*ő*®etil»Wf«311^e<3ötil/*l-pipe-“ ridin-propanol*

7. Az 1« igénypont sserinti [S»A^x»sVl*^^4*hi4roxi^«iiV*>®etil*W*®uiX-^,»®tl2/^wl-pip·* ridii>-projmnol_w

8» Az 1» igénypont szerinti alábbi vegyületekt /a^x>S^x/»racém-S-©etil-ec-[4-/fonil-aatoxi/~^feail]»4-/íeail-í3etil/* -1-piperidin-propanol> /H^x _tS^x/-raeér»-^/4-hidroxi-fenil/*2’^,^0til-4Vf®aiX“aetiV~l*PÍP·* ridin-propaaol| raoé»-4-[ 2-ínetil»3-[ 4-/f enil«met il/*l-pip»iAiail]*paropll]-f enolj /3^x _fsV^<^aoéni»(py4^idroxi»feniV*8*^til-4V^fesil>^tiV*X*VÍp«*· ridin»butanol| racá»-4-[ 2-^iet il*4*[ 4-/fenil-^aet il/*l*pip®rldinil ] -butil ]-f enolg /S/-2-^aetil*l-C4VfenH«^toxVf®ail]*3*(4-/í'enil-sietil/--l-pip·ridinil ]»l-propanon|

Claims

(a»/a^x,S^x/]-<ry4-hidrOxi~feniV~3^etilM^fenil-nwtil/~l-»plperidin*propanol| [ 3-/R* _t S*/ ]-«~/4-hidroxi->fmil/*ÍH!ietil«4«»/f snll-Qwt il/’-X'^pipwi· din-propanolj

XBoéab/2*aetil»3»fenil«propi3/*^>,*^a*/^f<siil-«Betil/^wPipsz^>i*iA és /3 ^x> ^/-«eo4a*er/4-hidroxi-»f enll/*-fi~Qetil-4-/f enilmet ίΙ/’Ί’φΙρο· ridin-propanol.

9· /VII/ általános képletű vegyületek, mely képletben

Z Mentése aril-/kis szénatomszám alkil/*esepo*t ét ni értéke 1·3·

10· /VIlV általános képletű vegyületek, mely képletben ···· ♦· • · · • ··« « •4 *·«· • V · ♦ ·· · • * · al értéke 1-3 és Z jelentése aril-Alá szénatomszám alkíl/-ceoport.

11» /XI1/ általános képletil vegyületek, mely képletben Hal jelentése halogénatomi ad értéke 1*3 él 2 jelentése aríl-Ai» esénatomszármi aUcilAosoport.

12. /XIII/ általános képletű vegyületek, mely képletben ad értéke 1-3 és Z jelentése aril>Ais szénatomasám alkU/-csoport·

13. /XIV/ általános képlett! vegyületek, mely képletben Hal jelentése halogénatomi ml értéke 1-3 és 2 jelentése aril-Aie esénatomszámu alkil/-csoport.

14« /XV/ általános képlett! vegyületek, mely képletben Hal jelentése halogénatomi ml értéke 1-3 és 2 jelentése aril-A*» szénatooszám alkil/*ösoport.

15· Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagén! történő felhasználásra.

15, Az 1-8« igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, nourodegsnaratlv betegségek - pl. iskémia, szélütés és hipoxia kezelésére történő felhasználásra.

17· SÍ járás as 1-8« igénypontok bármelyike szerinti vegyülő tek előállítására, aszal jellemezve* hegy i/ /IA/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mély képletben a és 2 jelentése a fent megadott/, valamely /11/ általános képletű vegyületet /ahol a a fenti jelentésű/ valamely /111/ általános képletű vegyülettel /mely képletben 2 jelentése a fent megadott/ ée paraforaaldahiddel reagáltatunk| vagy t/ X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy olyan /1/ általános képletü vegyületet, amelyben x és Y együtt oxigénatomot képes, megfelelő katalizátor - pl, szénre felvitt palládium - jelenlétében ka* talitikus hidrogénezünk· _vagy c/ X helyén hidrogénatomot és Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előáHitáea esetén, a megfelelő olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelyben X és Y egytltt oxigénatomot képez, hidrogénnel megfelelő katalizátor - pl. szénre felvitt palládium - jelenlétében, vagy valamely komplex alkálifém-hidriddel - pl. litium-eluminiuia-hidriddel vagy kálium-boro-hidriddel - redukálunk! vagy d/ X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, X helyén hidrogénatomot és Y helyén hidroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet borán-metilsáulfid kompiex-szel redukáljuk! vagy e/ 1 helyén hidroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, H helyén banziloxi-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet debensilezzük! vagy f/ H helyén arilVkis ezénatomazámu alkoxi/^s^portot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő 3 helyén hidroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet a megfelelő arelkil-haiogeniddel reagáltat juk| vagy β/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y együtt oxigénatomot képez, a megfelelő, X Ős Y helyén hidrogénatomot vagy X helyén hidrogénatomot és Y helyén hidroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet oxidáljuk! vagy

V X és Y helyén hidrogénatomot vagy X helyén hidrogén* atomot és Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely /XVIII/ általános kép···· ·*·· ·0 • · V · • * ··· · • · · 9 ·· ··· ···· .·% ···:

··· · « · « ·· 4« lotü vegyületet /mely képletben B, X, Y és 2 Jelentése a fent megadott és ml értéke 1-3/ valamely komplex alkálífém-hidríddel vagy borán-netilssulfid kompAox-ssol re<ukálunk| vagy

1/ k helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános kép* letü vegyülitek előállítása esetén, valamely /XIX/ általános képletü vegyületet /mely képletben X, Y és 2 jelentése a fent megadott. Hal halogénatom és a értéke 1-4/ hidrogénnel Megfelelő katalizátor - pl* esésre felvitt palládium - jelenlétében dehalogénesünk| vagy j/ optikailag tiosta /1/ általános képletű vegyUlotek előállítása esetén, egy raoém keveréket as enantionar komponensekre resolválással szétválasztunk | vagy θ t Θ S k/ X és Y/Selyén oxigénatomot tartalmad /1/ általános képletű raoéa vegyUlotek előállítása esetén, egy megf elold optikailag tiosta vegyületet raoeaisálunk| és

3/ kívánt esetben egy /1/ általános képletű vegyületet gyégyássatilag alkalmas sóvá alakítunk*

18» Oyágyásaati kéoaitmény, sasai jolle&esvo, hegy hatóanyagként valamely, as 1-8* igénypontok bármelyike ssoristi vegyületet és gyégyássatilag alkalmas inért exeipienat tartalmas*

19* A 18* igénypont sserintí gyégyássati készítmény, a köaponti nouronok nsurotoxikus sérülései káros hatásainak csökkentésére, naurodogenorativ betegségek * pl* iskdmla, szélütés és hípoxia * késelésére vagy megelőzésére·

20* As 1-8* igénypontok bármelyike szerinti vegyUlotek felhasználása betegségek keselésére vagy aegolőséséro·

21* As 1-8* igénypontok bármelyike szerinti vegyUlotek felhasználása a központi nouronok nsurotoxikus sérülései káros hatásainak oaékkootésére neurodogonerativ betegségek - pl* ískémia,

..... « ··· ·· ··· •· ·· ···· ο · 9 9 ο

999 • · · ···· ·« ssélütáo és hipoxia - késelésében vagy megálősécébon·

22. As 1-8. Igénypontok bármelyike sserlnti vegyületek felhassnálása nsurodegenerstiv betegségek - pl. lekérnie, ssélUtés és hipoxía - késelésére vagy megelőséeére esolgáló gyógyászati kéezitmények előállítására.

23. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek* ássál jellemezve* hegy azokat a 17· igénypont eserinti vagy ássál analóg eljárással állítjuk elő*

24. A jelen találmány különös hivatkozással a jelen szabadalmi leírásra.

25. Eljárás a központi nauronok neurotoxikus sérülései káros hatásainak csökkentésére* ássál jellemesve* hogy as ilyen kezelésre rászoruló betegnek hatékony mennyisében valamely* as 1-8· igénypontok bármelyike saerinti vegyületet adunk be·

-4- q__

A bejelentő helyett a meghatalmazotti

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd 1093 Budapest, Közraktár u. 24 I 11/a . Adószám: 41462056-2-21 OTP számlaszám: 218-98055 14541-5 • · ♦ • · ·

13/1

2^3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

558

X Y (III) (VII) /

Dr. Tóth-Urbán László üsvvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080 • · ·

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

13/2 (Vili) (XII)

O (XIII) (XIV) (XV)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080 • · · ·

13/3 (XVIII) (XIX) (Π

I’ - (±) - eritro ( I”)

I” - (+) - treo

Dr. Tóth-Urbán László iizyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

13/4

1. reakcióvázlat (ΙΑ) (IB) (IH )

Dr. Tóth-Urbán László ügvvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

13/5

2. reakcióvázlat (IA1)

OH

jO ή c₆h₅ch₂o (IF) OH

(ID) ·’ (IG) (IE)

Dr. Tóth-Urbán László ü ’vvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

3. reakcióvázlat

CO₂CH₃ (V)

13/6

CO₂H

W.C (VI) <^^z (in)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

13/7

3. reakcióvázlat folytatása

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 414S2056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080 • ·

4. reakcióvázlat

13/8 (IX)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

4. reakcióvázlat folytatása

13/9 (XII)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1, U/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

5. reakcióvázlat

13/10 (IP) (IQ)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080 • · ♦ ··· · « * • · ·« • · • · ·· • ·« * ·

6. reakcióvázlat

13/11

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u 24.1, li/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

6. reakcióvázlat folytatása

13/12 (IW) .1 - (-) - MA (is¹) ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1.11/a Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080

7. reakcióvázlat ·· · · »··,· « · • ·

13/13

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

1093 Budapest, Közraktár u. 24.1. U/a

Adószám: 41462056-2-21

OTP számlaszám: 218-98055

14541-5

165/1080