JP2610784B2 - フェノールアルカノールアミノ誘導体 - Google Patents

フェノールアルカノールアミノ誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
【０００３】（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ、又はア
リール低級アルキルオキシであり；Ｘは、水素であり：
Ｙは、ヒドロキシ若しくは水素であるか、又はＸ及びＹ
の両方は、一緒になって、酸素であり；Ｚは、アリール
低級アルキルであり；そしてｍは、１ないし４の整数で
ある）で示される化合物、又はそれらのジアステレオマ
ー若しくはエナンチオマー、或はそれらの製薬上許容し
うる塩、但し式（Ｉ）（式中、Ｘは、水素であり、Ｙ
は、ヒドロキシであり、Ｒは、ベンジルオキシであり、
Ｚは、ベンジルであり、そしてｍは１である）のＲ，Ｒ
−ジアステレオマーを除く、に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物は、α−及びβ−位に二
つの不斉中心を有することができる。従って、式（Ｉ）
の化合物は、ジアステレオマー、すなわちエリトロ（Ｒ
* ，Ｓ* ）又はトレオ（Ｒ* ，Ｒ* ）異性体であり得
る。
【０００５】ここで用いた用語「エリトロ」及び「トレ
オ」とは、以下に示すように、ラセミ体である式
（Ｉ’）及び（Ｉ”）の化合物のα−及びβ−位におけ
る、ヒドロキシ置換基（存在する場合）及びメチル置換
基の相対的な配置に関する。しかしながら、式（Ｉ’）
及び（Ｉ”）：
【０００６】
【化１４】
【０００７】で示されるエリトロ及びトレオのラセミ体
のエナンチオマーも、本発明の目的である。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は、神経毒障害の副作用
を低下させるので、脳卒中、虚血、低酸素症、低血糖
症、癲癇などのような神経変性症の治療に有効である。
【０００９】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそ
れらの製薬上許容しうる塩それ自体、並びに治療上活性
物質としての用途のための、これらの化合物、これらを
含む医薬及びこれらの医薬の製造法、並びに疾病の治療
若しくは予防又は健康の改善、特に脳卒中、虚血、低酸
素症、低血糖症、癲癇などのような神経変性症の治療若
しくは予防における式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬
上許容しうる塩の用途である。本発明の目的はまた、式
（VII ）、（VIII）、（XII ）、（XIII）、（XIV ）及
び（XV）の中間化合物である。
【００１０】別な観点から、本発明は、上記の治療に必
要な式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することよ
りなる、中枢ニューロンに対する毒性障害の副作用を低
下させる方法に関する。
【００１１】本明細書に用いた一般的な用語の以下の定
義は、問題にしている用語が単独又は組み合わせである
かどうかに関係なく適用される。
【００１２】ここに用いた用語「アルキル」とは、単独
又は組み合わせの何れかで、１ないし７個の炭素原子、
好適には１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
状鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなどである。用語「アリール」と
は、単独又は組み合わせの何れかで、例えばフェニル又
はナフチル、好適にはフェニルのような芳香族炭化水素
から誘導される基であり、該基は、非置換又はアルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲン、好適にはヒ
ドロキシ又はハロゲンより選ばれる一つ又はそれ以上の
置換基で置換されてもよい。
【００１３】用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フ
ッ素又は臭素である。用語「アルコキシ」とは、酸素原
子を介して結合する前記のアルキル基であり、アルコキ
シ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００１４】式（Ｉ）の好適な化合物において、Ｒは水
素又はヒドロキシであり、Ｙはヒドロキシであり、Ｚは
非置換のベンジル又はフェニルエチルであり、そしてｍ
は１又は２である。
【００１５】式（Ｉ）の化合物の特に好適な実施態様に
おいて、Ｒはヒドロキシ、Ｙはヒドロキシ、Ｚは非置換
のベンジルであり、ｍは１である。
【００１６】典型的な式（Ｉ）の化合物は：（Ｒ* ，Ｓ
* ）−ｒａｃ−β−メチル−α−〔４−（フェニルメト
キシ）フェニル〕−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール；（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−
（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール；ｒａｃ−
４−〔２−メチル−３−〔４−（フェニルメチル）−１
−ピペリジニル〕プロピル〕フェノール；（Ｒ* ，Ｓ
* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−
メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノール；ｒａｃ−４−〔２−メチル−４−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕フェノー
ル；（Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキ
シ）フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−
ピペリジニル〕−１−プロパノン；〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ
* ）〕−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル
−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノー
ル；〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−
ピペリジンプロパノール；ｒａｃ−（２−メチル−３−
フェニルプロピル）−４−（フェニルメチル）ピペリジ
ン、及び（Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキ
シフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−
１−ピペリジンプロパノールである。
【００１７】特に好適な式（Ｉ）の化合物は：（Ｒ* ，
Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β
−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプ
ロパノール；〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジンプロパノール；及び〔Ｓ−（Ｒ
* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−
メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロ
パノールである。
【００１８】本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製
薬上許容しうる塩は、 （ａ）式（II）：
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｒは上記と同義である）で示され
る化合物を、式（III ）：
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｚは上記と同義である）で示され
る化合物及びパラホルムアルデヒドと反応させる式（Ｉ
Ａ）：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ及びＺは上記と同義である）で
示される化合物の製造法、又は（ｂ）式（Ｉ）（式中、
Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素である）で示される化
合物を、パラジウム炭素のような適切な触媒の存在下
に、接触的に水素化する式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは水
素である）で示される化合物の製造法、又は（ｃ）式
（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素であ
る）で示される化合物を、パラジウム炭素のような適切
な触媒の存在下に、水素で還元するか、又は水素化アル
ミニウムリチウム若しくは水素化ホウ素カリウムのよう
な錯アルカリ金属水素化物錯体で還元する式（Ｉ）（式
中、Ｘは水素であり、Ｙはヒドロキシである）で示され
る化合物の製造法、又は（ｄ）式（Ｉ）（式中、Ｘは水
素であり、Ｙはヒドロキシである）で示される化合物
を、ボラン−メチルスルフィド錯体と反応させる式
（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは水素である）で示される化合
物の製造法、又は（ｅ）式（Ｉ）（式中、Ｒはベンジル
オキシである）で示される化合物を脱ベンジル化する式
（Ｉ）（式中、ＲはＯＨである）で示される化合物の製
造法、又は（ｆ）式（Ｉ）（式中、Ｒはヒドロキシであ
る）で示される化合物を、相当するハロゲン化アリール
アルキルと反応させる式（Ｉ）（式中、Ｒはアリール低
級アルコキシである）で示される化合物の製造法、又は
（ｇ）式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは水素であるか、又は
Ｘは水素であり、そしてＹはヒドロキシである）で示さ
れる化合物を酸化する式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、一
緒になって、酸素である）で示される化合物の製造法、
又は（ｈ）式（XVIII ）：
【００２５】
【化１８】
【００２６】（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記と同義
であり、そしてｍ１は、１ないし３である）で示される
化合物を、アルカリ金属水素化物錯体又はボラン−メチ
ルスルフィドで還元する式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは水
素であるか、又はＸは水素であり、Ｙはヒドロキシであ
る）で示される化合物の製造法、又は （ｉ）式（IXX ）：
【００２７】
【化１９】
【００２８】（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記と同義であ
り、そしてｍは１〜４である）で示される化合物を、パ
ラジウム炭素のような適切な触媒の存在下に、水素で脱
ハロゲン化する式（Ｉ）（式中、Ｒは水素である）で示
される化合物の製造法、又は（ｊ）ラセミ体の混合物
を、その対掌体の構成成分に分割する式（Ｉ）の光学的
に純粋な化合物の製造法、又は（ｋ）相当する光学的に
純粋な化合物をラセミ化する式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹ
は、一緒になって、酸素である。）のラセミ化合物の製
造法、又は（ｌ）所望により、式（Ｉ）の化合物を、製
薬上許容しうる塩に変換する方法によって製造すること
ができる。
【００２９】上記（ａ）〜（ｌ）の変法の反応条件を、
以下のスキーム１〜７により、詳細に説明する。
【００３０】
【化２０】
【００３１】（上記式中、Ｒ及びＺは上記と同義であ
る）
【００３２】スキーム１に示すように、公知の化合物で
ある式（II）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法
により製造される式（III ）の化合物及びパラホルムア
ルデヒドと反応させ、相当する式（ＩＡ）の化合物を形
成させる。この反応の実施に際し、温度及び圧力に制限
はない。一般に、室温ないし１００°の温度を用いるの
が好ましい。反応は、通常、水、エタノール又はジメチ
ルホルムアミド、好適にはジメチルホルムアミドの中で
行なわれる。
【００３３】式（ＩＡ）の化合物は、パラジウム炭素の
存在下に、室温で、好適にエタノール中で５０psi の圧
力下での接触水素化によって還元される。式（ＩＢ）の
ラセミ体のエリトロ異性体は、反応混合物からクロマト
グラフィーによって単離することができる。
【００３４】式（ＩＢ）の化合物は、テトラヒドロフラ
ン中、ボラン−メチルスルフィド錯体によって、相当す
る式（ＩＨ）の化合物に還元することができる。
【００３５】
【化２１】
【００３６】（式中、Ｚは上記と同義であり、そしてＲ
3 はアリール低級アルキルオキシである）
【００３７】式（ＩＡ１）の化合物を、テトラヒドロフ
ラン中、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ
金属水素化物錯体で還元した場合、ラセミ体の異性体混
合物、式（ＩＣ）及び（ＩＦ）の化合物を生成する。こ
のような混合物は、クロマトグラフィーによって分離す
ることができる。式（ＩＣ）及び（ＩＦ）の化合物は、
別々に、ラセミ体のエリトロ（Ｒ* ，Ｓ* ）及びトレオ
（Ｒ* ，Ｒ* ）のジアステレオマー、式（ＩＤ）及び
（ＩＧ）の化合物にそれぞれ脱ベンジル化される。反応
は、１０％パラジウム炭素及びギ酸アンモニウムを用
い、アセトン中、還流温度で、接触転移水素化によって
行なわれる。式（ＩＤ）の化合物は、テトラヒドロフラ
ン中還流温度で、ボラン−メチルスルフィドで処理する
ことにより、式（ＩＥ）のラセミ化合物に変換される。
【００３８】式（ＩＥ）の化合物は、アセトン中、炭酸
カリウムの存在下に、ハロゲン化アリールアルキルとの
反応により、相当する式（ＩＹ）の化合物に変換され
る。
【００３９】
【化２２】
【００４０】（式中、ｍ１は１〜３、Ｒ3 はアリール低
級アルキルオキシであり、そしてＺは上記と同義であ
る）
【００４１】スキーム３に示すように、公知の化合物で
ある式（II）の化合物は、ヘキサメチルジシラジドのよ
うな縮合剤の存在下に、エーテル又はテトラヒドロフラ
ン、好適にはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、
ブロモ酢酸メチル、３−ブロモプロピオン酸メチルエス
テル、４−ブロモ酪酸メチルエステルなどのようなアル
キルハロエステルで処理することにより、式（Ｖ）の化
合物に変換される。一般に、約−５０°ないし約−７８
°で、この反応を行なうのが好ましい。
【００４２】式（Ｖ）の化合物は、テトラヒドロフラン
中、水酸化ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金
属水酸化物により、好適には室温で加水分解され、相当
する式（VI）の化合物を生成する。
【００４３】式（VI）の化合物は、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールのようなカップリング剤の存在下に、公知の化合
物又は公知の方法によって製造される式（III ）の化合
物と縮合し、相当する式（VII ）の化合物を生成する。
一般に、この反応は、室温でジメチルホルムアミド中で
行なわれる。
【００４４】式（VII ）の化合物は、酢酸中、パラジウ
ム炭素の存在下、室温で、好適には５０psi での水素化
で相当する式（VIII）の化合物に還元される。
【００４５】式（VIII）の化合物は、水素化アルミニウ
ムリチウムのようなアルカリ金属水素化物錯体又は水素
化ジイソブチルアルミニウムのような水素化ジ（低級ア
ルキル）アルミニウムを用いて、式（ＩＪ）の化合物に
還元される。好適には、この反応は、テトラヒドロフラ
ン又はエーテル溶媒中で行なわれる。
【００４６】又は、式（VIII）の化合物は、テトラヒド
ロフラン中、好適には室温でボラン−メチルスルフィド
錯体で処理することにより、相当する式（Ｉｉ）の化合
物に還元される。
【００４７】式（Ｉｉ）の化合物は、例えば酢酸、水−
酢酸又はピリジンのような溶媒中、クロム酸により、相
当する式（ＩＫ）の化合物に酸化される。
【００４８】式（ＩＫ）の化合物は、アセトン中、炭酸
カリウムの存在下に、ハロゲン化アリールアルキルと反
応することにより、相当する式（ＩＬ）の化合物に変換
することができる。
【００４９】
【化２３】
【００５０】（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ｍ１は
１〜３であり、そしてＺは上記と同義である）
【００５１】スキーム４に示すように、公知の化合物又
は公知の方法で製造される式（IX）の化合物は、エーテ
ル又はテトラヒドロフラン、好適にはテトラヒドロフラ
ンのような有機溶媒中、ヘキサメチルジシラジドのよう
な縮合剤の存在下に、ブロモ酢酸メチル、３−ブロモプ
ロピオン酸メチルエステル、４−ブロモ酪酸メチルエス
テルなどのようなアルキルハロエステルで処理すること
により、相当する式（Ｘ）の化合物に変換することがで
きる。
【００５２】式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロフラン
中、水酸化ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金
属水酸化物で、好適には室温で処理することにより、相
当する式（XI）の化合物に加水分解することができる。
【００５３】式（XI）の化合物は、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールのようなカップリング剤の存在下に、公知の化合
物又は公知の方法で製造される式（III ）の化合物と縮
合させ、相当する式（XII ）の化合物を生成させる。一
般に、この反応は、ジメチルホルムアミド中、室温で行
なわれる。
【００５４】式（XII ）の化合物は、エタノール中、パ
ラジウム炭素の存在下に、室温で、好適には５０psi で
の水素化により、相当する式（XIII）の化合物に還元さ
れる。
【００５５】式（XIII）の化合物は、テトラヒドロフラ
ン中、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金
属水素化物錯体で、好適には室温で処理することによ
り、相当する式（ＩＭ）の化合物に還元することができ
る。
【００５６】又は、式（XII ）の化合物は、好適にはエ
タノール−酢酸の混合溶媒中、室温で水素化ホウ素カリ
ウム還元により、相当する式（XIV ）の化合物に還元す
ることができる。
【００５７】式（XIV ）の化合物は、水素化アルミニウ
ムリチウムのようなアルカリ金属水素化物錯体又は水素
化ジイソブチルアルミニウムのような水素化ジ（低級ア
ルキル）アルミニウムにより、相当する式（XV）の化合
物に還元することができる。好適には、この反応は、テ
トラヒドロフラン又はエーテル溶媒中で行なわれる。
【００５８】式（XV）の化合物は、パラジウム炭素の存
在下に、室温、５０psi での接触水素化により、相当す
る式（ＩＮ）の化合物に変換することができる。
【００５９】式（ＩＮ）の化合物は、酢酸、水−酢酸又
はピリジンのような溶媒中、クロム酸により、相当する
式（ＩＯ）の化合物に酸化することができる。
【００６０】
【化２４】
【００６１】（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そし
て、Ｚは上記と同義である）
【００６２】スキーム５に示すように、公知の化合物又
は公知の方法によって製造される式（IX）の化合物は、
公知の化合物又は公知の方法によって製造される式（II
I ）の化合物及びパラホルムアルデヒドと反応させ、式
（XVI ）の化合物を生成させることができる。一般に、
この反応は、室温ないし１００°の温度範囲で、好適に
はジメチルホルムアミド溶媒中で行なわれる。
【００６３】式（XVI ）の化合物は、メタノール、エタ
ノール、好適にはエタノールのようなプロトン性溶媒
中、パラジウム炭素の存在下に、室温で５０psi の圧力
の下での接触水素化により、相当する式（ＩＰ）の化合
物に還元される。
【００６４】又は、式（XVI ）の化合物は、水素化ホウ
素カリウム還元により、相当する式（XVII）の化合物に
還元される。
【００６５】式（XVII）の化合物は、エタノール中、パ
ラジウム炭素の存在下に、室温で５０psi での接触水素
化により、相当する式（ＩＱ）の化合物に変換すること
ができる。
【００６６】式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジ
アステレオマーは、本発明のもう一つの特徴を構成す
る。式（ＩＲ）の特定の化合物、すなわちｒａｃ−２−
［メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕
−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル）
−１−プロパノールの分割を、スキーム６に示す。その
他の式（Ｉ）の化合物の分割には、例えばその他の通常
の分割剤を必要とする。
【００６７】式（Ｉ）のエリトロ及びトレオのラセミ体
は、その他の通常の分割剤を用いて同様に分割される。
【００６８】所望により、何れかのエナンチオマーは、
例えば、スキーム７に示すように、再分割のためにラセ
ミ化することができる。
【００６９】
【化２５】
【００７０】スキーム６に示すように、スキーム１の方
法で製造された式（ＩＲ）の化合物は、アセトン中で、
ｄ−（＋）−マンデル酸（これは、また、（Ｓ）−α−
ヒドロキシフェニル酢酸とも呼ばれる）のような分割剤
で処理し、得られた溶液から、室温付近で結晶を析出さ
せる。この結晶は、分割剤及び式（ＩＲ）の化合物の
（＋）−エナンチオマーよりなる式（ＩＵ1 ）の塩であ
る。可溶性の塩は、式（ＩＲ）の化合物の（−）−エナ
ンチオマーと分割剤との塩であり、溶液になっている。
【００７１】上記の塩を濃縮し、残渣の（−）−（粗製
の）Ｂ−ｄ（＋）−ＭＡ（式中、ＭＡはマンデル酸であ
り、Ｂは塩基である。）を、水中で、水酸化ナトリウム
のような塩基又はより好適には水酸化アンモニウム濃溶
液で処理して、得られた懸濁液を塩化メチレンのような
有機溶媒で抽出して濃縮すると、粗製の（−）−エナン
チオマーが得られる。粗製の（−）−エナンチオマーを
熱アセトンに溶解し、この溶液をｌ−（−）マンデル酸
（これは、また（Ｒ）−α−ヒドロキシフェニル酢酸と
して知られている）で処理することにより、さらに精製
される。この結晶は、分割剤及び式（ＩＲ）の化合物の
（−）−エナンチオマーよりなる式（Ｉ1 ）の塩であ
る。この塩を水に懸濁して水酸化アンモニウム濃溶液の
ような塩基で処理し、得られた懸濁液を塩化メチレンの
ような有機溶媒で抽出する。抽出液から溶媒を留去する
ことによって、式（ＩＳ）の（−）−エナンチオマーが
単離され、式（ＩＴ）の化合物への還元に用いることが
できる。
【００７２】式（ＩＵ1 ）の塩は、水中で、水酸化ナト
リウムのような塩基又はより好適には水酸化アンモニウ
ム濃溶液で処理され、次いで、水性の懸濁液を、塩化メ
チレンのような有機溶媒で抽出して濃縮し、式（ＩＵ）
の（＋）−エナンチオマーが得られ、これは、式（Ｉ
Ｗ）の化合物への還元に用いることができる。
【００７３】式（ＩＵ）及び（ＩＳ）の化合物は、酢酸
中、パラジウム炭素の存在下に、室温、５０psi での水
素化により、それぞれ式（ＩＷ）及び（ＩＴ）の（−）
−エリトロ及び（＋）−エリトロ化合物に還元される。
【００７４】
【化２６】
【００７５】（式中、Ｒ及びＺは上記と同義である）
【００７６】スキーム７に示すように、式（Ｉａ）及び
（Ｉｂ）の何れかのエナンチオマーのラセミ化は、メタ
ノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中、
還流温度で水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸
化物を用いて行なうことができる。
【００７７】式（Ｉ）の化合物は、非−競争的なＮＭＤ
Ａ受容体の拮抗物質として活性であり、従って、神経保
護剤として、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇、
ハンティングトン舞踏病又はアルツハイマー病に関連し
た中枢ニューロンの障害の治療に有効である。
【００７８】以下の試験により、式（Ｉ）の化合物の活
性を説明する。
【００７９】１．生体外における 3Ｈ−ＭＫ８０１（di
zocilpine ）結合： 方法：R.W.Ransom and N.L.Stec, Neurochem.51,830-83
6(1988) に記載の方法に準じて、 3Ｈ−ＭＫ８０１結合
試験を実施し、以下のスキームにより調製したラット脳
膜を、十分に洗浄して使用した。凍結したラット全脳を
解凍し、小脳及び延髄を氷上で除去した。この組織を、
３０秒間、４℃でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
二ナトリウム（１０mM、ｐＨ＝７．４）を含むトリス・
ＨＣｌ（５mM）の５０容中で、Ultra Turrax（最高能
力）を用いて均質化した。ホモジェナートを、１０分
間、４８，０００ x gで遠心分離した。塊状物を、同じ
緩衝液の同容量で再び均質化し、ホモジェナートを３７
℃で１０分間温置した。遠心分離後、塊状物を同じ条件
下で再び均質化し、少なくとも１６時間及び２週間以内
に、３５mlづつの画分にして−８０℃で冷凍した。
【００８０】試験の当日、１５分間、３７℃でホモジェ
ナートを解凍し、上記と同様に遠心分離した。塊状物
を、トリス・ＨＣｌ緩衝液（５mM、ｐＨ＝７．４）の２
５容中で均質化し、ホモジェナートを再び遠心分離し
た。この操作を２回繰り返した。最終の塊状物を、最初
の液体重量を基にして、トリス・ＨＣｌ緩衝液（５mM、
ｐＨ＝７．４）の２５容中で再び均質化し、そのまま検
定に使用した。検定における最終濃度は２０mg/ml であ
った。
【００８１】トリス・ＨＣｌ緩衝液（５mM、ｐＨ＝７．
４）に溶解した標識溶液３００μl（最終濃度：５nM 3
Ｈ−ＭＫ８０１）に、試験溶液１００μl 〔全結合に対
してはトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μl 、又は非特異的
結合に対しては緩衝液プラスＮ−〔１−（２−チエニ
ル）シクロヘキシル〕ピペリジン（ＴＣＰ）（最終濃
度：０．１μM ）の１００μl 〕を加えて温置した。グ
ルタミン酸塩、グリシン及びスペルミジン（最終濃度：
１nM）を、一緒に加えて１００μl 容とした。次いで、
ホモジェナート（最終濃度：２０mg/ml ）の５００μl
を、プラスチック製反応管に加えた。室温で２時間温置
した後、懸濁液を濾過し（０．０５％ポリエチレンイミ
ン中に、２時間、予め浸したWhatmann GF/B ）、冷緩衝
液３mlで５回洗浄した。風乾（３分間）した濾紙を、ガ
ラス瓶中で撹拌（１０分間）し、３℃で２時間放置した
後、Ultime-gold （Packard 製）の１０ml中で計測し
た。
【００８２】結果を第１表に示した。
【００８３】
【表１】
【００８４】これらの高い親和性値は、二相の置換曲線
から決定された。
【００８５】２．急性のグルタミン酸塩神経毒性 方法：ラット胎児皮質（Ｅ１６〜１７）をジスパーゼ
２．４U/ml（Boehringer製）で消化し、次いで炎にあて
て殺菌したピペットで粉砕することによって、単一細胞
の懸濁液を調製した。１０％ウマ血清及びペニシリン／
ストレプトマイシン（SIGMA 製）を補足したDulbeccos
の改良必須培地（ＤＭＥＭ、GIBCO 製）の総量１００μ
l に懸濁させた細胞を、ポリ−Ｄ−リシン（SIGMA 製）
で被覆した９６穴のミクロタイタープレート（ＮＵＮ
Ｃ、１０-5細胞／穴）に移植した。５日後、培地の５０
％交換と組み合わせて１０-5シトシンアラビノシドに暴
露して、非神経細胞分化を停止した。８〜１２日目か
ら、生体外での神経毒性検定に培養物を使用した。
【００８６】D.W.Choi, J.Koh and S.Peters,J.neurosc
i.8,185-196(1988) に記載の方法に準じて、対照塩溶液
〔ＣＳＳ：１２０mMＮａＣｌ、５．４mMＫＣｌ、０．８
mMＭｇＣｌ2 、１．８mMＣａＣｌ2 、２５mMトリス・Ｈ
Ｃｌ（２５℃で、ｐＨ＝７．４）及び１５mMグルコー
ス〕の１００μl に、５００μM グルタミン酸塩を加
え、試験する物質を添加し又は添加することなく、５な
いし３０分間、室温で、急性のグルタミン酸塩毒性試験
を実施した。
【００８７】洗い出した後、ＣＳＳ１００μl 中で一夜
３７℃に培養物を保持した。神経変性を定量化するため
に、J.G.Klingman, D.M.Hartley and D.W.Choi, J.Neur
osci.Meth.,31,47-51(1990) に記載の方法に準じて、Ｂ
ＩＯＭＥＫワークステーション（BECKMAN 製）を用い
て、細胞培養上清で乳酸脱水素酵素を測定した。神経変
性の百分率は、（対照のＮＭＤＡ受容体拮抗物質を用い
て）保護されていない培養物と、最高に保護された培養
物を１００％とした差から算出した。用量反応曲線から
ＩＣ50値を算出した。
【００８８】結果を第２表に示した。
【００８９】
【表２】
【００９０】上記の式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容し
うる酸付加塩を生成する。かくして、本発明の化合物
は、限定するものではないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ
3 、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ、ＣＨ3
Ｃ6 Ｈ4 ＳＯ3 Ｈ、ＣＨ3 ＣＯ2 Ｈ、Ｃ6 Ｈ5 ＣＯＯ
Ｈ、グロン酸、酒石酸、マンデル酸、コハク酸を含む製
薬上許容しうる酸付加塩を生成する。
【００９１】ここに記載した式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩は、標準的な製薬学的投与形態に組み入れられ、
例えばこれらの投与形態は、通常の製薬学的賦形薬、例
えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレング
リコールなどのような有機又は無機の不活性な担体物質
と共に、経口又は非経口投与に有効である。製薬学的製
剤は、固体の形態、例えば錠剤、座薬、カプセル剤とし
て、又は液体の形態、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤とし
て用いることができる。製薬学的賦形剤を加えることも
でき、例としては保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、
浸透圧を変化させ又は緩衝剤として作用する塩類を含む
ことができる。製薬学的製剤は、また、その他の治療上
活性物質を含むこともできる。
【００９２】投与される式（Ｉ）の化合物の１日当たり
の用量は、用いる個々の化合物、投与経路及び患者の状
態により異なる。式（Ｉ）の化合物を投与する代表的な
方法は、経口及び非経口の形式の投与経路である。式
（Ｉ）の化合物の経口剤は、好適には成人に対し、１日
当たり１５０mgないし１．５gmの範囲での用量が投与さ
れる。式（Ｉ）の化合物の非経口剤は、好適には成人に
対し、１日当たり５ないし５００mgの範囲での用量が投
与される。
【００９３】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに説明す
る。
【００９４】実施例１： ｒａｃ−３−メチル−４−オキソ−４−〔４−（フェニ
ルメトキシ）フェニル〕ブタン酸メチルエステル テトラヒドロフラン２０mlに溶解したヘキサメチルジシ
ラジド（ＴＨＦ中、２０重量％）の５．５ml（０．０５
５mol ）の溶液を−７８℃に冷却し、２０分を要して、
テトラヒドロフラン３０mlに溶解した４−ベンジルオキ
シプロピオフェノン１２．０g （０．０５mol ）の溶液
を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物
に、（無水の）テトラヒドロフラン２５mlに溶解したブ
ロモ酢酸メチルエステル９．０g （０．０６mol ）の溶
液を、３０分を要して、−７８℃で滴下し、この温度で
１時間撹拌してから室温まで昇温させた。反応混合物を
１N 塩酸に注加した後、酢酸エチルで抽出した。有機の
抽出液を併せ、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し
た。溶媒を減圧下に留去し、ｒａｃ−３−メチル−４−
オキソ−４−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕ブ
タン酸メチルエステルの粗生成物１９．２g を得、これ
をシリカゲル（３００g ）によるクロマトグラフィーに
付した。カラムを、塩化メチレン−酢酸エチル（８：
２；容量／容量）で溶出し、１２〜３５の画分から、溶
媒を留去した後、ｒａｃ−３−メチル−４−オキソ−４
−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕ブタン酸メチ
ルエステル〔ｂ．ｐ．２０５−２０７℃（０．２mmH
g）〕の７．１g （４２％）を得た。
【００９５】実施例２： ｒａｃ−３−メチル−４−オキソ−４−〔４−（フェニ
ルメトキシ）フェニル〕ブタン酸 ｒａｃ−３−メチル−４−オキソ−４−〔４−（フェニ
ルメトキシ）フェニル〕ブタン酸メチルエステル１１．
２g （０．００４６mol ）、テトラヒドロフラン１２０
ml、水１２ml及び２N 苛性ソーダ６０mlの混合物を、室
温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ml）で希釈
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）して溶媒を減圧下に留去し、ｒａｃ−３−メチル−
４−オキソ−４−〔４−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕ブタン酸の粗生成物１１．１gを得、これを酢酸エ
チルより結晶化して、ｒａｃ−３−メチル−４−オキソ
−４−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕ブタン酸
（ｍ．ｐ．１４７−１４８℃）の９．６g （６９％）を
得た。
【００９６】実施例３： ｒａｃ−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−４−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１，４−ブタンジオン 無水のジメチルホルムアミド２００ml中で、ｒａｃ−３
−メチル−４−オキソ−４−〔４−（フェニルメトキ
シ）フェニル〕ブタン酸８．０g （０．００２７mol
）、Ｎ−ベンジルピペリジン４．８g （０．０２７mol
）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．４g
（０．０３１mol ）及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール４．０g （０．０２９mol ）の混合物を、室温で
４８時間撹拌した。反応混合物を１N 塩酸に注加し、水
性の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機の抽出液を、
２N 苛性ソーダ、次いで食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）した。溶媒を留去し、残渣１４．７g を得、これを
シリカゲル（２２０g ）によるクロマトグラフィーに付
した。カラムを、塩化メチレン−酢酸エチル（９０：１
０；容量／容量）で溶出し、７〜１５の画分から、溶媒
を留去してｒａｃ−２−メチル−１−〔４−（フェニル
メトキシ）フェニル〕−４−〔４−（フェニルメチル）
−１−ピペリジニル〕−１，４−ブタンジオン９．８g
（８０％）を得た。分析用試料（ｍ．ｐ．９９−１００
℃）は、エーテルから結晶化した。
【００９７】実施例４： （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−４−ヒドロキシ−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ブタノン 酢酸１２５mlに溶解したｒａｃ−２−メチル−１−〔４
−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１，４−ブタンジ
オン４．０g （０．００８７mol ）の溶液を、パラジウ
ム炭素（１０％）の１．５g と共に、５０psi の圧力下
に、５．５時間室温で水素化した。触媒を濾去し、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣を、塩化メチレンと水酸化ア
ンモニウム希溶液との間に分配した。有機の抽出液を、
食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去
し、残渣３．１g を得、これをシリカゲル（１１０g ）
によるクロマトグラフィーに付した。カラムを塩化メチ
レン−酢酸エチル（２：８；容量／容量）で溶出し、２
３〜３４の画分から、溶媒を留去した後、粗生成物２．
３g を得、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して（Ｒ
* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−４−ヒドロキシ−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−メチル−１−〔４−（フェニル
メチル）−１−ピペリジニル〕−１−ブタノン（ｍ．
ｐ．１２８−１３０℃）の２．１g を得た。
【００９８】実施例５： （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンブタノール テトラヒドロフラン１０mlに懸濁させた水素化アルミニ
ウムリチウム０．７g（０．０１８mol ）の懸濁液に、
無水のテトラヒドロフラン２５mlに溶解した（Ｒ* ，Ｓ
* ）−ｒａｃ−４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−１−〔４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕−１−ブタノン１．０g
（０．００２７mol ）の溶液を、１０分間を要して滴下
した。この混合物を、２時間還流下に撹拌してから室温
に冷却し、酢酸エチル、次いで塩酸を滴下して過剰の試
薬を分解した。反応混合物を、酢酸エチルと水酸化アン
モニウム希溶液との間に分配した。有機の抽出液を併
せ、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を減
圧下に留去し、（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジンブタノール０．９g を得、これを
酢酸エチルから結晶化して、純粋な塩基（ｍ ．ｐ．１
７４−１７５℃）の０．６g （６３％）を得た。
【００９９】上記の塩基０．６g （０．００１７mol ）
をフマール酸で処理し、（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−
（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジンブタノール・（Ｅ）−２
−ブテンジオアート（ｍ．ｐ．９０−９２℃）の０．７
g （８６％）を、半水和物として得た。
【０１００】実施例６： ｒａｃ−４−〔２−メチル−４−〔４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕フェノール 無水のテトラヒドロフラン３０mlに溶解した（Ｒ* ，Ｓ
* ）−ｒａｃ−４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−１−〔４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕−１−ブタノン１．０g
（０．００２７mol ）の溶液に、ボラン−メチルスルフ
ィド錯体３．３ml（０．０４３mol ）を、１０分を要し
て、滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌して
から１１時間還流した。室温に冷却し、メタノール２０
ml、次いで濃塩酸２mlを滴下して過剰の試薬を分解し、
さらに２時間還流加熱した。溶媒を留去した後、残渣を
塩化メチレンと水酸化アンモニウム希溶液との間に分配
した。塩化メチレン抽出液を併せ、食塩水で洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去し、残渣１．１g を
得、これをシリカゲル（３５g ）によるクロマトグラフ
ィーに付した。カラムを酢酸エチル−塩化メチレン
（８：２；容量／容量）で溶出し、９〜２２の画分か
ら、溶媒を留去して粗生成物を得、これをエーテルから
結晶化してｒａｃ−４−〔２−メチル−４−〔４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕フェノー
ル（ｍ．ｐ．１４２−１４３℃）の０．７５g （８３
％）を得た。
【０１０１】上記の塩基０．４g （０．００１mol ）
を、アセトン中、マレイン酸と処理し、ｒａｃ−４−
〔２−メチル−４−〔４−（フェニルメチル）−１−ピ
ペリジニル〕ブチル〕フェノール・マレアート（ｍ．
ｐ．１４２−１４３℃）の０．３g６７％）を得た。
【０１０２】実施例７： （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−β−メチル−α−〔４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル〕−４−（フェニルメチル）
−１−ピペリジンプロパノール 無水のテトラヒドロフラン１５mlに懸濁した水素化アル
ミニウムリチウム０．５g （０．０１３mol ）の懸濁液
に、無水のテトラヒドロフラン２０mlに溶解したｒａｃ
−２−〔メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）フェ
ニル−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニ
ル〕−１−プロパノン１．０g （０．００２３mol ）の
溶液を、１０分間を要して滴下した。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、酢酸エチル１０ml、次いで食塩水３０
mlを加えて過剰の試薬を分解した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
4）した。溶媒を減圧下に留去し、ラセミ体のエリトロ
及びトレオのジアステレオマー混合物０．９g を、６：
７の比で得た。このジアステレオマーのクロマトグラフ
ィーによる分離を、シリカゲル（６０g ）を用いて行な
った。カラムを、クロロホルム−メタノール−水−酢酸
（９０：１５：１０：６；容量／容量）で溶出し、６及
び７の画分から、溶媒を留去し、エーテル−ヘキサンか
ら結晶化して、（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−β−メチル−
α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール（ｍ．
ｐ．８３−８４℃）の０．３４g （３５％）を得た。
【０１０３】上記の塩基の試料を、エタノール中塩化水
素（無水）で処理し、（Ｒ* ，Ｓ*）−ｒａｃ−β−メ
チル−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４
−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール・
ＨＣｌ（ｍ．ｐ．１８９−１９０℃）を得た。
【０１０４】実施例８： （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール アセトン５０ml中で、（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−β−メ
チル−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４
−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール
０．８g （０．００１９mol ）、ギ酸アンモニウム０．
８g 及びパラジウム炭素（１０％）の０．８g を、撹拌
しながら、１時間還流した。触媒を濾去し、濾液を減圧
下に留去した。残渣を塩化メチレンと水酸化アンモニウ
ム希溶液との間で分配した。塩化メチレン抽出液を、食
塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで、溶媒を
減圧下に留去し、残渣０．６g をアセトンに溶解し、塩
化水素（無水）で処理した。得られた結晶を濾取し、乾
燥し、（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシ
フェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパノール・ＨＣｌ（ｍ．ｐ．１９０−
１９１℃）の０．４g（５６％）を得た。
【０１０５】実施例９： （Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール アセトン５０ml中で、（Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−β−メ
チル−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４
−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール
０．８g （０．０１９mol ）、ギ酸アンモニウム０．８
g （０．０１２mol ）及びパラジウム炭素（１０％）の
０．８g を、撹拌しながら、１時間還流した。触媒を濾
去し、濾液を減圧下に留去した。残渣を塩化メチレンと
水酸化アンモニウム希溶液との間に分配した。有機の抽
出液を、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒
を減圧下に留去し、粗生成物０．４g をシリカゲル（２
８g）によるクロマトグラフィーに付した。カラムを、
クロロホルム−メタノール−水−アセトン（９０：１
５：１０：６；容量／容量）で溶出し、１５〜３０の画
分から、溶媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサンから
結晶化させ、（Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジンプロパノール（ｍ．ｐ．１３２−
１３３℃）の０．１５g （２４％）を得た。
【０１０６】上記の塩基０．５g （０．００１５mol ）
を、エタノール中、フマール酸０．１７g （０．００１
５mol ）で処理し、（Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−α−（４
−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニル
メチル）−１−ピペリジンプロパノール・フマラート
（ｍ．ｐ．１１８−１１９℃）を得た。
【０１０７】実施例１０： ｒａｃ−４−〔２−メチル−３−〔４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕フェノール 無水のテトラヒドロフラン６０mlに溶解した（Ｒ* ，Ｓ
* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−
メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロ
パノール２．０g （０．０５９mol ）の溶液に、ボラン
−メチルスルフィド錯体６．６ml（０．０８６mol ）を
滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌してか
ら、１７時間加熱還流した。メタノール２０ml、次いで
濃塩酸８．０mlを滴下して過剰の試薬を分解した。この
混合物を２時間還流した後、減圧下に濃縮し、残渣を塩
化メチレンと希水酸化アンモニウムとの間に分配した。
有機の抽出液を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
た。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物２．０g を得、こ
れをエーテルから結晶化してｒａｃ−４−〔２−メチル
−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕
プロピル〕フェノール（ｍ．ｐ．１１９−１２０℃）の
１．７g （８９％）を得た。
【０１０８】上記の塩基試料を、アセトン中で臭化水素
酸（６５％）で処理し、ｒａｃ−４−〔２−メチル−３
−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル〕フェノール・ＨＢｒ（ｍ．ｐ．１１８−１２０
℃）を半水和物として得た。
【０１０９】実施例１１： ｒａｃ−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノンの分割 アセトン２８０ml中、ｒａｃ−２−メチル−１−〔４−
（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−（フェニ
ルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン４
６．０g （０．１１mol ）及びｄ−（＋）−マンデル酸
１６．３g （０．１１mol ）の混合物を、蒸気浴上で、
透明な溶液が得られるまで加熱した。次いで、（＋）−
塩基・ｄ−（＋）−マンデラートの僅かな結晶を接種
し、室温で１８時間結晶させた。結晶を濾取し、冷アセ
トンで洗い、乾燥して（Ｓ）−２−メチル−１−〔４−
（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−（フェニ
ルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン
（１：１）モル（Ｓ）−α−ヒドロキシベンゼンアセタ
ート〔ｍ．ｐ．１３５−１３７℃；〔α〕D 25＝＋４
２．１°（ｃ＝１．００、メタノール）〕の２５．１g
（８１％）を得た。
【０１１０】実施例１２： （Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン （Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン・（Ｓ）−α−ヒドロキシ
ベンゼンアセタート２５．１g （０．０４３mol ）を、
水（８０ml）に懸濁し、水酸化アンモニウム希溶液で分
解した。得られた懸濁液を、塩化メチレン（３ｘ２００
ml）で抽出した。塩化メチレン抽出液を併せ、水洗し、
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去し、（Ｓ）−２−
メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−
３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−
１−プロパノン〔ｂ．ｐ．２２５−２３０℃（０．０５
mmHg）；〔α〕D 25＝＋１０．９°（ｃ＝１．００、メ
タノール）〕の１７．４g （９４％）を得た。
【０１１１】上記の塩基０．７g （０．００１６mol ）
を酢酸エチルに溶解し、塩化水素（無水）で処理し、
（Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン・ＨＣｌ〔ｍ．ｐ．１９８
−２００℃；〔α〕D 25＝＋２２．９°（ｃ＝１．０
０、メタノール）〕の０．７２g （９５％）を得た。
【０１１２】実施例１３： （Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン（１：１）モル（Ｒ）−α
−ヒドロキシベンゼンアセタート （Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン・（Ｓ）−α−ヒドロキシ
ベンゼンアセタートを除去した後に得られる母液を乾固
し、水（２００ml）に溶解して水酸化アンモニウム希溶
液で分解した。得られた懸濁液を、塩化メチレン（２ｘ
４００ml）で抽出した。塩化メチレン抽出液を併せ、水
洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去して（Ｒ）
−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニ
ル〕−１−プロパノンの粗生成物２６．８g を得た。ア
セトン１６０ml中で、粗塩基２６．８g （０．０６２mo
l ）及びｌ−（−）−マンデル酸９．４９g （０．０６
２mol ）の混合物を、蒸気浴上で、透明な溶液が得られ
るまで加熱した。次いで、（Ｒ）−２−メチル−１−
〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパ
ノン（１：１）モル（Ｒ）−α−ヒドロキシベンゼンア
セタートの僅かな結晶を接種し、室温で１８時間結晶さ
せた。結晶を濾取し、冷アセトンで洗い、乾燥して
（Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン（１：１）モル（Ｒ）−α
−ヒドロキシベンゼンアセタート（ｍ．ｐ．１３６−１
３８℃）を得た。分析用の試料は、アセトンから再結晶
した：ｍ．ｐ．１３６−１３８℃；〔α〕D 25＝−４
１．２°（ｃ＝１．００、メタノール）。
【０１１３】実施例１４： （Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン （Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン（１：１）モル（Ｒ）−α
−ヒドロキシベンゼンアセタート２６．３g （０．０４
５mol ）を水１００mlに懸濁し、水酸化アンモニウム希
溶液で分解した。得られた懸濁液を塩化メチレン（３ｘ
２００ml）で抽出した。塩化メチレン抽出液を併せ、水
洗（１００ml）して乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留
去し、（Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメト
キシ）フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１
−ピペリジニル〕−１−プロパノン〔ｂ．ｐ．２２７−
２３１℃（０．０５mmHg）；〔α〕D 25＝−９．１°
（ｃ＝１．００、メタノール）〕の１８．７g （９６
％）を得た。
【０１１４】上記の塩基０．７g （０．００１６mol ）
を酢酸エチルに溶解し、塩化水素（無水）で処理し、
（Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン・一塩酸塩（ｍ．ｐ．１９
７−１９９℃）の０．７１g （９３％）を得た。分析用
の試料はエタノールから再結晶した：ｍ．ｐ．１９７−
１９９℃；〔α〕D 25＝−２２．７°（ｃ＝１．００、
メタノール）。
【０１１５】実施例１５： 〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール 酢酸１００mlに溶解した（Ｓ）−２−メチル−１−〔４
−（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン
５．０g （０．０１３mol ）の溶液を、パラジウム炭素
（１０％）１．５g の存在下、室温、５０psi で１７時
間、水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣を、酢酸エチルと希水酸化アンモニウム溶液と
の間に分配した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去し、９：１比のジア
ステレオマーのアルコール３．３g を得た。この粗塩基
３．３g （０．００９７mol ）をアセトンに溶解し、安
息香酸１．２g （０．００９８mol ）を加えた。析出し
た結晶を濾集し、〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジンプロパノール・安息香酸塩〔ｍ．
ｐ．１７１−１７２℃；〔α〕D 25＝＋１５．５°（ｃ
＝１．００、メタノール）〕の３．７g （６２％）を得
た。
【０１１６】上記の塩１．０g （０．００２１mol ）
を、酢酸エチルと水酸化アンモニウム希溶液との間に分
配した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）した。溶媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサン
から結晶化し、〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジンプロパノール〔ｍ．ｐ．１０７−
１０８℃；〔α〕D 25＝＋３２．５°（ｃ＝１．００、
メタノール）〕の０．７g （９１％）を得た。
【０１１７】上記の塩基０．１７g （０．０００５mol
）をアセトンに溶解し、ｐ−クロロ安息香酸０．０８g
（０．０００５mol ）を加えた。析出した結晶を濾集
し、〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピ
ペリジンプロパノール・４−クロロ安息香酸塩０．１６
g （６５％）を得た。分析用検体はアセトニトリルから
再結晶した：ｍ．ｐ．１４０−１４２℃；〔α〕D 25＝
＋１４．５°（ｃ＝１．００、メタノール）。
【０１１８】実施例１６： 〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール 酢酸１００mlに溶解した（Ｒ）−２−メチル−１−〔４
−（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン
５．０g （０．０１３mol ）の溶液を、パラジウム炭素
（１０％）１．５g の存在下、室温、５０psi で１７時
間、水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣を、酢酸エチルと水酸化アンモニウム希溶液と
の間に分配した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を減圧下に留去し、９：１
比のジアステレオマーのアルコール３．０g を得た。こ
の粗塩基３．０g （０．００８８mol ）をアセトンに溶
解し、安息香酸１．０g ０．００８８mol ）を加えた。
析出した結晶を濾集し、純粋な〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−
α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール・安
息香酸塩〔ｍ．ｐ．１７１−１７２℃；〔α〕D 25＝−
１５．２°（ｃ＝１．００、メタノール）〕の３．６g
（６０ ％）を得た。
【０１１９】上記の塩基１．０g （０．００２１mol ）
を、酢酸エチルと水酸化アンモニウム希溶液との間に分
配した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）した。溶媒を留去し、エーテル−ヘキサンから再
結晶して、〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α−（４−ヒドロキ
シフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−
１−ピペリジンプロパノール〔ｍ．ｐ．１０７−１０８
℃；〔α〕D 25＝−３２．５°（ｃ＝１．００、メタノ
ール）〕の０．７g （９１％）を得た。
【０１２０】実施例１７： （Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノンのラセミ化 メタノール８．０mlに溶解した水酸化ナトリウム０．５
g の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−１−〔４−（フェニ
ルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン〔〔α〕D
25＝−１０．５°（ｃ＝１．００、メタノール）〕の
０．５g （０．００１mol ）を加えた。反応混合物を、
１７時間還流加熱してから室温に冷却し、食塩水で希釈
した。水性の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。
溶媒を減圧下に留去し、ｒａｃ−２−〔メチル−１−
〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−３−〔４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパ
ノン〔〔α〕D 25＝−０．２５°（ｃ＝１．００、メタ
ノール）〕の粗生成物０．４g （８０％）を得た。
【０１２１】上記の塩基０．４g （０．００１mol ）
を、酢酸エチル中で塩化水素（無水）と処理し、ｒａｃ
−２−〔メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）フェ
ニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジ
ニル〕−１−プロパノン・一塩酸塩（ｍ．ｐ．１９２−
１９３℃）の０．３５g （６５％）を得た。
【０１２２】実施例１８： ｒａｃ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メ
チル−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニ
ル〕−１−プロパノン ジメチルホルムアミド４０ml中、４−ベンジルオキシプ
ロピオフェノン９．６g （０．０４mol ）、パラホルム
アルデヒド１．２g 、４−ベンジルピペリジン塩酸塩
１．７５g （０．０１mol ）及び濃塩酸１mlの混合物
を、撹拌しながら、１７時間５５〜６０℃に加熱した。
反応混合物を、１N 塩酸の約２００mlに注加し、沈殿物
を濾去し、固形物を酢酸エチル（２００ml）で洗った。
水性溶液を水酸化アンモニウム濃溶液で塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を併せ、食塩水
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去して塩基
の粗生成物を得、これをシリカゲル（７０g ）によるク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した。８〜
１７の画分から、溶媒を留去した後、ｒａｃ−１−（４
−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−〔４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパ
ノン〔ｂ．ｐ．２２０−２２２℃（０．００５mmHg）〕
の６．０g （６０％）を得た。
【０１２３】アセトンに溶解したｒａｃ−１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−〔４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン
６．０g （０．０１４mol ）を、塩化水素（無水）と処
理し、ｒａｃ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−メチル−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジニル〕−１−プロパノン・ＨＣｌ（ｍ．ｐ．１９７
−１９８℃）の６．０g （９２％）を得た。
【０１２４】実施例１９： ｒａｃ−エリトロ−及びトレオ−α−（４−ヒドロキシ
フェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパノール エタノール１００mlに溶解したｒａｃ−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−メチル−３−〔４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン・
ＨＣｌの１．０g （０．００２５mol ）の溶液を、パラ
ジウム炭素（１０％）の０．４g の存在下、室温、５０
psi で１７時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧
下に濃縮し、ｒａｃ−エリトロ−α−（４−ヒドロキシ
フェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパノール・ＨＣｌ及びｒａｃ−トレオ
−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール・Ｈ
Ｃｌよりなるジアステレオマー塩の混合物０．７g を
得、これをアセトン−メタノールから結晶化した後、純
粋なｒａｃ−エリトロ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール・塩酸塩（ｍ．ｐ．１８５−１８６
℃）の０．５g （６１％）を、水和物として得た。
【０１２５】分離の操作で得られたｒａｃ−エリトロ−
α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール・Ｈ
Ｃｌ及びｒａｃ−トレオ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパノール・ＨＣｌよりなるジアステレオマー
塩の粗製の混合物０．５g （０．００１３mol ）を、塩
化メチレンと水酸化アンモニウム希溶液との間に分配し
た。塩化メチレン溶液を、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）した。溶媒を、減圧下に濃縮し、ｒａｃ−エリト
ロ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４
−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール及
びｒａｃ−トレオ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−
β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジン
プロパノールの５：１比よりなるジアステレオマーのア
ルコール混合物０．３g （６７％）を得、これをシリカ
ゲル（１２g ）によるクロマトグラフィーに付した。ク
ロロホルム−メタノール−水（９０：１５：１０、容量
／容量）で溶出し、６〜１４の画分から、溶媒を留去し
た後、残渣をエーテル−ヘキサンより再結晶して、純粋
なｒａｃ−エリトロ−α−（４−ヒドロキシフェニル）
−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジ
ンプロパノール（ｍ．ｐ．１５０−１５１℃）の０．２
g （６０％）を得た。
【０１２６】実施例２０： ｒａｃ−１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３
−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１
−プロパノン ジメチルホルムアミド４０ml中で、４−クロロプロピオ
フェノン６．７g （０．０４mol ）、パラホルムアルデ
ヒド１．２g 及び４−ベンジルピペリジン塩酸塩８．４
g （０．０４mol ）の混合物を、撹拌しながら、２０時
間５５〜６０℃に加熱した。反応混合物を１N 塩酸に注
加し、沈殿物を濾取した。ｒａｃ−１−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチル−３−〔４−（フェニルメチル）
−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン・ＨＣｌの粗生
成物を、酢酸エチルと水酸化アンモニウム希溶液との間
に分配した。酢酸エチル溶液を、食塩水で洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を留去して、ｒａｃ−１−
（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−〔４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン
５．０g （３５％）を得た。分析のために、この化合物
の検体を蒸留した：ｂ．ｐ．２００−２０５℃（０．０
６mmHg）。
【０１２７】ｒａｃ−１−（４−クロロフェニル）−２
−メチル−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペリ
ジニル〕−１−プロパノン５．０g （０．０１４mol ）
を、アセトン中、塩化水素（無水）と処理し、ｒａｃ−
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−〔４−
（フェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパ
ノン・ＨＣｌ（ｍ．ｐ．１９９−２００℃）の４．２g
（７５％）を得た。分析用検体はアセトンから再結晶し
た：ｍ．ｐ．２０４−２０５℃。
【０１２８】実施例２１： ｒａｃ−１−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−
４−（フェニルメチル）ピペリジン 温エタノール１５０mlに溶解したｒａｃ−１−（４−ク
ロロフェニル）−２−メチル−３−〔４−（フェニルメ
チル）−１−ピペリジニル〕−１−プロパノン・ＨＣｌ
の２．０g （０．００５mol ）を、パラジウム炭素（１
０％）の０．８g の存在下、室温、５０psi で１７時間
水素化した（パール水素化装置）。触媒を濾去し、溶媒
を留去して低容量まで濃縮した。この濃縮物にアセトン
を加え、結晶を濾取した。ｒａｃ−１−（２−メチル−
３−フェニルプロピル）−４−（フェニルメチル）ピペ
リジン・ＨＣｌ（ｍ．ｐ．１７７−１７８℃）の収量は
１．０g （５６％）であった。分析のために、この化合
物の検体をエタノール−アセトンより再結晶した：ｍ．
ｐ．１７７−１７８℃。
【０１２９】上記の塩：ｒａｃ−１−（２−メチル−３
−フェニルプロピル）−４−（フェニルメチル）ピペリ
ジン・ＨＣｌの一部を、塩基として水酸化アンモニウム
を用いて遊離の塩基に変換し、酢酸エチルで抽出した。
分析のために、塩基：ｒａｃ−１−（２−メチル−３−
フェニルプロピル）−４−（フェニルメチル）ピペリジ
ンを蒸留した：ｂ．ｐ．１６８−１７０℃（０．０５mm
Hg）。
【０１３０】実施例２２： 錠剤（湿潤顆粒）： 組成物 mg/ １錠 ５mg ２５mg １００mg ５００mg １．（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α− （４−ヒドロキシフェニル）−β− メチル−４−（フェニルメチル）− １−ピペリジンプロパノール 5 25 100 500 ２．ラクトース無水ＤＴＧ 125 105 30 150 ３．Sta-Rx 1500 6 6 6 30 ４．微結晶セルロース 30 30 30 150 ５．ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1 計 167 167 167 831
【０１３１】製造法： １．１、２、３及び４の組成物を混合し、精製水を用い
て粗砕した。 ２．粗砕品を５０℃で乾燥した。 ３．適切な粉砕装置に粗砕品を通過させた。 ４．５の組成物を加え、３分間混合し；適切な圧縮機で
圧縮した。
【０１３２】実施例２３： カプセル剤： 組成物 mg/ １カプセル ５mg ２５mg １００mg ５００mg １．（Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α− （４−ヒドロキシフェニル）−β− メチル−４−（フェニルメチル）− １−ピペリジンプロパノール 5 25 100 500 ２．含水ラクトース 159 123 148 --- ３．コーンスターチ 25 35 40 70 ４．タルク 10 15 10 25 ５．ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5 計 ２００ ２００
３００ ６００
【０１３３】製造法： １．１、２及び３の組成物を、適切なミキサーに入れ３
０分間混合した。 ２．４及び５の組成物を加え、３分間混合した。 ３．適切なカプセルに充填した。
【０１３４】実施例２４： 錠剤（湿潤顆粒）： 組成物 ｍｇ／ １錠
５mg ２５mg １００mg ５００mg １．〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）−α− （４−ヒドロキシフェニル）−β− メチル−４−（フェニルメチル）− １−ピペリジンプロパノール 5 25 100 500 ２．無水ラクトース 125 105 30 150 ３．Sta-Rx 1500 6 6 6 30 ４．微結晶セルロース 30 30 30 150 ５．ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5 計 167 168 168 835
【０１３５】製造法： １．１、２、３及び４の組成物を混合し、精製水を用い
て粗砕した。 ２．粗砕品を５０℃で乾燥した。 ３．適切な粉砕装置に粗砕品を通過させた。 ４．５の組成物を加え、３分間混合し；適切な圧縮機で
圧縮した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 211/22 211/22

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ、又はアリール低級ア
    ルキルオキシであり；Ｘは、水素であり：Ｙは、ヒドロ
    キシ若しくは水素であるか、又は、Ｘ及びＹの両方は、
    一緒になって、酸素であり；Ｚは、アリール低級アルキ
    ルであり；そしてｍは、１ないし４の整数である）で示
    される化合物、又はそれらのジアステレオマー若しくは
    エナンチオマー、或はそれらの製薬上許容しうる塩。但
    し、式（Ｉ）（式中、Ｘは水素であり、Ｙはヒドロキシ
    であり、Ｒはベンジルオキシであり、Ｚはベンジルであ
    り、そしてｍは、１である）で示されるＲ，Ｒ−ジアス
    テレオマーを除く。
  2. 【請求項２】 ｍが、１又は２である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが、水素又はヒドロキシであり、Ｙ
    が、ヒドロキシであり、そしてＺが、ベンジル又はフェ
    ニルエチルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが、ヒドロキシであり、Ｚが、ベンジ
    ルであり、そしてｍが、１である請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジンプロパノール。
  6. 【請求項６】 〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジンプロパノール。
  7. 【請求項７】 〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジンプロパノール。
  8. 【請求項８】 （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−β−メチル−
    α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−４−（フ
    ェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール； （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジンプロパノール； ｒａｃ−４−〔２−メチル−３−〔４−（フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕フェノール； （Ｒ* ，Ｓ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジンブタノール； ｒａｃ−４−〔２−メチル−４−〔４−（フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕フェノール； （Ｓ）−２−メチル−１−〔４−（フェニルメトキシ）
    フェニル〕−３−〔４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジニル〕−１−プロパノン； 〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジンプロパノール； 〔Ｓ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕−α−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジンプロパノール； ｒａｃ−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−
    （フェニルメチル）ピペリジン、又は （Ｒ* ，Ｒ* ）−ｒａｃ−α−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
    リジンプロパノール。
  9. 【請求項９】 式（VII ）： 【化２】 （式中、Ｚは、アリール低級アルキルであり、そしてｍ
    １は、１ないし３の整数である）で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 式（VIII）： 【化３】 （式中、ｍ１は、１ないし３の整数であり、そしてＺ
    は、アリール低級アルキルである）で示される化合物。
  11. 【請求項１１】 式（XII ）： 【化４】 （式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、ｍ１は、１ないし
    ３の整数であり、そしてＺは、アリール低級アルキルで
    ある）で示される化合物。
  12. 【請求項１２】 式（XIII）： 【化５】 （式中、ｍ１は、１ないし３の整数であり、そしてＺ
    は、アリール低級アルキルである）で示される化合物。
  13. 【請求項１３】 式（XIV ）： 【化６】 （式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、ｍ１は、１ないし
    ３の整数であり、そしてＺは、アリール低級アルキルで
    ある）で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式（XV）： 【化７】 （式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、ｍ１は、１ないし
    ３の整数であり、そしてＺは、アリール低級アルキルで
    ある）で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜８の何れか１項記載の化合
    物を製造する方法であって、 （ａ）式（II）： 【化８】 （式中、Ｒは、請求項１記載と同義である）で示される
    化合物を、式（III ）： 【化９】 （式中、Ｚは、請求項１記載と同義である）で示される
    化合物及びパラホルムアルデヒドと反応させる式（Ｉ
    Ａ）： 【化１０】 （式中、Ｒ及びＺは、請求項１記載と同義である）で示
    される化合物の製造法、又は （ｂ）式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸
    素である）で示される化合物を、パラジウム炭素のよう
    な適切な触媒の存在下に、接触的に水素化する式（Ｉ）
    （式中、Ｘ及びＹは水素である）で示される化合物の製
    造法、又は （ｃ）式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸
    素である）で示される化合物を、パラジウム炭素のよう
    な適切な触媒の存在下に、水素で還元するか、又は水素
    化アルミニウムリチウム若しくは水素化ホウ素カリウム
    のようなアルカリ金属水素化物錯体で還元する式（Ｉ）
    （式中、Ｘは、水素であり、そしてＹは、ヒドロキシで
    ある）で示される化合物の製造法、又は （ｄ）式（Ｉ）（式中、Ｘは、水素であり、そしてＹは
    ヒドロキシである）で示される化合物を、ボラン−メチ
    ルスルフィド錯体と反応させる式（Ｉ）（式中、Ｘ及び
    Ｙは、水素である）で示される化合物の製造法、又は （ｅ）式（Ｉ）（式中、Ｒは、ベンジルオキシである）
    で示される化合物を、脱ベンジル化する式（Ｉ）（式
    中、Ｒは、ＯＨである）で示される化合物の製造法、又
    は （ｆ）式（Ｉ）（式中、Ｒは、ヒドロキシである）で示
    される化合物を、相当するハロゲン化アリールアルキル
    と反応させる式（Ｉ）（式中、Ｒは、アリール低級アル
    コキシである）で示される化合物の製造法、又は （ｇ）式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、水素であるか、又
    はＸは、水素であり、そしてＹは、ヒドロキシである）
    で示される化合物を、酸化する式（Ｉ）（式中、Ｘ及び
    Ｙは、一緒になって、酸素である）で示される化合物の
    製造法、又は （ｈ）式（XVIII ）： 【化１１】 （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義であり、
    そしてｍ１は、１ないし３である）で示される化合物
    を、アルカリ金属水素化物錯体又はボラン−メチルスル
    フィドで還元する式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、水素で
    あるか、又はＸは、水素であり、そしてＹは、ヒドロキ
    シである）で示される化合物の製造法、又は （ｉ）式（IXX ）： 【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、請求項１と同義であり、
    Ｈａｌは、ハロゲンである）で示される化合物を、パラ
    ジウム炭素のような適切な触媒の存在下に、水素で脱ハ
    ロゲン化する式（Ｉ）（式中、Ｒは、水素である）で示
    される化合物の製造法、又は （ｊ）ラセミ体の混合物を、その対掌体の構成成分に分
    割する式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の製造法、又は （ｋ）相当する光学的に純粋な化合物を、ラセミ化する
    式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは、一緒になって、酸素であ
    る）で示されるラセミ化合物の製造法、又は （ｌ）所望により、式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容し
    うる塩に変換する製造法であることを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜８の何れか１項記載の化合
    物及び治療上不活性な賦形剤を含む虚血、卒中及び低酸
    素症である神経変性症の治療又は予防剤。
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