CZ210694A3 - Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ210694A3
CZ210694A3 CZ942106A CZ210694A CZ210694A3 CZ 210694 A3 CZ210694 A3 CZ 210694A3 CZ 942106 A CZ942106 A CZ 942106A CZ 210694 A CZ210694 A CZ 210694A CZ 210694 A3 CZ210694 A3 CZ 210694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
phenylmethyl
compound
rac
Prior art date
Application number
CZ942106A
Other languages
English (en)
Inventor
Erno Mohacsi
Brien Jay Philip O
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ210694A3 publication Critical patent/CZ210694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Deriváty piperidinu ^ako takovéba-pro -pmuži-ti jako therapeu-j ^Itlcky účinné -látky-a· k téčerrf^ jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Γ.
d ~ o { O· ;
Oblast techniky s 5 g £.· j - j ~ j 5 I i = 'i
Vynález se týká derivátu piperidinui—jako- -takových— a pro použití jako therapeuticky účinné látky a k léčení, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Podstata vynálezu ného
Předmětem vzorce I vynálezu jsou deriváty piperidinu obec-
kde
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo arylnižší alkoxyskupinu;
X představuje atom vodíku;
Y představuje hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
nebo
X a Y dohromady představují atom kyslíku;
Z představuje aryl-nižší alkylskupinu; a m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
nebo jejich enantiomery nebo diastereomery;
s výjimkou R,R-diastereomeru obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku, Y představuje hydroxyskupinu,
R představuje benzyloxyskupinu, Z představuje benzylskupinu a m představuje číslo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat dvě asymetrická centra v poloze α a β. Díky tomu se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat v podobě diastereomerů, tj . v podobě erythro-(R*, S*)- nebo threo-(R* ,R*)-isomeru.
Pojmu erythro a threo se používá pro označení relativních konfigurací popřípadě přítomného hydroxylového substituentu a methylového substituentu v a- a β-poloze sloučeniny obecného vzorce 1' a I, které jsou uvedeny dále a které představují racemáty. Do rozsahu tohoto vynálezu však spadají i enantiomery erythro- a threo-racemátů obecného vzorce 1' a I
OH
R
Z r-(+)-crythro
Sloučeniny obecného vzorce I snižují nepříznivé účinky neurotoxického poškození a jsou proto užitečné pro léčbu neurodegenerativních chorob, jako je mrtvice, ischemie, hypoxie, hypoglykemie, epilepsie apod.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jako takové a pro použití jako terapeuticky účinné látky, způsob výroby těchto sloučenin, farmaceutické prostředky na bázi těchto sloučenin a způsob jejich výroby a také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí při potlačování nebo prevenci chorob nebo při zlepšování zdravotního stavu, zejména při potlačování nebo prevenci neurodegenerativních chorob, jako je mrtvice, ischemie, hypoxie, hypoglykemie, epilepsie apod. Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty obecných vzorců VII, VIII, XII, XIII, XIV a XV.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob snižování nepříznivých účinků toxického poškození centrálních neuronů, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Následují definice některých obecných pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Při charakterizaci jednotlivých skupin nebo zbytků nezáleží na tom, zda se tyto zbytky vyskytují samostatně nebo v kombinacích.
Pod pojmem alky lskupina, a£ již se vyskytuje samostatně nebo v kombinaci, se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina apod. Pod označením arylskupina, at již se vyskytuje samostatně nebo v kombinaci, se rozumí skupina odvozená od aromatického uhlovodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina. Přednostní arylskupinou je fenylskupina, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl4 skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskůpinu a halogen. Přednostními substituenty jsou hydroxyskupina nebo halogen.
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, jod, fluor nebo brom. Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkylskupina definovaná výše, která je připojena prostřednictvím atomu kyslíku.;··.Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu apod.
V přednostních sloučeninách obecného vzorce I R představuje atom vodíku nebo hydroxyskůpinu, Y představuje hydroxyskůpinu, Z představuje nesubstituovanou benzylskupinu nebo fenethylskupinu a m představuje číslo 1 nebo 2.
V provedení vynálezu, kterému se dává obzvláštní přednost, v obecném vzorci I R představuje hydroxyskůpinu,
Y představuje hydroxyskůpinu, Z představuje nesubstituovanou benzylskupinu a m znamená číslo 1.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést (R* , S* ) -rac. -β-methyl-a- [4-(fenylmethoxy) fenyl ] -4- (fenylmethyl)-1-piperidinpropanol;
(R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanol;
rac. -4- [ 2-methyl-3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] propyl ] fenol;
(R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (f enylmethyl) -1-piperidinbutanol;
rac. -4- [ 2-methyl-4- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ]butyl) fenol;
(S)-2-methyl-l- [ 4- (fenylmethoxy)fenyl ] -3-[4-(f enylmethyl) 1-piperidinyl] -1-propanon;
[R-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-3~methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol;
[S-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol;
rac.-(2-methyl-3-fenylpropyl)-4-(fenylmethyl)piperidin a (R* ,R* ) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl)-β-methy1-4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanol.
Sloučeninami obecného vzorce I, kterým se dává obzvláštní přednost jsou (R* , S* ) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanol;
[R-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol;
[S-(R*,S*) ]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno vyrobit způsobem podle vynálezu tak, že se
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA
kde R a Z mají výše uvedený význam, nechá sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R má výše uvedený význam, reagovat se sloučeninou obecného vzorce III h£2>-2 <iti>
kde Z má výše uvedený význam a s paraformaldehydem, nebo se
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a
Y představuje vždy atom vodíku, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo se
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo působením komplexního hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo tetrahydroboritan draselný, nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a
Y představuje vždy atom vodíku, redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, komplexem boranu s methylsulfidem, nebo se
e) pro. výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, debenzyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje benzyloxyskupinu, nebo se
Ί
f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje aryl-nižší alkoxyskupinu, nechá sloučenina obec ného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, reagovat s odpovídajícím arylalkylhalogenidem, nebo se
g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, nebo kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, nebo se
h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, nebo kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, redukuje sloučenina obecného vzorce XVIII
(XVIII) kde R, X, Y a Z mají výše uvedený význam a ml představuje číslo s hodnotou 1 až 3, komplexním hydridem alkalického kovu nebo komplexem boranu a methylsulfidu, nebo se
i) představuje vzorce IXX pro výrobu sloučenin obecného vzorce atom vodíku, dehalogenuje sloučenina
I, kde R obecného
(IXX) kde X, Y a s hodnotou toru, jako
Z mají výše uvedený význam a m představuje číslo 1 až 4, vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzá je palladium na uhlíku, nebo se
j) pro výrobu opticky čistých sloučenin obecného vzorce I rozštěpí racemická směs na své enantiomerní složky, nebo se
k) pro výrobu racemických sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, racemizuje odpovídající opticky čistá sloučenina a
l) popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakční podmínky pro výše uvedené varianty a) až 1) způsobu podle vynálezu jsou podrobněji popsány dále v reakčních schématech 1 až 7.
Schéma 1
IH kde R a Z mají výše uvedený význam.
Jak je to znázorněno ve schématu 1, sloučenina vzorce II, což je známá sloučenina, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, což je také známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, a paraformaldehydem, za vzniku odpovídající slouče9 niny obecného vzorce IA. Při provádění této reakce nehraje teplota ani tlak rozhodující roli. Obvykle se přednostně pracuje při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100“C. Reakce se obvykle provádí ve vodě, ethanolu nebo dimethylformamidu, přednostně dimethylformamidu.
Sloučenina obecného vzorce IA se redukuje katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku, při teplotě místnosti, přednostně v ethanolu, za tlaku 344 kPa. Racemický erythroisomer obecného vzorce IB se může izolovat ze směsi chromatograficky.
Sloučenina obecného vzorce IB se může redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IH boran-methylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu.
Schéma 2 o
kde Z má výše uvedený význam a R3 představuje aryl-nižší alkoxyskupinu.
Při postupu znázorněném ve schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IA1 redukuje. Pokud se tato redukce provádí za přítomnosti komplexního hydridu alkalického kovu, jako například 1ithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, vzniká při této redukci směs racemických isomerů, tj . sloučeniny obecného vzorce IC a IF. Tuto směs je možno rozdělit chromatograf icky. Sloučenina obecného vzorce IC a IF se odděleně debenzyluje na racemický erythro-(R*,S*)- a threo-(R*,R*)diastereomer, tedy na sloučeninu obecného vzorce ID a IG. Tato reakce se provádí katalytickou přenosovou hydrogenaci za použití 10% palladia na uhlíku a formiátu amonného v acetonu při teplotě zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce ID se převede na racemickou sloučeninu obecného vzorce IE reakcí s boran-methylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu při teplotě zpětného toku.
Sloučeninu obecného vzorce IE je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IY reakcí s arylalkylhalogenidem v acetonu na přítomnosti uhličitanu draselného.
COjH
Schéma 3
O OOjCHj
CjHjCHjO
O
ΠΙ
XfV (CH^i
VI
CaHjCHjO χΛ·™’γΟ
O vn
OH .Xrr'7-O--—χ/τ“γθ ° VIII
kde ml představuje číslo s hodnotou od 1 do 3,
R3 představuje aryl-nižší alkoxyskupinu a Z má výše uvedený význam.
Jak je to znázorněno ve schématu 3, sloučenina vzorce II, což je známá sloučenina, se převede na sloučeninu obecného vzorce V, působením alkylesteru halogenované kyseliny, jako je methylbromacetát, methyl-3-brompropionát, methyl-4-brombutyrát apod. v organickém rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrof uran, přednostně tetrahydrof uran, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hexamethyldisilazid. Obvykle se tato reakce přednostně provádí při teplotě v rozmezí od asi -50 do asi 78°C.
Sloučenina obecného vzorce V se hydrolyzuje hydroxidem alkalického kovu, jako například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, v tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce VI se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se obvykle provádí v dimethylformamidu při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce VII se redukuje na sloučeninu obecného vzorce VIII hydrogenaci za přítomnosti palladia na uhlíku v kyselině octové při teplotě místnosti a přednostně za tlaku 344 kPa.
Sloučenina obecného vzorce VIII se redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IJ komplexním hydridem alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo di (nižší alkyl )aluminiumhydrid, jako například diisobutylaluminiumhydrid. Přednostně se tato reakce provádí v tetrahydrofuranu nebo v etherovém rozpouštědle.
Alternativně se může sloučenina obecného vzorce VIII redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce li působením boran-methylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu, přednostně při teplotě místnosti.
Sloučeninu obecného vzorce li je možno oxidovat na odpovídájící.sloučeninu obecného vzorce IK působením chromové kyseliny v rozpouštědle, jako je například kyselina octová, směs vody a kyseliny octové, nebo pyridin.
Sloučeninu obecného vzorce IK je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IL reakcí s arylalkylhalogenidem v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného .
kde Hal představuje halogen, ml představuje číslo s hodnotou od 1 do 3 a Z má výše uvedený význam.
Jak je to uvedeno ve schématu 4, sloučenina vzorce IX, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, se může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X působením alkylesteru halogenované kyseliny, jako je methylbromacetát, methyl-3-brompropionát, methyl-4-brombutyrát apod., v organickém rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, přednostně v tetrahydrofuranu, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hexamethyldisilazid.
Sloučeninu obecného vzorce X je možno hydrolyzovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI působením hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, v tetrahydrofuranu, přednostně při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XI se může kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII. Obvykle se tato reakce provádí v dimethylformamidu při teplotě místnosti.
Sloučeninu obecného vzorce XII je možno redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku v ethanolu při teplotě místnosti a přednostně za tlaku 344 kPa.
Sloučeninu obecného vzorce XIII je možno redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IM působením komplexního hydridu alkalického kovu, například lithium16 aluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, přednostně při teplotě místnosti.
Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce XII redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIV tetrahydroboritanem draselným, přednostně ve směsi ethanolu a kyseliny octové při teplotě místnosti.
Sloučeninu obecného vzorce XIV je možno redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV komplexním hydridem alkalického kovu, jako například lithiumaluminiumhydridem nebo di (nižší alkyl )aluminiumhydridem, jako je diisobutylaluminiumhydrid. Tato reakce se přednostně provádí v tetrahydrofuranu nebo v etherovém rozpouštědle.
Sloučeninu obecného vzorce XV je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IN katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku při teplotě místnosti a za tlaku 344 kPa.
Sloučeninu obecného vzorce IN je možno oxidovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 10 kyselinou chromovou v rozpouštědle, jako je kyselina octová, směs vody a kyseliny octové nebo pyridin.
Schéma 5
1'
kde Hal představuje halogen a Z má výše uvedený význam.
Jak je to uvedeno ve schématu 5, sloučenina vzorce IX, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze připravit známými metodami, a paraformaldehydem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVI. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100°C a přednostně v dimethylformamidu, jako rozpouštědle.
Sloučenina obecného vzorce XVI se redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IP katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku v protonickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, přednostně ethanol, při teplotě místnosti a za tlaku 344 kPa.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce XVI redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVII redukcí tetrahydroboritanem draselným.
Sloučeninu obecného vzorce XVII je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IQ katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku při teplotě místnosti a za tlaku 344 kPa v ethanolu.
Enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Štěpení konkrétní sloučeniny vzorce IR, tj . rac.-2-[methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl ]-3-[ 4- (fenylmethyl) -l-piperidinyl) ] -l-propanolu, je znázorněno ve schématu 6. Štěpení jiných sloučenin obecného vzorce I může například vyžadovat použití jiných běžných štěpících činidel.
Erythro- a threoracemáty obecného vzorce I je možno štěpit podobně za použití jiných konvenčních štěpících činidel .
Je-li to žádoucí, může se kterýkoliv enantiomer racemizovat, například způsobem uvedeným ve schématu 7, za účelem nového štěpení.
Schéma 6
QHjCH/)' ER
sur. znamená surový
Jak je to uvedeno ve schématu 6, na sloučeninu obecného vzorce IR, která se vyrobí způsobem popsaným ve schématu 1, se v acetonu působí štěpícím činidlem, jako je kyselina d-(+)-mandlová, jejíž systematický název je kyselina (S)-a-hydroxybenzoová, a výsledný roztok se nechá krystalovat přibližně při teplotě místnoti. Krystaly jsou tvořeny solí obecného vzorce IU1, která se skládá ze štěpícího činidla a (+)-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce IR. Rozpustnou solí je sůl (-)-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce IR a štěpícího činidla; tato sůl je obsažena v roztoku.
Výše uvedený roztok se zkoncentruje a na zbytek, j (-)-B(surová)d-(+)-MA, kde MA je kyselina mandlová a B je báze, se působí ve vodném prostředí zásadou, jako je hydroxid sodný nebo přednostně koncentrovaný hydroxid amonný a výsledná suspenze se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako například dichlormethanem, a zkoncentruje za vzniku surového (-)-enantiomeru. Surový (-)-enantiomer je !
možno dále přečistit tak, že se rozpustí v horkém acetonu a na vzniklý roztok se působí kyselinou l-(-)-mandlovou, jejíž systematický název je kyselina (R)-a-hydroxybenzoová. Krystaly jsou tvořeny solí obecného vzorce IS1, která se skládá ze štěpícího činidla a (-)-enantiomeru sloučeniny obecného vzorce IR. Tato sůl se suspenduje ve vodě a na suspenzi se |
I působí zásadou, jako například koncentrovaným hydroxidem amonným. Vzniklá suspenze se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako dichlormethanem. (-)-enantiomer obecného vzorce IS je možno izolovat ze vzniklého roztoku odpařením rozpouštědla a může se ho použít pro redukci na sloučeninu obecného vzorce IT. s
Na sůl obecného vzorce IU1 se může působit ve vodě zásadou, jako například hydroxidem sodným, nebo přednostně hydroxidem amonným. Vodná suspenze se potom extrahuje
LI i
organickým rozpouštědlem, jako například dichlormethanem a po zkoncentrování extraktu se získá (+)-enantiomer obecného vzorce IU, kterého lze použít na redukci, kterou se získá sloučenina obecného vzorce IW.
Sloučeniny obecného vzorce IU a IS se redukují na (-)-erythro- a (+)-erythrosloučeniny obecného vzorce IW a IT hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlíku v kyselině octové při teplotě místnosti a za tlaku 344 kPa.
Schéma 7
kde R a Z mají výše uvedený význam.
Jak je to uvedeno ve schématu 7, racemizace kteréhokoliv z enantiomeru obecného vzorce la nebo lb se může provést působením hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu sodného v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol apod. při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako nekompetitivní antagonisty receptorů NMDA a jsou proto užitečné jako neuroprotektivní činidla, například při léčbě poškození centrálních neuronů, ke kterému dochází v souvislosti s ischemiií, hypoxií, hypoglykemií, epilepsií, Huntingtonovou chorobou nebo Alzheimerovou chorobou.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat následujícími zkouškami.
1. Vazba 3H-MK 801 (dizocilpinu) in vitro
Metoda 3H-MK 801 vazba se provádí způsobem popsaným v Ransom R. W. a Stec N. L. , J. Neurochem. 51 (1988) 830 až 836 za použití důkladně promytých membrán z krysího mozku vyrobených podle následujícího protokolu. Zmrazený celý krysí mozek se nechá roztát a na ledu se odstraní cerebellum a medulla oblongata. Tkáň se homogenizuje pomocí homogenizátoru Ultra Turrax (při nastavení na maximální výkon) po dobu 30 sekund při 4°C v 50 objemech Tris.HCl (5mM) za přítomnosti dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) (lOmM, pH = 7,4). Homogenát se 10 minut odstřeluje při 48 000 x g. Peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu stejného pufru a homogenát se 10 minut inkubuje při 37 'C. Provede se další centrifugace a peleta se rehomogenizuje za stejných podmínek a zmrazí při teplotě -80eC. Zmrazené frakce o objemu 30 ml se udržují ve zmrazeném stavu po dobu nejméně 16 hodin, ale nikoliv po dobu delší než 2 týdny.
V den pokusu se homogenát nechá roztát v průběhu 15 minut při 37°C a potom se znovu odstředí. Peleta se rehomogenizuje ve 25 objemech pufru Tris.HCl (5mM, pH = 7,4) a homogenát se znovu odstředí. Tento postup se dvakrát opakuje. Výsledná peleta se rehomogenizuje ve 25 objemech pufru Tris.HCl (5mM, pH = 7,4), vztaženo na původní hmotnost za mokra a homogenátu se použije na zkoušku. Konečná koncentrace je 20 mg/ml.
300 μΐ roztoku značkovací látky (konečná koncentrace 3H-MK 801 je 5nM) v pufru Tris.HCl (5mM, pH 7,4) se inkubuje se 100 μΐ zkoušeného roztoku (100 μΐ pufru Tris.HCl na vazbu celkem, nebo 100 μΐ pufru plus N-(l-(2-thienyl)cyklohexyl)piperidin (TCP) (konečná koncentrace Ο,ΙμΜ v případě nespecifické vazby). Společně se přidá glutamát, glycin a spermidin (vždy v konečné koncentraci lnM) ve 100μ1 objemu. Potom se 500 μΐ homogenátu (konečná koncentraci 20 mg/ml) přidá do zkumavek z plastu. Po 2 hodinách inkubace při teplotě místnosti se suspenze přefiltruje (Whatmann GF/B, předem máčený po dobu 2 hodin v 0,05% polyethyleniminu) a 5 x promyje 3 ml chladného pufru. Filtry se usuší na vzduchu (v průběhu 3 minut) a potom se zjistí počet rozpadů v lOml objemu za použití zařízení Ultima-gold (Packard).
Před měřením se vzorek v lahvičce 10 minut míchá a potom nechá 2 hodiny stát při 3°C.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Sloučenina IC50 ) číslo
9
21
0,3
0,53
1.3 0,005 0,006 0,15 0,9
0,0013
0,003
1.4
Jedná se o hodnoty (vysoká afinita), stanovené z dvoufázových vytěsňovacích křivek.
2. Akutní glutamátová neurotoxicita
Metoda
Z kortexů krysích embryí (E16-17) se vyrobí suspenze jednotlivých buněk štěpením dispasou 2,4 U/ml (Boehringer) a následující triturací pomocí v plameni přežlhaných pasteurových pipet. Potom se buňky přenesou do 96 jamkové mikrotitrové desky (NUNC, 105 buněk na jamku) potažené, poly-D-lysinem (Sigma) v celkovém objemu 100 μΐ Dulbeccova modifikovaného esenciálního média (DMEM, Gibco) doplněného koňským sérem na 10% koncentrac a penicilinem/ streptomyčinem (Sigma). Po 5 dnech se dělení neneuronových buněk zastaví expozicí 10-5 cytosinarabinosidu v kombinaci s 50% výměnou kultivačního média. Kultur se používá pro zkoušky neurotoxicity od 8. do 12. dne in vitro.
Akutní glutamátová toxicita se stanoví způsobem popsaným v D.W. Choi, J. Koh a S. Peters, J. Neurosci. 8 (1988) 185 až 196 ve 100 μΐ kontrolního solného roztoku (CSS:120mM chlorid sodný, 5,4mM chlorid draselný, 0,8mM chlorid hořečnatý, l,8mM chlorid vápenatý, 25mM Tris.HCl (pH
7,4 při 25°C) a 50mM glukosa) za použití 500μΜ glutamátu v průběhu 5 až 30 minut při teplotě místnosti za použití nebo bez použití přídavku zkoušené látky.
Po promytí se kultury udržují ve 100 μΐ CSS přes noc při 37 °C. Pro kvantifikaci neurodegenerace se měří laktát dehydrogenasa v supernatantu buněčné kultury způsobem popsaným v J. G. Klingman, D. M. Hartley a D. W. Choi, J. Neurosci. Meth. 31 (1990) 47 až 51 za použití pracovního stanoviště Biomek (Beckman). Degenerace neuronů v procentech se vypočítá z rozdílu mezi nechráněnými a maximálně chráně25 nými kulturami (za použití referenčního antagonisty receptoru DMDA); posledně uvedená hodnota se položí rovna 100 %. Hodnoty IC50 se vypočítají z křivky závislosti odpovědi na dávce.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Sloučenina číslo
IC50 (μΜ )
9
21
1,9
3,5
0,04
0,11
0,12
0,06
0,08
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Jako neomezující příklady vhodných adičních solí s kyselinami je možno uvést soli^s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou orthofosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou gulonovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou a kyselinou jantarovou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno zpracovávat na standardní farmaceutické dávkovači formy, které jsou například užitečné pro orální nebo parenterální podávání. Při tom se používá obvyklých farmaceutických pomocných látek, jako napříkad organických nebo anorganic26 kých nosičů, jako je voda, želatina, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinný olej, přírodní pryskyřice, polylalkylenglykol apod. Vyrobené farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, například formu tablet, čípků nebo kapslí nebo kapalnou formu, například formu roztoků, suspenzí nebo emulzí. Mohou se též přidávat obvyklé farmaceutické pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo., emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo jako tlumiče pH. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.
Denní dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I se bude měnit v závislosti na konkrétně použité sloučenině, zvoleném způsobu podávání a příjemci. Jako reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce I je možno uvést orální a parenterální podávání. Při orálním podávání se sloučeniny obecného vzorce I přednostně podávají dospělým v dávce v rozmezí od 150 mg do 1,5 g za den. Při parenterálním podávání' sloučenin obecného vzorce I se dospělým přednostně podává dávka v rozmezí od 5 do 500 mg za den.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester rac. -3-methyl-4-oxo-4-[ 4- (fenylmethoxy) fenyl ] butanové kyseliny
K roztoku 5,5 ml (0,055 mol) hexamethyldisilazidu draselného (20% - hmot. roztok v tetrahydrofuranu) ve 20 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78eC, se přikape roztok
12,0 g (0,05 mol) 4-benzyloxypropiofenonu ve 30 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a potom se k ní v průběhu 30 minut při -78’C přikape roztok 9,0 9 (0,06 mol) methylbromacetátu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá při téže teplotě a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se směs nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 19,2 g racemického surového methylesteru 3-methyl-4-oxo-4-[4(fenylmethoxy)fenyl]butanové kyseliny. Tento produkt se chromatografuje na silikagelu (300 g). Eluce sloupce se provádí směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 8 : 2. Z frakcí 12 až 35 se po odstranění rozpouštědla získá 7,1 g (42 %) racemického methylesteru 3-methyl-4oxo-4-[4-(fenylmethoxy)fenyl]butanové kyseliny o teplotě varu 205 až 207°C (27 Pa).
Příklad 2 rac. -3-methyl-4-oxo-4 - [ 4 - (feny lme thoxy) f enyl ] butanová kyselina
Směs 11,2 g (0,0046 mol) racemického methylesteru
3- methyl-4-oxo-4-[ 4- (fenylmethoxy) fenyl ]butanové kyseliny, 120 ml tetrahydrofuranu, 12 ml vody a 60 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (30 ml) a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se
11,1 g surové racemické 3-methyl-4-oxo-4-[4-(fenylmethoxy)fenyl]butanové kyseliny, která se nechá vykrystalovat z ethyacetátu. Získá se 9,6 g (69 %) racemické 3-methyl-4-oxo4- [ 4-(fenylmethoxy)fenyl]butanové kyseliny o teplotě tání 147 až 148°C.
Příklad 3 rac. -2-methyl-l- [ 4- (fenylmethoxy) fenyl ] -4- [ 4- (fenylmethyl) 1-piperidinyl]-1,4-butandion
Směs 8,0 g (0,0027 mol) racemické 3-methyl-4-oxo4-[4-(fenylmethoxy)fenyl]butanové kyseliny, 4,8 g (0,027 mol) N-benzylpiperidinu, 6,4 g (0,031 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 4,0 g (0,029 mol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 200 ml suchého dimethylformamidu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, a tak se získá 14,7 g zbytku, který se chromatografuje na silikagelu (220 g).
Eluce sloupce se provádí směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 90 : 10. Z frakcí 7 až 15 se odstraní rozpouštědlo, a tak se získá 9,8 g (80 %) racemického 2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-4-[4-(fenylmethyl) l-piperidinyl]-l,4-butandionu. Analytický vzorek má po překrystalování z etheru teplotu tání 99 až 100‘C.
Příklad 4 (R*, S*) -rac. -4-hydroxy-4- (4-hydroxy fenyl) -3-methy 1-1- [ 4(f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-butanon
Roztok 4,0 g (0,0087 mol) racemického 2-methyl-l[ 4 - (f enylmethoxy) fenyl ] -4- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] 1,4-butandionu ve 125 ml kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g 10% palladia na uhlíku 5 hodin za tlaku 344 kPa při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a zředěný hydroxid amonný.
Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek (3,1 g) se chromatografuje na 100 g silikagelu. Eluce sloupce se provádí směsí dichlomethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:8. Frakce 23 až 24 se zbaví rozpouštědla, a tak se získá 2,3 g surového produktu, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se
2,1 g (72 %) (R* , S* )-rac.-4-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-1-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-butanonu o teplotě tání 128 až 130°C.
Příklad 5 (R* , S*) -rac. -a- (4-hydroxyfenyl) -p-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinbutanol
Ke směsi 0,7 g (0,018 mol) lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 1,0 g (0,0027 mol) (R* , S*) -rac. -4-hydroxy-4- (4-hydroxyf enyl )-3-methyl-l[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-butanonu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu během 10 minut. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozloží přikapáním ethylacetátu a kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný hydroxid amonný. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g (R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinbutanolu, který se ještě nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 0,6 g (63 %) čisté báze o teplotě tání 174 až 175°C.
Na 0,6 g (0,0017 mol) výše uvedené báze se působí kyselinou fumarovou. Získá se 0,7 g (86 %) hemihydrátu (R*,S*) -rac. -α- (4-hydroxyf enyl) -^-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinbutanol.(E)-2-butendioátu o teplotě tání 90 až 92 'C.
Příklad 6 rac. -4- [ 2-methyl-4- [ 4-(fenylmethyl) -1-piperidinyl ] butyl]fenol
K roztoku 1,0 g (0,0027 mol) (R*,S*)-rac.-4-hydroxy-4- (4-hydroxyf enyl) -3-methyl-l- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ]-l-butanonu ve 30 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 10 minut přikape 3,3 ml (0,043 mol) boran-methylsulfidového komplexu. Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom 11 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a rozloží přikapáním nejprve 20 ml methanolu a potom 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále se směs 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ze směsi se odstraní a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a zředěný hydroxid amonný. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 1,1 g zbytku, který se chromatografuje na 35 g silikagelu. Eluce sloupce se provádí směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 8 : 2. Z frakcí 9 až 22 se odpařením získá surový produkt, který se nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 0,75 g (83 %) rac.-4-[2-methyl-4-[4(fenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl)fenolu o teplotě tání 142 až 143’C.
0,4 g (0,001 mol) výše uvedené báze se zpracuje v acetonu kyselinou maleinovou. Získá se tak 0,3 g (67 %) maleátu rac.-4-[ 2-methyl-4-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]fenolu o teplotě tání 142 až 143’C.
Příklad 7 (R* ,S* )-rac. -β-methyl-a-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol
K suspenzi 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v průběhu 10 minut přikape roztok 1,0 g (0,0023 mol) rac.-2-[methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl-3-[ 4- (f eny lmethy 1)-1-piperidinyl ] -1-propanonu Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží přikapáním 10 ml ethylacetátu a potom ještě 30 ml roztoku chloridu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g směsi racemického erythro- a threo-diastereomeru v poměru 6:7. Tyto diastereomery se rozdělí chromatograficky na 60 g silikagelu, přičemž sloupec se eluuje směsí chloroformu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 90 : 15 : 10 : 6. Z frakcí 6 a 7 se odstraní rozpouštědlo a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,34 g (35 %) (R*,S*)-rac.β-methyl-a- [ 4- (f eny lmethoxy) fenyl ] -4- (f enylmethyl)-1-piperidinpropanolu o teplotě tání 83 až 84°C.
Vzorek této báze se zpracuje bezvodým chlorovodíkem v ethanolu. Získá se hydrochlorid (R*,S*)-rac.-β-methyl-a[ 4 - (fenylme thoxy) fenyl ] -4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanolu o teplotě tání 189 až 190'C.
Příklad 8 (R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxy fenyl) -β-methyl-4 - (f enylmethyl) -1-piperidinpropanol
Směs 0,8 g (0,0019 mol) (R*,S*)-rac.^-methyl-a[ 4- (feny lmethoxy) fenyl J -4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanolu,
0,8 g mravenčanu amonného a 0,8 g 10% palladia na uhlíku se v 50 ml acetonu 1 hodinu míchá a vaří pod zpětným chladičem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a zředěný roztok hydroxidu amonného. Dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Na zbytek (0,6 g) v acetonu se působí bezvodým chlorovodíkem. Výsledné krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,4 g (56 %) hydrochloridu (R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4(f enylmethyl)-l-piperidinpropanolu o teplotě tání 190 až 191°C.
Příklad 9 (R* ,R* )-rac. -a-(4-hydroxyf enyl)-p-methyl-4-(f enylmethyl)-1-piperidinpropanol
Směs 0,8 g (0,0019 mol) (R*,R*)-rac.-β-methyl-a[ 4 - (f enylmethoxy) fenyl )-4-( f enylmethyl) -l-piperidinpropanolu, 0,8 g (0,0012 mol) mravenčanu amonného a 0,8 g 10% palladia na uhlíku se v 50 ml acetonu 1 hodinu míchá a vaří pod zpětným chladičem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a zředěný roztok hydroxidu amonného. Dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Surový produkt (0,4 g) se chromátografuje na 28 g silikagelu, přičemž eluce sloupce se provádí směsí chloroformu, methanolu, vody a acetonu v objemovém poměru 90 : 15 : 10 : 6. Z frakcí 15 až 30 se odpaří rozpouštědlo a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,15 g (24 %) (R*,R*)-rac.-a-(4-hydroxyf enyl )-βmethyl-4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanolu o teplotě tání 132 až 133 °C.
Z 0,5 g (0,0015 mol) výše uvedené báze a 0,17 g (0,0015 mol) kyseliny fumarové v ethanolu se získá fumarát (R*,R*) -rac. -a- ( 4-hydroxyfenyl) -p-methyl-4- (fenylmethyl) -1piperidinpropanolu o teplotě tání 118 až 119“C.
Příklad 10 rac. -4-1 2-methy 1-3- [ 4- (fenylmethyl) -1-piperidinylJpropyl]fenol
K roztoku 2,0 g (0,059 mol) (R*,R*)-rac.-a-(4hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinpropanolu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape 6,6 ml (0,086 mol) boran-methylsulfidového komplexu. Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom 17 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se směs rozloží přikapáním nejprve 20 ml methanolu a potom 8,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále se směs 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ze směsi se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a zředěný hydroxid amonný. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 2,0 g surového produktu, který se nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 1,7 g (89 %) rac.-4-[2-methyl-3-[4(fenylmethyl)-1-piperidinylJpropylJfenolu o teplotě tání 119 až 120’C.
Na vzorek výše uvedené báze se v acetonu působí 65% kyselinou bromovodíkovou. Získá se hemihydrát hydrobromidu rac. -4- [ 2-methyl-3- [ 4- (fenylmethyl) -1-piperidinyl ]propyl ] fenolu o teplotě tání 118 až 120’C.
Příklad 11
Štěpení rac.- 2-methyl-l -[4-(fenylmethoxy)fenyl] - 3[ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu
Směs 46,0 g (0,11 mol) rac.-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu a 16,3 g (0,11 mol) d-( + )-mandlové kyseliny ve 280 ml acetose na parní lázni zahřívá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Tento roztok se zaočkuje několika krystaly (+)-bázed-( + )-mandělátu a směs se nechá 18 hodin krystalovat při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, promyjí chladným acetonem a vysuší. Získá se 25,1 g (81 %) (S)-a-hydroxybenzenacetátu (S)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-[4(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu v molárním poměru l:lo teplotě tání 135 až 137°C [a]25D = +42,1’ (c = 1,00, methanol).
Příklad 12 (S) - 2-methyl-l- [ 4- (fenylmethoxy) fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) 1-piperidinyl)-1-propanon (S) -α-hydroxybenzenacetát (S) -2-methyl-l- [ 4- (fenylmethoxy ) fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu (25,1 g, 0,043 mol) se suspenduje ve vodě (80 ml) a rozloží zředěným hydroxidem amonným. Vzniklá suspenze se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 17,4 g (94 %) (S)-2-methyl-l-[4-(fenyl methoxy) fenyl 3 -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu o teplotě varu 225 až 230’C za tlaku 7 Pa,[a32^D = +io,9 (c = 1,00, methanol).
0,7 g (0,0016 mol) výše uvedené báze se v ethylacetátu smísí s bezvodým chlorovodíkem. Získá se 0,72 g (95 %) hydrochloridu (S)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-[4(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu o teplotě tání 198 až 200°C, [a]25D = +22,9 (c = 1,00, methanol).
Příklad 13 (R)-α-hydroxybenzenacetát (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl] -3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu v molárním poměru 1 : 1
Matečné louhy, které se získají po odstranění (S)-ahydroxybenzenacetátu (S)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl ]3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu se odpaří do sucha a zbytek se rozloží ve vodě (200 ml) zředěným roztokem hydroxidu amonného. Vzniklá suspenze se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 26,8 g surového (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl ]-3-[4-(f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu.
26,8 g (0,062 mol) této surové báze a 9,49 g (0,062 mol) l-(-)-mandlo,vé kyseliny ve 260 ml acetonu se na parní lázni zahřívá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Tento roztok se zaočkuje několika krystaly (R)-a-hydroxybenzenacetátu (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu v molárním poměru 1 : 1 a směs se nechá 18 hodin krystalovat při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, promyjí chladným acetonem a vysuší.
Získá se 26,3 g (84 %) (R)-α-hydroxybenzenacetátu (R)-2methyl-1- [ 4- (f enylmethoxy) fenyl ] -3-[ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl]-1-propanonu v molárním poměru 1 : 1 o teplotě tání 136 až 138°C. Analytický vzorek, který se získá překrystalovámm z acetonu, ma teplotu tam 136 az 138°C. [a] D =
-41,2° (c = 1,00, methanol).
Příklad 14 (R) - 2 -methyl -1 - [ 4 - (f enylmethoxy )fenyl]-3-[4-(f enylmethyl) 1-piperidinyl]-1-propanon (R)-α-hydroxybenzenacetát (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propa nonu v molárním poměru 1 : 1 (26,3 g, 0,045 mol) se suspenduje ve vodě (100 ml) a rozloží zředěným hydroxidem amonným. Vzniklá suspenze se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodou (100 ml) , vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 18,7 g (96 %) (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu o teplotě varu 227 až 231eC za tlaku 7 Pa [a]25D =
-9,1 (c = 1,00, methanol).
0,7 g (0,0016 mol) výše uvedené báze se v ethylace tátu smísí s bezvodým chlorovodíkem. Získá se 0,71 g (93 %) hydrochloridu (R)-2-methyl-l-[ 4- (fenylmethoxy) fenyl ]-3-[4(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-propanonu o teplotě tání 197 až 199°C. Analytický vzorek získaný překrystalováním z etha nolu má teplotu tání 197 ž 199“C, [a]25D = -22,7 (c = 1,00, methanol).
Příklad 15 [ R- (R*, S*) ] -a- (4-hydroxyf enyl) -β-methyl-4-(f enylmethyl )-1-piperidinpropanol
Roztok 5,0 g (0,013 mol) (S)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl ] -3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu ve 100 ml kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti
1,5 g 10% palladia na uhlíku 17 hodin za tlaku 344 kPa při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný hydroxid amonný. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 3,3 g diastereomerních alkoholů v poměru 9 : 1. K 3,3 g (0,0097 mol) surové báze v acetonu se přidá 1,2 g (0,0098 mol) kyseliny benzoové. Vzniklé krystaly se oddělí, a tak se získá 3,7 g (62 %) benzoátu [R-(R* , S* ) j-α-(4-hydroxyfenyl) -p-methyl-4- ( fenylmethyl)-1-piperidinpropanolu o teplotě tání 171 až 172°C, [a]25D = +15,5 (c = 1,00, methanol).
1,0 g (0,0021 mol) výše uvedené soli se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný roztok hydroxidu amonného. Ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Z extraktu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,7 g (91 %) (R-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl) p-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanolu o teplotě tání 107 až 108°C, [a]25D = +32,5 (c = 1,00, methanol).
K 0,17 g (0,0005 mol) výše uvedené báze v acetonu se přidá 0,08 g (0,0005 mol) p-chlorbenzoové kyseliny. Vzniklé krystaly se oddělí, a tak se získá 0,16 g (65 %)
4-chlorbenzoátu [R- (R*, S*) ] -a- (4-hydroxyf enyl )-p-methyl-4(fenylmethyl)-1-piperidinpropanolu. Analytický vzorek, který se získá překrystalováním z acetonitrilu, má teplotu tání 140 až 142°C, [ct]25D = +14,5 (c = 1,00, methanol).
Příklad 16 [S-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanol
Roztok 5,0 g (0,013 mol) (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl]-3-[ 4-(fenylmethyl )-l-piperidinyl ]-l-propano38 nu ve 100 ml kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti
1,5 g 10% palladia na uhlíku 17 hodin za tlaku 344 kPa při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný hydroxid amonný. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 3,0 g diastereomerních alkoholů v poměru 9 : 1. K 3,0 g (0,0088 mol) surové báze v acetonu se přidá 1,0 g (0,0088 mol) kyseliny benzoové. Vzniklé krystaly se oddělí, a tak se získá 3,6 g (60 %) benzoátu [S-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)3-methyl-4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanolu o teplotě tání 171 až 172’C, [a]25D = -15,2 (c = 1,00, methanol).
1,0 g (0,0021 mol) výše uvedené soli se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný roztok hydroxidu amonného. Ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Z extraktu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,7 g (91 %) [S-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl) p-methyl-4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanolu o teplotě tání 107 až 108°C, [α]25θ = -32,5 (c = 1,00, methanol).
Příklad 17
Racemizace (R) -2-methyl-l-[ 4- (fenylmethoxy) fenyl ]-3[ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] -1-propanonu
K 0,5 g hydroxidu sodného v 8,0 ml methanolu se přidá 0,5 g (0,001 mol) (R)-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl ]-3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu [ [a] 25D = -10,5 (c = 1,00, methanol)]. Reakční směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí roztokem chloridu sodného. Vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 0,4 g (80 %) surového rac.-2-methyl-l-[ 4-(fenylmethoxy) fenyl ]-ΙΕ 4-(f enylmethyl)-1-piperidinyl ]-l-propanonu [[a]25D = -0,25 (c = 1,00, methanol)].
0,4 g (0,001 mol) výše uvedené báze se zpracuje bezvodým chlorovodíkem v ethylacetátu. Získá se 0,35 g (65 %) monohydrochloridu rac.-2-methyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]
3-[4-(fenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-propanonu o teplotě tání 192 až 193°C.
Příklad 18 rac. -1- (4-benzyloxyfenyl) -2-methyl-3- [ 4- (f enylmethyl) 1-piperidinyl]-1-propanon
Směs 9,6 g (0,04 mol) 4-benzyloxypropiofenonu, 1,2 g paraformaldehydu, 1,75 (0,01 mol) hydrochloridu 4-benzylpipe ridinu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 40 ml dimethylf ormamidu se 17 hodin míchá a zahřívá na 55 až 60 °C. Reakční směs se nalije do asi 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odfiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethylacetátem (200 ml). Vodný roztok se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a vzniklá surová báze se chromatograf uje na 70 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Z frakcí 8 až 17 se odstraní rozpouštědlo, a tak se získá 6,0 g (60 %) rac.-l-(4-benzyloxyfenyl)-2methyl-3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu o teplotě varu 220 až 222’C za tlaku 0,7 Pa.
6,0 g rac.-l-( 4-benzyloxyf enyl )-2-methyl-3-[ 4(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-propanonu (0,014 mol) v acetonu se nechá reagovat s bezvodým chlorovodíkem. Získá se 6,0 g (92 %) hydrochloridu rac.-l-(4-benzyloxyfenyl)-2methyl-3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu o teplotě tání 197 až 198°C.
Příklad 19 rac.-erythro- a threo-a-(4-hydroxyfenyl)-8~methyl4- (fenylmethyl) -1-piperidinpropanol
Směs 1,0 g (0,0025 mol) rac.-1-(4-benzyloxyfenyl)2-methyl-3- [ 4- (fenylmethyl) -1-piperidinyl ] -l-propanonhydrochloridu ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,4 g 10% palladia na uhlíku 17 hodin při teplotě místnosti za tlaku 344 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,7 g směsi diastereomerních solí, hydrochloridu rac.-erythro-a-(4-hydroxyf enyl) - β-methyl-4 - (fenylmethyl) -1-piperidinpropanolu a hydrochloridu rac.-threo-α-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4(fenylmethyl)-1-piperidinpropanolu. Tato směs se nechá krystalovat ze směsi acetonu a methanolu a při této krystalizaci se získá 0,5 g (61 %) čistého hydrochloridu rac.-erythroa- (4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinpropanolu ve formě hydrátu o teplotě tání 185 až 186°C.
Surová směs diastereomerních solí, hydrochloridu rac. -erythro-α- (4-hydroxyf enyl) -8-methyl-4- (fenylmethyl) -1piperidinpropanolu a hydrochloridu rac.-threo-a-(4-hydroxyfenyl)-3~methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanolu (0,5 g, 0,0013 mol), získaná ze separátního pokusu, se rozdělí mezi dichormethan a zředěný hydroxid amonný. Dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 0,3 g (67 %) směsi diastereomerních alkoholů, rac. -erythro-α- (4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(f enylmethyl) -1piperidinpropanolu a rac.-threo-a-( 4-hydroxyf enyl )-3-methyl4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanolu v poměru 5:1. Tato směs se chromatograf uje na 12 g silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a vody v objemovém poměru 90 : 15 :
10, jako elučního činidla. Z frakcí 6 až 14 se odstraní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,2 g (60 %) čistého rac.-erythro-a(4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanolu o teplotě tání 150 až 151°C.
Příklad 20 rac.-1-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-[4-(fenylmethyl) -1piperidinyl]-1-propanon
Směs 6,7 g (0,04 mol) 4-chlorpropiofenonu, 1,2 g paraformaldehydu a 8,4 g (0,04 mol) hydrochloridu 4-benzylpiperidinu ve 40 ml dimethylformamidu se 20 hodin míchá a zahřívá na 55 až 60°C. Reakční směs se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odfiltruje. Oddělený' surový rac .-1-( 4-chlorf enyl) -2-methyl-3- (4- (f enylmethyl )-l-piperidinyl]-l-propanonhydrochlorid se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný hydroxid amonný. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 5,0 g (35 %) rac.-l-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-[4-(fenylmethyl)-lpiperidinyl]-1-propanonu. Pro analýzu se vzorek této látky předestiluje za sníženého tlaku. Jeho teplota varu je 200 až 205°C za tlaku 8 Pa.
5,0 g (0,014 mol) rac.-l-(4-chlorfenyl)-2-methyl3-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-propanonu v acetonu se nechá reagovat s bezvodým chlorovodíkem. Získá se 4,2 g (75
%) hydrochloridu rac.-l-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-[4-(fenylmethyl ) -1-piperidinyl ]-l-propanonu o teplotě tání 199 až 200C. Analytický vzorek získaný překrystalováním z acetonu má teplotu tání 204 až 205°C.
Příklad 21 rac.-1-(2-methyl-3-fenylpropyl)-4-(fenylmethyl)piperidin
Směs 2,0 g (0,005 mol) hydrochloridu rac.-l-(4-chlor fenyl) -2-methy 1-3- [ 4- (fenylmethyl) -1-piperidinyl ]-1-propanonu ve 150 ml teplého ethanolu se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení za přítomnosti 0,8 g 10% palladia na uhlíku při teplotě místnosti a za tlaku 344 kPa po dobu 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na nízký objem. Ke zbytku se přidá aceton a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se rac.-l-(2-methyl-3-fenylpropyl)-4-(fenyl methyl)piperidinhydrochlorid (1,0 g, 56 %) o teplotě tání 177 až 178’C. Analytický vzorek této sloučeniny získaný překrystalováním ze směsi ethanolu a acetonu má teplotu tání 177 až 178°C.
Alikvotní část této soli, rac.-l-(2-methyl-3-fenylpropyl )-4-(fenylmethyl)piperidinhydrochloridu, se převede na volnou bázi za použití hydroxidu amonného a ethylacetátu pro extrakci. Pro analýzu se tato báze, rac.-l-(2-methyl-3-fenylpropyl )-4-(fenylmethyl)piperidin, předestiluje. Její teplota varu je 168 až 170’C za tlaku 7 Pa.
Příklad 22
Výroba tablet (granulace za mokra)
Složka mg/tableta
(R*,S*)-rac.-a-(4-hydroxy- 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
fenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol 5 25 100 500
bezvodá laktosa DTG 125 105 30 150
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
mikrokrystalická celulosa 30 30 30 150
stearan hořečnatý 1 1 1 1
celkem 167 167 167 835
Výrobní postup
1. Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a směs se granuluje purifikovanou vodou.
2. Granulát se vysuší při 50°C.
3. Granulát se nechá projít vhodným rozmělňovacím zařízením.
4. Přidá se složka 5 a směs se 3 minuty mísí, načež se tablety vylisují ve vhodném lisu.
Příklad 23
Výroba kapslí
Složka mg/kapsle
1. (R*,S*)-rac.-a-(4-hydroxyfenyl)-β-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol
2. hydratovaná laktosa
3. kukuřičný škrob
4. mastek
5. stearan hořečnatý celkem
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
5 25 100 500
159 123 148 —
25 35 40 70
10 15 10 25
1 2 2 5
200 200 300 600
Výrobní postup:
1. Složky 1, 2 a 3 se 30 minut mísí ve vhodném mísícím zařízení.
2. Přidají se složky 4 a 5 a směs se 3 minuty mísí.
3. Směsí se naplní vhodné kapsle.
Příklad 24
Výroba tablet (granulace za mokra)
Složka mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. (R*,S*)-rac.-a-(4-hydroxyfenyl)-β-methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol 5 25 100 500
2. bezvodá laktosa 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. mikrokrystalická celulosa 30 30 30 150
5. stearan hořečnatý 1 2 2 5
celkem 167 167 167 835
Výrobní postup:
1. Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a směs se granuluje purifikovanou vodou.
2. Granulát se vysuší při 50C.
3. Granulát se nechá projít vhodným rozmělňovacím zařízením.
4. Přidá se složka 5 a směs se 3 minuty mísí, načež se tablety vylisují ve vhodném lisu.

Claims (20)

1. Deriváty piperidinu obecného vzorce I kde (I)
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo arylnižší alkoxyskupinu;
X představuje atom vodíku;
Y představuje hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
nebo
X a Y dohromady představují atom kyslíku;
Z představuje aryl-nižší alkylskupinu; a m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
nebo jejich enantiomery nebo diastereomery;
s výjimkou R,R-diastereomeru obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku, Y představuje hydroxyskupinu,
R představuje benzyloxyskupinu, Z představuje benzylskupinu a m představuje číslo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty piperidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde m představuje číslo 1 nebo 2. ' i
3. Deriváty piperidinu obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, Y představuje hydroxyskupinu a Z představuje benzylskupinu nebo fenylethylskupinu.
4. Deriváty piperidinu obecného vzorce I podle nároku 3, kde R představuje hydroxyskupinu, Z představuje benzylskupinu a m znamená číslo 1.
5. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je (R* , S* ) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -β-methyl-4- (f enylmethyl) 1-piperidinpropanol;
6. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je [R- (R* , S*) ]-a-(4-hydroxyf enyl )^-methyl-4- (f enylmethyl) 1-piperidinpropanol;
7. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je [ S-(R* , S* ) ]-a-(4-hydroxyf enyl )-3~methyl-4- (f enylmethyl) 1-piperidinpropanol;
8. Deriváty piperidinu podle nároku 1, kterými jsou (R* , S*) -rac. -β-methyl-a- [ 4- (fenylmethoxy) fenyl ] -4- (fenylmethyl )-1-piperidinpropanol, (R*, S*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) ^-methyl-4- (f enylmethyl) -1-piperidinpropanol, rac. -4- [ 2-methyl-3- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] propyl ] fenol, (R* , S* )-rac. -a-(4-hydroxyfenyl)-β-methyl-4-(f enylmethyl) -1-piperidinbutanol, rac. - 4- [ 2-methyl-4- [ 4- (f enylmethyl) -1-piperidinyl ] butyl ] fenol, (S) -2-methyl-l- [ 4- (fenylmethoxy) fenyl ] -3-[4-(f enylmethyl) 1-piperidinyl]-1-propanon, [R-(R* ,S*) ]-a-( 4-hydroxyfenyl)-β-methy 1-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol, [S-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfenyl)-p-methyl-4-(fenylmethyl )-1-piperidinpropanol, rac. - ( 2-methyl-3-fenylpropyl )-4-( f enylmethyl) piperidin a (R*, R*) -rac. -a- (4-hydroxyf enyl) -p-methyl-4-(f enylmethyl) -1-piperidinpropanol.
9. Deriváty piperidinů obecného vzorce VII
CéHsCHzO (VII) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
10. Deriváty piperidinů obecného vzorce VIII (VIII) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
11. Deriváty piperidinů obecného vzorce XII
Hal (CH2)mi (xii) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu, Hal představuje halogen a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
12. Deriváty piperidinu obecného vzorce XIII
V' (XIII) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
13. Deriváty piperidinu obecného vzorce XIV (XIV) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu, Hal představuje halogen a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
14. Deriváty piperidinu obecného vzorce XV (XV) kde Z představuje aryl-nižší alkylskupinu, Hal představuje halogen a ml představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
15. Deriváty piperidinu podle některého z nároků 1 až 8 pro použití jako therapeuticky účinné látky.
16. Deriváty piperidinu podle některého z nároků 1 až 8 pro použití k léčení neurodegenerativních chorob, jako je ischemie, mrtvice a hypoxie.
17. Způsob výroby derivátu piperidinu podle z nároků 1 až 8,vyznačujíc i se se některého tím, že
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA o (IA) kde R a Z mají výše uvedený význam, nechá sloučenina obecného vzorce II (II) kde R má výše uvedený význam, reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
O: (III) kde Z má výše uvedený význam a s paraformaldehydem, nebo se
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo se
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskůpinu, redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo působením komplexního hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo tetrahydroboritan draselný, nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, komplexem boranu s methylsulfidem, nebo se
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hýdroxýskupinu, debenzyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje benzyloxyskupinu, nebo se
f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje aryl-nižší alkoxyskupinu, nechá sloučenina obec ného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, reagovat s odpovídajícím arylalkylhalogenidem, nebo se
g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, nebo kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, nebo se
h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y představuje vždy atom vodíku, nebo kde X představuje atom vodíku a Y představuje hydroxyskupinu, redukuje sloučenina obecného vzorce XVIII kde R, X, Y a Z mají výše uvedený význam a ml představuje celé číslo s hodnotou 1 až 3, komplexním hydridem alkalického kovu nebo komplexem boranu a methylsulfidu, nebo se
i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, dehalogenuje sloučenina obecného vzorce IXX kde X, Y, Z a m mají výše uvedený význam a Hal představuje halogen, vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, nebo se
j) pro výrobu opticky čistých sloučenin obecného vzorce I rozštěpí racemická směs na své enantiomerní složky, nebo se
k) pro výrobu racemických sloučenin obecného vzorce I, kde X a Y dohromady představují atom kyslíku, racemizuje odpovídající opticky čistá sloučenina a
l) popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
18. Farmaceutické prostředky, vyznačuj ící se tím, že obsahují derivát piperidinu podle některého z nároků 1 až 8 a therapeuticky inertní excipient.
19. Farmaceutické prostředky snižující nepříznivé účinky neurotoxického poškození centrálních neuronů podle nároku 18, pro léčení nebo prevenci neurodegenerativních chorob, jako je ischemie, mrtvice a hypoxie.
20. Použití derivátu piperidinu podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci neurodegenerativních chorob, jako je ischemie, mrtvice a hypoxie.
CZ942106A 1993-09-02 1994-09-01 Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon CZ210694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11638593A 1993-09-02 1993-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ210694A3 true CZ210694A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22366865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942106A CZ210694A3 (en) 1993-09-02 1994-09-01 Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0648744B1 (cs)
JP (1) JP2610784B2 (cs)
KR (1) KR100360954B1 (cs)
CN (1) CN1061035C (cs)
AT (1) ATE162520T1 (cs)
AU (1) AU7149794A (cs)
BR (1) BR9403418A (cs)
CA (1) CA2129771C (cs)
CZ (1) CZ210694A3 (cs)
DE (1) DE69408078T2 (cs)
DK (1) DK0648744T3 (cs)
ES (1) ES2113585T3 (cs)
FI (1) FI107607B (cs)
GR (1) GR3026622T3 (cs)
HU (1) HUT70558A (cs)
IL (1) IL110812A0 (cs)
NO (1) NO943231L (cs)
NZ (1) NZ264320A (cs)
PL (1) PL304863A1 (cs)
RU (1) RU94031753A (cs)
TW (1) TW281670B (cs)
ZA (1) ZA946529B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US5693804A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Molecular Geriatrics Corporation Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
FR2742051B1 (fr) * 1995-12-06 1998-02-06 Synthelabo Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
AU760800B2 (en) 1997-10-24 2003-05-22 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
DE19812331A1 (de) * 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
IL159393A (en) * 2001-07-24 2011-01-31 Richter Gedeon Vegyeszet Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and uses thereof
US7786140B2 (en) 2003-09-25 2010-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity
CA2851387A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3433036A1 (de) * 1984-09-08 1986-03-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate und diese enthaltende fungizide sowie verfahren zur bekaempfung von pilzen
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
US4940789A (en) * 1989-10-10 1990-07-10 American Home Products Corporation 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
EP0553278B1 (en) * 1990-10-15 1997-06-04 Astra Aktiebolag 2-phenyl-and 2-thienyl-(2)-piperidine derivatives having neuroprotective properties
SE9003652D0 (sv) * 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1061035C (zh) 2001-01-24
DK0648744T3 (da) 1998-09-21
DE69408078D1 (de) 1998-02-26
FI107607B (fi) 2001-09-14
FI944044A0 (fi) 1994-09-02
CA2129771A1 (en) 1995-03-03
CA2129771C (en) 2006-03-21
ZA946529B (en) 1995-03-02
JPH0782250A (ja) 1995-03-28
ES2113585T3 (es) 1998-05-01
GR3026622T3 (en) 1998-07-31
HU9402479D0 (en) 1994-10-28
AU7149794A (en) 1995-03-16
KR950008481A (ko) 1995-04-17
HUT70558A (en) 1995-10-30
EP0648744A1 (en) 1995-04-19
TW281670B (cs) 1996-07-21
BR9403418A (pt) 1996-09-03
RU94031753A (ru) 1996-07-20
DE69408078T2 (de) 1998-07-09
EP0648744B1 (en) 1998-01-21
JP2610784B2 (ja) 1997-05-14
IL110812A0 (en) 1994-11-11
NZ264320A (en) 1996-02-27
NO943231L (no) 1995-03-03
ATE162520T1 (de) 1998-02-15
KR100360954B1 (ko) 2003-04-16
NO943231D0 (no) 1994-09-01
PL304863A1 (en) 1995-03-06
CN1105990A (zh) 1995-08-02
FI944044L (fi) 1995-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4007196A (en) 4-Phenylpiperidine compounds
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
CZ210694A3 (en) Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
JPH09509189A (ja) 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
US4426386A (en) Substituted phenyl piperidines
JPH0670026B2 (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
HU221633B1 (hu) Neuroprotektív krománvegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
AU705427B2 (en) Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
KR20010053324A (ko) 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
US4719219A (en) Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
CZ20011471A3 (cs) Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu
US7151107B2 (en) Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
US8569342B2 (en) Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
HUP0101725A2 (hu) Eljárás az 1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1-propanol-mezilátsó trihidrátjának előállítására, és az erre szolgáló intermedierek
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof