FI107607B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107607B
FI107607B FI944044A FI944044A FI107607B FI 107607 B FI107607 B FI 107607B FI 944044 A FI944044 A FI 944044A FI 944044 A FI944044 A FI 944044A FI 107607 B FI107607 B FI 107607B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
phenylmethyl
formula
phenyl
mol
Prior art date
Application number
FI944044A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944044A0 (fi
FI944044A (fi
Inventor
Erno Mohacsi
Jay Philip O'brien
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI944044A0 publication Critical patent/FI944044A0/fi
Publication of FI944044A publication Critical patent/FI944044A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107607B publication Critical patent/FI107607B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

107607
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperi-diinijohdannaisen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen 1,4-piperidiini johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I
jC&OuO
ja sen enantiomeerien, diasteromeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää kaksi 15 asymmetristä keskusta a- ja β-asemissa. Tämän mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla diastereomeerejä, ts. erytro-(R*,S*)- tai treo-(R*,R*)-isomeerejä.
Tässä käytettynä termit "erytro" ja "treo" viittaa- vat hydroksin, ja metyylisubstituentin suhteellisiin kon- 20 f iguraatioihin a- ja β-asemissa kaavojen 1' ja I" mu- kaisissa yhdisteissä, jotka ovat rasemaatteja, kuten seu- **“ raavassa on esitetty, ja joissa R on OH ja Z on -CH2C6H5.
• · · *"! Kuitenkin kaavojen 1' ja II" mukaiset erytro- ja treo-ra- « · *···* semaattien enantiomeerit muodostavat osan keksintöä.
I ” jCrV"o • R T"_C+V treo T-(±)-erytro 1 ^
Uusille kaavan I mukaisille yhdisteille läheisintä tunnet- .···. 30 tua tekniikkaa on esitetty julkaisussa J. Med. Chem. 34 *· (1991) 3085, jossa kuvataan ifenprodiili ja sen kanssa • · · analogisia yhdisteitä, jotka eroavat uusista kaavan I mu- • · · *...· kaisista yhdisteistä fenyylirenkaan ja piperidiiniryhmän : .·. toisiinsa sitovan ryhmän pituuden osalta. Ifenprodiilin • · · · 35 valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 1 695 772 ja • · 107607 2 stereospesifisten analogien valmistus on kuvattu FI-pa-tenttijulkaisussa 77 448.
Kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät neurotok-sisten vaurioiden haitallisia vaikutuksia ja ovat täten 5 hyödyllisiä hermorappeumasairauksien, kuten halvauksen, verettömyyden, hapen niukkuuden, veren sokerin niukkuuden, epilepsian ja vastaavien hoidossa. Täten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää sairauksien hoidossa tai ennaltaehkäi-10 syssä tai terveyden parantamiseksi, erityisesti hermorappeumasairauksien, kuten halvauksen, verettömyyden, hapen niukkuuden, veren sokerin niukkuuden, epilepsian ja vastaavien hoidossa.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voi-15 daan käyttää myös keskushermosoluihin kohdistuvien myrkyl listen vaurioiden haitallisen vaikutuksen vähentämiseen antamalla potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä.
Tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 20 (R*,S*)-ras-α-(4-hydroksifenyyli)-B-metyyli-4-(fe- . nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli, *’*; [R- (R*, S*) ] -a- (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fe-
• •I
•••j nyylimetyyli) -1-piperidiinipropanoli, [S-(R*,S*)]-a- (4-hydroksifenyyli) -6-metyyli-4- (fe-25 nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli ja ..]·* (R*,R*) -ras-α- (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fe- nyylimetyyli) -1-piperidiinipropanoli.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: • · .···. 30 (R*, S*)-ras-α- (4-hydroksifenyyli) -£-metyyli-4-(fe- nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli; » :.i.: [R- (R*,S*) ] -a-(4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4-(fe- • · · nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli ja ; [S- (R*,S*) ] -a- (4-hydroksifenyyli) -&-metyyli-4- (fe- • · · 35 nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli.
• · 3 107607 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen enantiomeerien, diastereomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, 5 että
a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava IA
jQtVojO “
10 HO
vedyllä sopivan katalyytin, kuten palladium/hiilen, läsnä ollessa tai alkalimetallihydridikorapleksilla, kuten li-tiumalumiini- tai kaliumboorihydridillä, tai 15 b) debentsyloidaan yhdiste, jolla on kaava III
20 tai c) optisesti puhtaan kaavan I mukaisen yhdisteen ***· valmistamiseksi resoloidaan raseeminen seos enantiomeeri- • · · siksi aineosikseen, ja * · ·*· haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste ··« *··: 25 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
• · · ...ί Reaktio-olosuhteita edeltäviä menetelmävaihtoehtoj a • · · · varten on kuvattu yksityiskohtaisemmin seuraavissa reak- tiokaavioissa 1 - 3.
····· • · 3 0 Kaavio 1 • t ·
/—' _ OH
·.; · 2—( NH O I
χ/ι -*- .jcrro- —-_jorVo • · · · 35
* · 11 IA I
107607 4 jossa R on OH ja Z on -CH2C6H5.
Kuten kaaviossa 1 on esitetty, tunnettu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, joka on tunnettu yhdiste tai joka voi-5 daan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla, ja parafor-maldehydin kanssa muodostamaan vastaava kaavan IA mukainen yhdiste. Tämän reaktion toteuttamisessa lämpötila ja paine eivät ole tärkeitä. Yleensä on edullista käyttää lämpötiloja huoneenlämpötilasta 100 °C:seen. Reaktio toteutetaan 10 tavallisesti vedessä, etanolissa tai dimetyyliformamidis-sa, edullisesti dimetyyliformamidissa.
Kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään katalyyttisellä hydrauksella palladium/hiilen läsnä ollessa huoneenlämpötilassa edullisesti etanolissa ja paineessa 345 kPa 15 (50 psi). Kaavan I mukainen raseeminen erytroisomeeri voi daan eristää seoksesta kromatografisesti.
o
Kaavio 2 I «jO-Vo- .:. if ...: 25 • · * • · · · ^ • · ·
:.·* ** OH OH
jOrVO’XxVO-
HO 10 HO IG
30 *·* jossa Z on -CH2C6H5.
* * *
Kaavan IAl mukainen yhdiste muodostaa kaavojen IC
··« :...· ja IF mukaisten yhdisteiden raseemisten isomeerien seoksen ' : pelkistettäessä alkalimetallihydridikompleksin, kuten li- IM · 35 tiumalumiinihydridin, läsnä ollessa tetrahydrofuraanissa.
• · 107607 5 Tällainen seos voidaan erottaa kroraatografisesti. Kaavojen IC ja IF mukaiset yhdisteet debentsyloidaan erikseen vastaavasti kaavojen ID ja IG mukaisiksi raseemisiksi erytro-(R*,S*)- ja treo-(R*,R*)-diastereomeereiksi. Reaktio to-5 teutetaan katalyyttisellä hydrauksella käyttäen 10-%:ista palladium/hiiltä ja ammoniumformiaattia asetonissa palautus j äähdytyslämpötilassa.
Kaavan IR mukaisen erityisen yhdisteen, ts. ras-2-metyyli-1-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(fenyylimetyy-10 li)-1-piperidinyyli)-1-propanonin resolointi on esitetty kaaviossa 3.
Kaavan I mukaiset erytro- ja treorasemaatit voidaan samalla tavalla resoloida käyttäen muita tavallisia reso-lointlaineita.
·«· ···« • ♦ · ·*·* • · · • ♦ • » • · * • · « * • · · « • * · « ···* ··* • · · • · · • · <# ♦ * t · • · * • · · * · « • · · ··· • · • · « · · * · • · • · · • · · • · · · • · 107607 6
Kaavio 3
O
5 j3^rO-cH^0
QHjCHjO ' IR
H OH
yS\jO^C°°n
O V
Il .—-v Γ=\ (-)-B (raaka) .d-(+)-MA
CHf—^ ^ ,d-(+)-MA ^ C^hO/^ = Ii;l (-)-B (raaka)
15 HV>H
, (Qj COOH
O
- _xxV<>“^> oYo~o .;· QH5CH20 IS1 • · · · • · » • · · · M* • ♦ \ l • * f • · · ;f: £^<>-0
HO IV/ CjHjCHjO ^ IS
• ·
30 M
• ·
OH
;±; r?Y'0'CH-0
*···* HO^ IT
• · • · · • * · • · · · • · 107607 7
Kuten kaaviossa 3 on esitetty, kaavan IR mukaista yhdistettä käsitellään asetonissa resolointiaineella, kuten d-(+)-mantelihapolla, jota kutsutaan myös (S)-a-hyd-roksibentsoehapoksi, ja saadun liuoksen annetaan kiteytyä 5 noin huoneenlämpötilassa. Kiteet ovat kaavan IU1 mukaista suolaa, jossa on resolointlainetta ja kaavan IR mukaisen yhdisteen (+)-enantiomeeriä. Liukoinen suola on kaavan IR mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin suolaliuoksessa reso-lointiaineen kanssa.
10 Edellä esitetty liuos väkevöidään ja {-)-E(raaka)- d-( + )-MA jäännöstä, jossa MA on mantelihappo ja B on emäs, käsitellään vedessä emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai edullisemmin väkevällä ammoniumhydroksidilla ja saatu suspensio uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten mety-15 leenikloridilla, ja väkevöidään antamaan raaka (-)-enan-tiomeeri. Raaka (-)-enantiomeeri voidaan edelleen puhdistaa liuottamalla kuumaan asetoniin ja käsittelemällä saatua liuosta 1-(-)-mantelihapolla, joka tunnetaan myös (Rice-hydroksibent soehappona. Kiteet ovat kaavan IS1 mukaisen 20 resolointiaineen ja kaavan IR mukaisen yhdisteen (-)-enan- . tiomeerin suolaa. Suola voidaan suspendoida veteen ja kä- • · · •••j sitellä emäksellä, kuten väkevällä ammoniumhydroksidilla, • · · ··” ja saatu suspensio voidaan uuttaa orgaanisella liuottimel- • · · ·...1 la, kuten metyleenikloridilla. Kaavan IS mukainen (-)- ..1·1 25 enantiomeeri voidaan eristää liuoksesta haihduttamalla
##1J1 liuotin ja sitä voidaan käyttää pelkistyksessä kaavan IT
:1·1: mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan IU1 mukaista suolaa voidaan käsitellä vedessä emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai edullisemmin • · 3 0 väkevällä ammoniumhydroksidilla, sitten vesipitoinen sus- pensio uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten mety-leenikloridilla, ja väkevöidään antamaan kaavan IU mukai- • · · nen ( + ) -enantiomeeri, jota voidaan käyttää pelkistyksessä • · X kaavan IW mukaiseksi yhdisteeksi.
• · · • · · · 107607 8
Kaavojen IU ja IS mukaiset yhdisteet pelkistetään vastaavasti kaavojen IW ja IT mukaisiksi (-)-erytro- ja (+)-erytroyhdisteiksi hydraamalla palladium/hiilen läsnä ollessa etikkahapossa huoneenlämpötilassa ja paineessa 345 5 kPa (50 psi).
Edeltävät kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Täten tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja seuraa-10 vien happojen kanssa, mukaan lukien, mutta näihin rajoittumatta, HC1, HBr, HN03, H2S04, H3P04, CH3S03H, CH3C6H4S03H, CH3C02H, CgH5COOH, gulonihappo, viinihappo, mantelihappo ja meripihkahappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia ei-kil-15 pailevina NMDA-reseptoriantagonisteina ja ovat siten hyödyllisiä hermoja suojäävinä aineina, esimerkiksi keskushermoston hermosoluvaurioiden, kuten verettömyyden, hapen niukkuuden, veren sokerin niukkuuden, epilepsian, Huntingtonin tai Alzheimerin taudin hoidossa.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voidaan . osoittaa seuraavasti: ··· ***| 1. 3H-MK801:n (ditsosilpiini) sitoutuminen In vitro • · ·
Menetelmä ·»· ·...* 3H-MK 801 :n sitoutuminen toteutettiin, kuten Ransom, ,.!** 25 R. W. ja Stec, N. L. ovat kuvanneet julkaisussa J. Neuroni* chem. 51 (1988) 830 - 836, huolellisesti pestyillä rotan ·*·*: aivokalvoilla, jotka oli valmistettu seuraavasti. Jäädy- tetyt kokonaiset rotan aivot sulatettiin ja pikkuaivot ja ydinjatkos poistettiin jäissä. Kudos homogenoitiin sitten • · ... 3 0 Ultra Turaxilla (maksimiteho) 30 sekunnin aikana 4 °C:ssa • « 50 tilavuudessa Tris -HCl (5 mM) etyleenidiamiinitetraetik-kahapon (EDTA) dinatriumin (10 mM, pH = 7,4) kanssa. Homo- • ·· ί J genaattia sentrifugoitun 48 000 g:ssä 10 minuuttia.
. !·. Pelletti homogenoitiin uudestaan samalla tilavuudella sa- • · · 35 maa puskuria ja homogenaattia inkuboitiin sitten 37 °C:ssa • · 107607 9 10 minuuttia. Sentrifugoinnin jälkeen pelletti homogenoitiin uudestaan samoissa olosuhteissa ja jäädytettiin -80 °C:seen 35 ml:n jakeina vähintäin 16 tunniksi eikä pitemmäksi ajaksi kuin kaksi viikkoa.
5 Koepäivänä homogenaatti sulatettiin 15 minuutin aikana 37 °C:ssa ja sentrifugoitiin kuten edellä. Pelletti homogenoitiin uudestaan 25 tilavuudessa Tris -HCl-puskuria (5 mM, pH = 7,4) ja homogenaatti sentrifugoitiin uudestaan. Tämä menetelmä toistettiin kahdesti. Lopullinen pel-10 letti homogenoitiin uudestaan 25 tilavuudessa Tris 'HCl-puskuria (5 mM, pH = 7,4) suhteessa alkuperäiseen märkä-painoon ja käytettiin sellaisenaan näytteessä. Loppupitoi-suus näytteessä oli 20 mg/ml.
300 μΐ merkkiliuosta (loppupitoisuus 5 nM 3H-MK 801) 15 Tris*HC1-puskurissa (5 mM, pH 7,4) inkuboitiin 100 μΐ-.lla koeliuosta (100 μΐ Tris -HCl-puskuria kokonaissitoutumisel-le tai 100 μΐ puskuria + N-(1-(tienyyli)sykloheksyyli)pi-peridiiniä (TCP) (loppupitoisuus 0,1 μΜ) ei-spesifiselle sitoutumiselle). Glutamaattia, glysiiniä ja spermidiiniä 20 (loppupitoisuudet 1 nM) lisättiin yhdessä 100 μ1:η tilavuutena. 500 μΐ homogenaattia (loppupitoisuus 20 mg/ml) • · * lisättiin sitten muovisiin reaktioputkiin. Kahden tunnin • · · inkuboinnin jälkeen huoneenlämpötilassa suspensio suoda- • * · ·...· tettiin (Whatmann GF/B, esikostutettu 0,05-%:isessa poly- >#*j* 25 etyleeni-imiinissä kaksi tuntia) ja pestiin viisi kertaa 3 ·;· ml :11a kylmää puskuria. Ilmakuivatut (3 minuuttia) suodok- ···· set laskettiin 10 ml:ssa Ultima-goldia (Packard) se- koittamisen (10 minuuttia) ja kahden tunnin seisomisen ""l jälkeen 3 °C:ssa ampulleissa.
• · ... 30 Tulokset on esitetty taulukossa 1.
« · ·· · • · · « · · ·«· ··· • · « ♦ ♦ • · • · · • · · ··· · • · 10 107607
Taulukko 1
Yhdiste ICS0 pM
Esim. 5 0,3 5 Esim. 6 0,53
Esim. 7 1,3
Esim. 8 0,005
Esim. 9 0,006
Esim. 10 0,15 10 Esim.12 0,9
Esim. 15 0,0013
Esim. 16 0,003
Esim. 21 1,4 15 Nämä ovat korkeita af f initeettiarvoj a määritettyinä kaksifaasisista korvauskäyristä.
2. Akuutti glutamaattineurotoksisuus Menetelmä
Yksisolususpensiot valmistettiin sikiökautisen ro-20 tan aivokuoresta (E16-17) liuottamalla dispaasilla 2,4 U/ml (BOEHRINGER) ja tämän jälkeen trituroimalla liekki- «·» •••J sterilisoiduilla pasteurpipeteillä. Sitten solut pantiin poly-D-lysiinillä (SIGMA) päällystetyille 96 kuopan mikro- ··· ί,,.ί tiitterilevyille (NUNC, 105 solua/kuoppa) kokonaistilavuu- *J* 25 dessa 100 ui Dulbeccon modifioitua ravintoliuosta, (DMEM, ··· GIBCO) johon oli lisätty 10 % hevosen seerumia ja peni- • ··· silliini/streptomysiiniä (SIGMA). Viisi päivää myöhemmin ei-neuroni solujakautuminen pysäytettiin altistamalla 10'5 sytosiiniarabinosidille yhdessä 50-%risen ravintoliuos- • · .. 30 vaihdon kanssa. Viljelmiä käytettiin neurotoksisuuskokeis- f · *·· sa 8 - 12 päivän aikana in vitro.
Akuutti glutamaattitoksisuuskoe toteutettiin D. W.
:**’* Choi. J. Koh ja S. Petersin menetelmällä julkaisusta J.
• · * .Neurosci. 8 (1988) 185 - 196 100 ulrssa kontrollisuola- • * «
ϊ,: \ 35 liuosta (CSS: 120 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 0,8 mm MgCl2, 1,8 mM
• · 11 107607
CaCl2, 25 mM Tris HCl (pH 7,4 25 °C:ssa) ja 15 mM gly-koosia) 500 μΜ glutamaatin kanssa 5-30 minuuttia huoneenlämpötilassa yhdessä testattavien aineiden kanssa tai ilman niitä.
5 Pesemisen jälkeen viljelmiä pidettiin 100 /iil:ssa CSStää yön yli 37 °C:ssa. Hermosolurappeuturnisen määrittämiseksi laktaatti dehydrogenaasi määritettiin soluviljelmän ylimmästä kerroksesta, kuten J. G. Klingman, D. M. Hartley ja D. W. Choi ovat kuvanneet julkaisussa J. 10 Neurosci. Meth. 31 (1990) 47 - 51, käyttäen BXOMEK-työasemaa (BECKMAN). Prosentuaalinen hermosolurappeutuminen laskettiin suojaamattomien ja maksimaalisesti suojattujen viljelmien erotuksesta (NMDA-reseptori antagonisti referenssillä) 100-%:isena. Annosreaktiokäyristä laskettiin 15 IC50- arvot.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II. Taulukko II
Yhdiste IC50 μΜ 20 Esim. 5 1,9 ”! Esim. 6 3,5 • · · ::! Esim. 7 64 • · *·*’ Esim. 8 0,04 ··· ···* Esim. 9 0,11 25 Esim. 10 0,12 • · · · Esim. 12 66
Esim. 15 0,06 ·;··· Esim. 16 0,08
Esim. 21 13 « • · · *t 30 Seuraavassa taulukossa III esitetyt tulokset osoittavat • · · ’···’ täysin selvästi, että fenyylirenkaan ja piperidiiniryhmän • · välisen hiiliketjun pituudella on oleellinen vaikutus yh-• ;*; disteen affiniteettiin reseptoria kohtaan. Vertailuyhdis- ί«· · teenä A käytettiin ifenprodiilia, joka on kuvattu jul- 35 kaisussa J. Med. Chem. 34 (1991) 3085 ja jonka valmistus • · 12 107607 on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 1 695 772; sen stereos-pesifisten analogien valmistus taas on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 77 448. Koeyhdiste B on keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste ja koeyhdiste C on kaa-5 van I mukaiselle yhdisteelle homologinen yhdiste. Kyseisten yhdisteiden inhibiittoriaktiivisuutta tutkittiin 3H-MK 801 :n sitoutumiskokeessa sekä glutamaattineurotoksisuusko-keessa.
10 Taulukko III
3H-MK 801:n Glutamaatti-QH Ijsjyj sitoutuminen neurotoksisuus IC50(mM) IC50(mM) 15 qH 0.052 0.40
jCWCuD
B
OH 0.005 0.04 ·:· 20 Kj ···♦ il I U· | p ···· C 0 3 19 • · · * • · *···* Taulukossa III esitetty homologisen sarjan vertailu osoittaa, että keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mu-2 5 kainen yhdiste, ts. yhdiste B on sekä 3H-MK 801:n sitoutu- • · · i.i l miskokeessa sekä glutamaattineurotoksisuuskokeessa liki main kymmenen kertaa niin aktiivinen kuin tunnettu vertai-luyhdiste ifenprodiili, ts. yhdiste A. Keksinnön mukainen .*··. fenyylirenkaan ja piperidiiniryhmän välisen hiiliketjun ♦ 30 pituuden lisääminen yhdellä metyleeniryhmällä johtaa yl- • · · *.t.’ lättäen yhdisteisiin, joilla on merkittävästi lisääntynyt • · » aktiivisuus verrattuna niihin läheisintä tunnettua tek-: nilkkaa edustaviin yhdisteisiin, jotka tunnetaan Fl-pa- tentti julkaisusta 77 448, EP-patentti julkaisusta 63 084 • « 13 107607 sekä DE-hakemusjulkaisusta 1 695 772, erityisesti ifenpro-diiliin nähden.
Edellä esitetystä taulukosta III käy lisäksi ilmi, että yhdisteellä C, jossa aminoryhmän ja kiraalisen C-ato-5 min välissä on vielä yksi metyleeniryhmä, on merkittävästi vähäisempi aktiivisuus kuin tunnetulla yhdisteellä A ja keksinnön mukaisesti saatavalla yhdisteellä B.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, kuten tässä on kuvattu, voidaan lisätä standardifarmaseut-10 tisiin annosmuotoihin, esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä orallista tai ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten tavallisen farmaseuttisen apuaineen, esimerkiksi orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantoaineen, kuten veden, gelatiinin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesium-15 stearaatin, talkin, kasviöljyjen, kumin, polyalkyleenigly-kolien ja vastaavien, kanssa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää myös kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, peräpuikkoina, kapseleina tai nestemuodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Farma-. 20 seuttisia lisäaineita voidaan lisätä ja näitä ovat säilön- **’* täaineet, stabilointiaineet, kostuttimet tai emulgointiai- • · · •”j neet, suolat, jotka muuttavat osmoottista painetta tai • · *···' toimivat puskureina. Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita.
..*·* 25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäin annettava annos vaihtelee käytetyn yhdisteen, valitun antoreitin ja vastaanottajan mukaan. Edustava menetelmä kaavan I mukais-ten yhdisteiden antamiseksi on oraalinen ja ruoansulatus- .···. kanavan ulkopuolinen antomuoto. Oraalinen kaavan I mukai- *·* 3 0 sen yhdisteen edullinen antomuoto täysikasvuiselle on an- noksena alueella 150 mg - 1,5 g/päivä. Ruoansulatuskanavan '· · · ulkopuolisessa antomuodossa kaavan I mukaista yhdistettä : annetaan edullisesti täysikasvuiselle annoksena alueelta * · · ··· ♦ 5 - 500 mg/päivä.
• ♦ 14 107607
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavissa esimerkeissä, joista erityisesti esimerkit 8, 9, 15, 16 ja 19 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5 ras-3-metyyli-4-okso-4- [4- (fenyyl imet oksi) fenyyli] - butanoiinihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 5,5 ml (0,055 mol) kalium-heksametyylidisilatsidia (20 paino-% THF:ssä) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin 10 tipoittain liuos, jossa oli 12,0 g (0,05 mol) 4-bentsyy-lioksipropiofenonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 20 minuutin aikana. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa liuos, jossa oli 9,0 g (0,06 mol) metyylibromiasetaattia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania (kuiva) lisättiin tipoittain 15 reaktioseokseen 30 minuutin aikana -78 °C:ssa ja sekoitettiin sitten tässä lämpötilassa yksi tunti ja annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Sitten se kaadettiin 1 N vety-kloridihappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 20 (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa anta- maan 19,2 g raakaa raseemista 3-metyyli-4-okso-4-[4-(fe- • · · *”j nyylimetoksi)fenyyli]butanoiinihappometyyliesteriä, joka • · ’···* kromatografoitiin silikageelillä (300 g) . Pylvään eluointi • · · metyleenikloridi-etyyliasetaatilla (8:2; tilav./tilav. ) , 25 jakeet 12 - 35 liuottimen poistamisen jälkeen antoi 7,1 g • · · ’·/· : (42 %) raseemista 3-metyyli-4-okso-4-[4-(fenyyl imet oksi) -
fenyyli]butanoiinihappometyyliesteriä, kp. 205 - 207 °C
...·ϊ (0,2 mmHg) .
.···. Esimerkki 2 ··· ♦ 3 0 ras-3-metyyli-4-okso-4-[4-(fenyylimetoksi) fenyyli] - • ♦ · butanoiinihappo ♦ ♦♦ ·...· Seosta, jossa oli 11,2 g (0,0046 mol) raseemista : .·. 3-metyyli-4-okso-4- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] butanoiini- • · ♦ · happometyyliesteriä, 120 ml tetrahydrofuraania, 12 ml vet- 35 tä ja 16 ml 2 N natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen- • · 15 107607 lämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan 11,1 g raakaa raseemista 3-metyyli-4-5 okso-4-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]butanoiinihappoa, joka kiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 9,6 g (69 %) raseemista 3-metyyli-4-okso-4-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-butanoiinihappoa, sp. 147 - 148 °C.
Esimerkki 3 10 ras-2-metyyli-1-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-4-[4- (f enyy lime tyyli) -1 -piper idinyy li] -1,4-butaanidioni
Seosta, jossa oli 8,0 g (0,0027 mol) raseemista 3-metyyli-4-okso-4-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]butanoiinihappoa, 4,8 g (0,027 mol) N-bentsyylipiperidiiniä, 6,4 g 15 (0,031 mol) 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 4,0 g (0,029 mol) 1-hydroksibentsotriatsolia 200 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 1 N vetykloridihappoon ja vesipitoinen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-20 niset uutteet pestiin 2 N natriumhydroksidilla, sitten ***I suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuottimen poista- • · **;j minen antoi 14,7 g:n jäännöksen, joka kromatografoitiin • · *···’ silikageelillä (220 g) . Pylvään eluointi metyleenikloridi- etyyliasetaatilla (90:10; tilav./tilav.) jakeet 7-15 25 liuottimen poistamisen jälkeen antoi 9,8 g (80 %) rasee- • · · : mistä 2-metyyli-l- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -4- [4- (fenyy- limetyyli)-1-piperidinyyli]-1,4-butaanidionia. Analyytti-nen näyte kiteytettiin eetteristä, sp. 99 - 100 °C.
.**·. Esimerkki 4 *·* 30 (R*, S*) -ras-4-hydxoksi-4- (4-hydroksifenyyli) -3-me- • « · tyyli-1- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-bu- - · · · tanoni : Liuosta, jossa oli 4,0 g (0,0087 mol) raseemista • · · «·« · 2-metyyli-l- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -4- [4- (fenyylime-• · 35 tyyli)-l-piperidinyyli]-1,4-butaanidionia 125 ml:ssa etik- 16 107607 kahappoa, hydrattiin 1,5 g:n kanssa palladium/hiiltä (10 %) 5,5 tuntia 345 kPa:ssa (50 psi) huoneenlämpötilassa. Katalyytti suodtettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 5 laimean ammoniumhydroksidin kesken. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSOj . Liuottimen poistaminen antoi 3,1 g:n jäännöksen, joka kromatografoltiin silikageelillä (110 g). Pylväs eluoitiin metyleenik-loridi-etyyliasetaatilla (2:8; tilav./tilav.), jakeet 23 -10 34 liuottimen poistamisen jälkeen antoi 2,3 g raakaa tuo tetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista antamaan 2,1 g (72 %) (R*,S*)-ras-4-hydroksi-4-(4-hydroksi- fenyyli)-3-metyyli-1-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-butanonia, sp. 128 - 130 °C.
15 Esimerkki 5 (R*,S*)-ras-o-(4-hydroksifenyyli)-B-metyyli-4-(fenyylimetyyli) -1-piperidiini butanoli
Seokseen, jossa oli 0,7 g (0,018 mol) litiumalumii- nihydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoit- 20 tain liuos, jossa oli 1,0 g (0,0027 mol) (R*, S*)-ras-4- **" hydroksi-4-(4-hydroksifenyyli)-3-metyyli-l-[4-(fenyylime- • · · tyyli)-1-piperidinyyli]-1-butanonia 25 ml:ssa kuivaa tet- • · *···* rahydrofuraania, 19 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin huoneen-25 lämpötilaan ja liuotettiin lisäämällä tipoittain etyyli- ·«· •l : asetaattia, mitä seurasi vetykloridihappo. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuok- .···. sella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetus- *· 30 sa paineessa antamaan 0,9 g (R*,S*)-ras-α-(4-hydroksife- « · · *·ί*' nyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidiinibutano- ··· < lia, joka kiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 0,6 g : (63 %) puhdasta emästä, sp. 174 - 175 °C.
• · · · 0,6 g (0,0017 mol) edeltävää emästä käsiteltiin 35 fumaarihapolla antamaan 0,7 g (86 %) (R*, S*)-ras-α-(4-hyd- • · 17 107607 roksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiini-butanoli*(E)-2-buteenidioaattia hemihydraattina, sp. 90 -92 °C.
Esimerkki 6 5 ras-4-[2-metyyli-4-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidi- nyylijbutyyli]fenoli
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (0,0027 mol) (R*,S*)-ras-4-hydroksi-4-(4-hydroksifenyyli)-3-metyyli-l-[4-(fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-butanonia 30 mlrssa kui-10 vaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 3,3 ml (0,043 mol) boraanimetyylisulfidikompleksia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten palautusjäähdytettiin 11 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liuotettiin lisäämällä tipoit-15 tain 20 ml metanolia, mitä seurasi 2 ml väkevää vetyklori-dihappoa, ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös jaettiin metyleenikloridin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin suola-20 liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin an-***I tamaan 1,1 g jäännöstä, joka kromatografoitiin silikagee- m *·*; Iillä (35 g) . Pylvään eluointi etyyliasetaatti-metyleeni- • · *···’ kloridilla (8:2, tilav./tilav.) jakeet 9-22 liuottimen ··· poistamisen jälkeen antoi raa'an tuotteen, joka kiteytet- ..ΙΓ 25 tiin eetteristä antamaan 0,75 g (83 %) ras-4-[2-metyyli-4- • · · V* ί [4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]butyyli]fenolia, sp.
142 - 143 °C.
·;··{ 0,4 g (0,001 mol) edeltävää emästä asetonissa käsiteltiin .*·*. omenahapolla antamaan 0,3 g (67 %) ras-4-[2-metyyli-4-[4- • 30 (fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]butyyli]feno- *·ί·* li -maleaattia, sp. 142 - 143 °C.
♦ ♦ • * • · · ♦ • · • # · • ♦ · ♦ · 18 107607
Esimerkki 7 (R*,S*)-ras-fl-metyyli-a-[4-(fenyylimetoksi)fenyy-li]-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli
Suspensioon, jossa oli 0,5 g (0,013 mol) litiumalumiini-5 hydridiä 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,0 g (0,0023 mol) ras-2-[me-tyyli-1-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanonia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrof uraania 10 minuutin aikana. Reaktioseosta 10 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, liuotettiin sitten lisäämällä 10 ml etyyliasetaattia, mitä seurasi 30 ml suolaliuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa 15 antamaan 0,9 g raseemisten erytro- ja treodiastereomee-rien seosta suhteessa 6:7. Diastereomeerien kromatografinen erottaminen toteutettiin silikageelillä (60 g) . Pylvään eluointi kloroformi-metanoli-vesi-etikkahapolla [90:15:10:6; tilav./tilav.] jakeet 6 ja 7 liuottimen pois-2 0 tamisen jälkeen ja kiteyttäminen eetteri-heksaanista antoi 0,34 g (35 %) (R*,S*)-ras-S-metyyli-a-[4-(fenyylimemtok- ♦ ♦♦ •**j si)fenyyli]-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropanolia, *···: sp. 83 - 84 °C.
• # ·
Edeltävän emäksen näyte antoi käsiteltäessä vetykloridilla 25 (vedetön) etanolissa (R*, S*) -ras-S-metyyli-a- [4-(fenyyli- ··· ϊ.ϊ : metoksi) fenyyli] -4- (fenyylimetyyli) -1-piperidiini-pro- panoli -HC1:ää, sp. 189 - 190 °C.
Esimerkki 8 • · .···. (R* , S*) -ras-fl- (4-hydroksifenyyli) -B-metyyli-4- (fenyylime- • 30 tyyli)-1-piperidiinipropanoli *.J.* Seosta, jossa oli 0,8 g (0,0019 mol) (R*, S*)-ras-S-metyy- • · · *...· li-a- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -4- (fenyylimetyyli) -1-pi- : .·. peridiinipropanolia, 0,8 g ammoniumformiaattia ja 0,8 g * * · * ' palladium/hiiltä (10 %) 50 ml:ssa asetonia, sekoitettiin • · 35 palautusjäähdyttäen yksi tunti. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa.
Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja laimean ammoniumhy-droksidin kesken. Metyleenikloridiuutteet pestiin suolali- 19 107607 uoksella, kuivattiin (MgSOj ja sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä (0,6 g) asetonissa käsiteltiin vetykloridilla (vedetön). Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin antamaan 0,4 g (56 %) 5 (R*,S*)-ras-α-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylime- tyyli)-1-piperidiinipropanoli -HCl:ää, sp. 190 - 191 °C.
Esimerkki 9 (R*,R*)-ras-o-(4-hydroksifenyyli)-£-metyyli-4-(fe- nyy lime tyyli) -1 -piperidiinipr opanoli 10 Seosta, jossa oli 0,8 g (0,019 mol) (R*,R*)-ras-β- metyyli-a-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropanolia, 0,8 g (0,012 mol) ammoniumfor-miaattia ja 0,8 g palladium/hiiltä (10 %) 50 ml:ssa asetonia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Kata-15 lyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja laimean am-moniumhydroksidin kesken. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote (0,4 g) kromatografoi-20 tiin silikageelillä (28 g) . Pylvään eluointi kloroformi- ***! metanoli-vesi-asetonilla [90:15:10:6 (tilav. (tilav.) ] ja- • · · ·*** keet 15 - 30, liuottimen poistamisen jälkeen ja jäännöksen « * *···* kiteyttämisen jälkeen eetteri-heksaanista antoi 0,15 g ···! (24 %) (R*,R*)-ras-α-(4-hydroksifenyyli)-B-metyyli-4-(fe- 25 nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanolia, sp. 132 - 133 °C.
V · 0,5 g (0,0015 mol) edeltävää emästä ja 0,17 g (0,0015 mol) fumaarihappoa etanolissa antoi (R*,R*)-ras-a- ·:···. (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperi- .···. diinipropanolin -fumaraatin, sp. 118 - 119 °C.
* 30 Esimerkki 10 • · « *«·* Ras-4-[2-metyyli-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidi- * · · · nyyli]propyyli] fenoli j Liuokseen, jossa oli 2,0 g (0,059 mol) (R*,S*)-ras- ^ · · · · a- (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-pipe- 20 107607 ridiinipropanolia 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 6,6 ml (0,086 mol) boraani-metyyli-sulfidikompleksia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia, kuumennettiin sitten palautusjääh-5 dyttäen- 17 tuntia ja liutettiin lisäämällä tipoittain 20 ml metanolia, mitä seurasi 8,0 ml väkevää vetykloridi-happoa. Seoksen kahden tunnin palautusjäähdyttämisen jälkeen se väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metylee-nikloridin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Orgaani-10 set uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan 2,0 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin eetteristä antamaan 1,7 g (89 %) ras-4-[2-metyyli-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-pi-peridinyyli]propyyli]fenolia, sp. 119 - 120 °C.
15 Edeltävän emäksen näytettä asetonissa käsiteltiin vetybromidilla (65 %) antamaan ras-4-[2-metyyli-3-[4-(fe-nyylimetyyli)-1-piperidinyyli]propyyli] fenoli *HBr:ää hemi-hydraattina, sp. 118 - 120 °C.
Esimerkki 11 . 20 ras-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4- **** (f enyy lime tyyli) -1-piperidinyyli] -1 -propanonin re- • · · ··*· solointi • · • · '··.* Seosta, jossa oli 46,0 g (0,11 mol) ras-2-metyyli- 1- [4- (f enyylimetoksi) fenyyli] -3- [4- (f enyy lime tyyli) -1-pi-25 peridinyyli]-1-propanonia ja 16,3 g (0,11 mol) d- ( + ) -man-: : : telihappoa 280 ml:ssa asetonia, kuumennettiin höyryhau- teessa, kunnes saatiin kirkas liuos, sitten ympättiin muu-tamalla ( + )-emäs d-( + )-mandelaattikiteellä ja annettiin .···. kiteytyä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kiteet erotettiin *·* 3 0 suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin antamaan 25,1 g (81 %) (S) -2-metyyli-l-[4-(f enyy lime t ok- • · · si) fenyyli] -3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-pro-: panonia: (S) -a-hydroksibentseeniasetaattia (1:1), sp . 135 -
• · · K
**’.j 137 °C, [a]g5+42,l° (C, 1,00, metanoli) .
• · 21 107607
Esimerkki 12 (S)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(fenyylimetyyli) -1 -piperidinyyli] -1 -propanoni (S)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3- [4-5 (fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni - (S)-a-hyd-roksibentseeniasetaattia 25,1 g (0,043 mol) suspendoitiin veteen (80 ml) ja liuotettiin laimealla ammoniumhydroksi-dilla. Saatu suspensio uutettiin metyleenikloridilla (3 x 200 ml) . Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestiin ve-10 della, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin antamaan 17,4 g (94 %) (S)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanonia, kp. 225 - 230 °C (0,05 mmHg) , [a]£s +10,9° (C, 1,00, metanoli) .
0,7 g (0,0016 mol) edeltävää emästä etyyliasetaa-15 tissa käsiteltiin vetykloridilla (vedetön) antamaan 0,72 g (95 %) (S)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3- [4- (fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni *HCl:ää, sp. 198 - 200 °C, [a]^5+22,9° (C, 1,00, metanoli).
Esimerkki 13 20 (R)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4- **’I (fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni: (R) - **’* a-hydroksibentseeniasetaatti (1:1) • · *···* Emäliuokset, jotka oli saatu poistamalla (S)-2-me- • · φ • ••ϊ tyyli-1- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] - 3- [4- (fenyylimetyyli) - 25 1-piperidinyyli] -1-propanoni - (S)-a-hydroksibentseeniase- • · · V · taatti, kuivattiin ja lisättiin veteen (200 ml) ja liuo tettiin lisäämällä laimeaa ammoniumhydroksidia. Saatu sus-·;··· pensio uutettiin metyleenikloridilla (2 x 400 ml) . Yhdis- .**·. tetyt metyleenikloridiliuokset pestiin vedellä, kuivattiin • · · 30 (MgSOj ja liuotin poistettiin antamaan 26,8 g raakaa (R)- • · · *·!·’ 2-metyyli-l- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -3- [4-fenyylimetyy- *...· li)-1-piperidinyyli]-1-propanonia. 26,8 g (0,062 mol) raa- j kaa emästä ja 9,49 g (0,062 mol) 1-(-)-mantelihappoa 160 *· · · ml:ssa asetonia kuumennettiin höyryhauteessa, kunnes saa-35 tiin kirkas liuos, ympättiin muutamalla kiteellä (R)-2-metyyli-1-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli] -3-[4-(fenyylimetyy- 22 107607 li)-1-piperidinyyli]-1-propanoni:(R)-a-hydroksibentseeni-asetaattia (1:1) ja annettiin kiteytyä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin antamaan 26,3 g (84 %) (R)- 5 2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(fenyylime-tyyli)-1-piperidinyyli] -1-propanonia:(R)-a-hydroksibent-seeniasetaattisuolana (1:1), sp. 136 - 138 °C. Analyyttinen näyte toistokiteytettiin asetonista, sp. 136 - 138 °C, [a]^5 -41,2° (C, 1,00, metanoli) .
10 Esimerkki 14 (R)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni (R)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3- [4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanonia:(R)-a-hyd-15 roksibentseeniasetaattina (1:1), 26,3 g (0,045 mol) sus- pendoitiin veteen (100 ml) ja liuotettiin laimealla ammo-niumhydroksidilla. Saatu suspensio uutettiin metyleeniklo-ridilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestiin vedellä (100 ml) , kuivattiin (MgS04) ja liuotin 20 poistettiin antamaan 18,7 g (96 %) (R)-2-metyyli-l-[4-(fe- • · · ··*· nyylimetoksi) fenyyli] -3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyy- li]-1-propanonia, kp. 227 - 231 °C (0,05 mmHg) , [0)^-9,1° ··· (C, 1,00, metanoli).
« 0,7 g (0,0016 mol) edeltävää emästä etyyliasetaa- ·;· 25 tissa käsiteltiin vetykloridilla (vedetön) antamaan 0,71 g ···· ;*·*: (93 %) (R)-2-metyyli-l-[4-(fenyylimetoksi) fenyyli]-3-[4- (fenyylimetyyli)]-1-propanonimonohydrokloridia, sp. 197 -....j 199 °C. Analyyttinen näyte jälleenkiteytettiin etanolista, ... sp. 197 - 199 °C, [a]^5 -22,7 0 (C, 1,00, metanoli).
·.*·* 3 0 Esimerkki 15 ϊ#·#ϊ [R- (R*S*) ] -a- (4-hydroksifenyyli) -fi-metyyli-4- (fe- nyylimetyyli) -1 -piperidiinipropanoli • · · . Liuosta, jossa oli 5,0 g (0,013 mol) (S)-2-metyyli- • · · * **’ I 1- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -3- [4- (fenyylimetyyli) -1-pi- 35 peridinyyli]-1-propanonia 100 ml:ssa etikkahappoa, hydrat 23 107607 tiin 1,5 g:11a palladium/hiiltä (10 %) huoneenlämpötilassa ja 345 kParssa 17 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken.
5 Etyyliasetaattiuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin antamaan 3,3 g diastereomee-risiä alkoholeja suhteessa 9:1. 3,3 g:aan (0,0097 mol) raakaa emästä asetonissa lisättiin 1,2 g (0,098 mol) bent-soehappoa. Saadut kiteet kerättiin antamaan 3,7 g (62 %) 10 [R-(R*S*)]-a-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylime- tyyli)-1-piperidiinipropanolibentsoaattia, sp. 171 - 172 °C, [α]£5+15,5° (C, 1,00, metanoli) .
1,0 g (0,0021 mol) edeltävää suolaa jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Etyy-15 liasetaattiliuokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuottimen poistaminen antoi jäännöksen, joka kiteytettiin eetteri-heksaanista antamaan 0,7 g (91 %) [R- (R*S*)]-a-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylimetyy-li)-1-piperidiinipropanolia, sp. 107 - 108 °C, [α]£5+32,5° 20 (C, 1,00, metanoli).
**“ 0,17 g:aan (0,0005 mol) edeltävää emästä asetonissa •••j lisättiin 0,08 g (0,0005 mol) p-klooribentsoehappoa. Saa- *···* dut kiteet kerättiin antamaan 0,16 g (65 %) [R-(R*S*)]-a- (4-hydroksifenyyli) -6-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperi-.,*·* 25 diinipropanoli-4-klooribentsoaattia. Analyyttinen näyte rj*: toistokiteytettiin asetonitriilistä, sp. 140 - 142 °C, [a]|5 +14,5° (C, 1,00, metanoli).
Esimerkki 16 • · .···. [S- (R*S*) ] -a- (4-hydroksifenyyli) -β-metyyli-4- (fe- *·* 30 nyy lime tyyli) -1-piperidiinipropanoli *.i.: Liuosta, jossa oli 5,0 g (0,013 mol) (R)-2-metyyli- ' · · · 1- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli-3- [4- (fenyylimetyyli) -1-pi- : peridinyyli]-l-propanonia 100 ml:ssa etikkahappoa, hydrat- '· · · · tiin 1,5 g:11a palladium/hiiltä (10 %) huoneenlämpötilassa 35 ja 345 kPa-.ssa 17 tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta- • · 24 107607 maila, suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Etyyliasetaattiuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa anta-5 maan 3,0 g diastereomeerisiä alkoholeja suhteessa 9:1.
3.0 g:aan (0,0088 mol) raakaa emästä asetonissa lisättiin 1.0 g (0,0088 mol) bentsoehappoa. Saadut kiteet kerättiin antamaan 3,6 g (60 %) puhdasta [S-(R*S*)]-a-(4-hydroksife-nyyli)-S-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropano- 10 libentsoaattia, sp. 171 - 172 °C, [α]ρ5-15,2° (C, 1,00, me- tanoli).
1,0 g (0,0021 mol) edeltävää emästä jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammoniumhydroksidin kesken. Etyy-liasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin 15 (MgS04) . Liuotin poistettiin ja toistokiteyttämisen jälkeen eetteri-heksaanista saatiin 0,7 g (91 %) [S-(R*S*) ]-a-(4- hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidii-nipropanolia, sp. 107 - 108 °C, [a]]]5-32,5° (C, 1,00, me- tanoli).
. 20 Esimerkki 17 ··· *··· (R) -2-metyyli-1- [4- (fenyylimetoksi) fenyyli] -3- [4- ·«· (fenyylimetyyli)-l-piperidinyyli]propanonin rase- « · *.··* mointi ..!·* 0,5 g:aan natriumhydroksidia 8,0 ml: ssa metanolia ..!** 25 lisättiin 0,5 g (0,001 mol) (R)-2-metyyli-l-[4-(fenyyli- ·. : i metoksi) fenyyli] -3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1- propanonia [[a]f-10,5° (C, 1,00, metanoli)]. Reaktioseosta ,.,.ί kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia ja jäähdytet- .···, tiin sitten huoneenlämpötilaan ja laimennettiin suolali- 30 uoksella. Vesipitoinen suspensio uutettiin etyyliase-taatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella, • * « kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa pai-: neessa antamaan 0,4 g (80 %) raakaa ras-2-[metyyli-1-[4- • · t (fenyylimetoksi) fenyyli] -3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperi- • « 35 dinyyli]-1-propanonia [[a];]5-0,25° (C, 1,00, metanoli)].
25 107607 0,4 g (0,001 mol) edeltävää emästä käsiteltiin ve-tykloridilla (vedetön) etyyliasetaatissa antamaan 0,35 g (65 %) ras-2-[metyyli-1-[4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-3-[4-(f enyy lime tyyli) -1 -piper idinyyli] -1-propanonimonohydroklo-5 ridia, sp. 192 - 193 °C.
Esimerkki 18 ras-1- (4- (bentsyylioksifenyyli) -2-metyyli-3-[4- (fe- nyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni
Seosta, jossa oli 9,6 g (0,04 mol) 4-bentsyylioksί-10 propiofenonia, 1,2 g paraformaldehydiä, 1,75 g (0,01 mol) 4-bentsyylipiperidiinihydrokloridia ja 1 ml väkevää vety-kloridihappoa 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 55 - 60 °C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos kaadettiin noin 200 ml:aan 1 N vetykloridihappoa ja sitten 15 sakka suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin etyyliaetaa-tilla (200 ml) . Vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgS04) ja liuotin poistet-e. 2 0 tiin antamaan raaka emäs, joka kromatografoitiin silika- ***· geelillä (70 g) . Eluointi etyyliasetaatilla, jakeet 8 - ··· •”j 17, antoi liuottimen poistamisen jälkeen 6,0 g (60 %) ras- • · *···1 1- (4-bentsyylioksifenyyli) -2-metyyli-3- [4- (f enyy lime tyy-
..li1 li)-l-piperidinyyli]-l-propanonia, kp. 220 - 222 °C
25 (0,005 mmHg) .
:T: 6,0 g ras-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-metyyli-3- [4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-l-propanonia (0,014 mol) asetonissa käsiteltiin vetykloridilla (vedetön) anta-.···, maan 6,0 g (92 %) ras-1-(4-bentsyyliksifenyyli)-2-metyyli- 30 3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-propanoni -HCl:ää, \i.: sp. 197 - 198 °C.
• M • · • · » · « » ♦ . · · · »·· · · 26 107607
Esimerkki 19 ras-erytro- ja treo-α-(4-hydroksifenyyli)-β-metyy- li-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli
Seosta, jossa oli 1,0 g (0,0025 mol) ras-1-(4-bent-5 syylioksifenyyli)-2-metyyli-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli]-1-propanoni*HC1:ää 100 ml:ssa etanolia, hydrat-tiin 0,4 g:11a palladium/hiiltä (10 %) huoneenlämpötilassa ja 345 kParssa 17 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,7 g seos-10 ta, jossa oli diastereomeerisiä suoloja ras-erytro-a-(4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidii-nipropanoli *HC1 ja ras-treo-α- (4-hydroksifenyyli) -β-metyy-li-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidiinipropanoli -HCl, mikä antoi kiteyttämisen jälkeen asetoni-metanolista 0,5 g (61 %) 15 puhdasta ras-erytro-α-(4-hydroksifenyyli)-fi-metyyli-4-(fenyylimetyyli) -l-piperidiinipropanolihydrokloridia hydraat-tina, sp. 185 - 186 °C.
Diastereomeeristen suolojen ras-erytro-α- (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperidiini-pro-20 panoli-HCl ja ras-treo-α-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4- . (fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli -HCl, raaka seos,
• •I
···* 0,5 g (0,0013 mol), joka oli saatu erilklisestä ajosta, • · · ...! jaettiin metyleenikloridin ja laimean ammoniumhydroksidin • « · ·...· kesken. Metyleenikloridiliuos pestiin suolaliuoksella, ..*·* 25 kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa pai- ··· neessa antamaan 0,3 g (67 %) diastereomeeristen alkoholien • · · · ras-erytro-α - (4-hydroksifenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylime- tyyli)-1-piperidiinipropanolin ja ras-treo-a-(4-hydroksi- ...,· fenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidiinipropa- • · ... 30 nolin seosta suhteessa 5:1, joka kromatografoitiin silika- *|* geelillä (12 g) . Eluointi kloroformi-metanoli-vedellä ϊ.Ι.ί (90:15:10, t ilav./t ilav.) , jakeet 6 - 14, antoi liuottimen poistamisen ja jäännöksen toistokiteyttämisen jälkeen eet- . teri-heksaanista 0,2 g (60 %) puhdasta ras-erytro-a-(4- • · · ”* I 35 hydr oksi fenyyli) -S-metyyli-4- (fenyylimetyyli) -1-piperidii- nipropanolia, sp. 150 - 151 °C.
27 107607
Esimerkki 20 ras-1- (4-kloorifenyyli) -2-metyyli-3- [4- (fenyylime- tyyli)-1-piperidinyyli]-1-propanoni
Seosta, jossa oli 6,7 g (0,04 mol) 4-klooripropio-5 fenonia, 1,2 g paraformaldehydiä, 8,4 g (0,04 mol) 4-bent-syylipiperidiinihydrokloridia 40 ml:ssa dimetyyliformami-dia, sekoitettiin ja kuumennettiin 55 - 60 °C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 1 N vetykloridihappoon ja sakka erotettiin suodattamalla. Raaka ras-1-(4-kloorifenyy-10 li) -2-metyyli-3- [4-(fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1- propanoni -HCl jaettiin etyyliasetaatin ja laimean ammo-niumhydroksidin kesken. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgS04) ja liuotin poistettiin antamaan 5,0 g (35 %) ras-1-(4-kloorifenyyli)-2-me-15 tyyli-3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-propanonia. Analyysiä varten näyte tätä yhdistettä tislattiin, kp. 200 - 205 °C (0,06 mmHg).
5,0 g (0,014 mol) ras-1-(4-kloorifenyyli)-2-metyy-li-3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-propanonia 20 käsiteltiin vetykloridilla (vedetön) asetonissa antamaan 4,2 g (75 %) ras-1-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-3-[4-(fe- **” nyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-l-propanoni-HCl:ää, sp.
*»* ··” 199 - 200 °C. Analyyttinen näyte toistokiteytettiin ase- tonista, sp. 204 - 205 °C.
25 Esimerkki 21 ♦ ..*·* ras-1- (2-metyyli-3-fenyylipropyyli) -4- (fenyylime- tyyli) piper idiini
Seosta, jossa oli 2,0 g (0,005 mol) ras-1-(4-kloo-rifenyyli) -2-metyyli-3- [4- (fenyylimetyyli) -1-piperidinyy- .···. 30 li]-l-propanoni-HCl :ää 150 ml:ssa kuumaa etanolia, hydrat- tiin (Parr laitteisto) 0,8 g:n kanssa palladium/hiiltä (10 %) huoneenlämpötilassa ja 345 kPa:ssa 17 tuntia. Kata- ·«· :,,,ϊ lyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin väkevöitiin ; ,·. pieneen tilavuuteen ja seokseen lisättiin asetonia. Kiteet • · · 35 erotettiin suodattamalla antamaan ras-1- (2-metyyli-3-fe- • · 28 107607 nyylipropyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperidiini -HC1:ää, 1,0 g (56 %) , sp. 177 - 178 °C. Analyysiä varten näyte tätä yhdistettä toistokiteytettiin etanoli-asetonista, sp. 177 -178 °C.
5 Näyte edeltävää suolaa ras-1-(2-metyyli-3-fenyyli- propyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperidiini -HC1 muutettiin vapaaksi emäkseksi käyttäen ammoniumhydroksidia emäksenä ja etyyliasetaattia uuttamiseen. Analyysiä varten emäs ras-1- (2-metyyli-3-fenyylipropyyli)-4-(fenyylimetyyli)pi-10 peridiini tislattiin, kp. 168 - 170 °C (0,05 mmHg).
Esimerkki 22
Table ttivalmi s temuoto (märkärakei ste t tu)
Aineosat mg/tabletti 15 5 mg 25 mg 100 mg 50 0 mg 1. (R*,S*)-ras-o-(4- hydroksifenyyli)-S-me-tyyli-4-(fenyylimetyyli)- 1-piperidiinipropanoli 5 25 100 500 20 2. laktoosi, vedetön DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 66 6 30 • · · ···· 4 . hienokiteinen selluloosa 30 30 30 150 • · · ·...· 5. magnesiumstearaatti _1 _1 _l __1 *!' 25 kokonaismäärä 167 167 167 835
«••I
«·· • · · · :*)*; Valmistusmenetelmä: 1. Aineosat 1, 2, 3 ja 4 sekoitetaan ja granuloi-daan puhdistetun veden kanssa.
• · ... 3 0 2. Rakeet kuivataan 50 °C:ssa.
• · 3. Rakeiden annetaan kulkea sopivan jauhatuskoneen :.i.: läpi.
4. Aineosa 5 lisätään ja sekoitetaan kolme minuut- . tia; puristetaan sopivassa puristimessa.
• · · ···: 35 • · 29 107607
Esimerkki 23 Kapselivalmistemuoto Aineosat mg/kapseli 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 5 1. (R*,S*)-ras-a-(4-hyd- roksifenyyli)-β-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1- piperidiinipropanoli 5 25 100 500 2. laktoosi, vesipitoi- 10 nen 159 123 ' 148 3. maissitärkkelys 25 35 40 70 4. talkki 10 15 10 25 5. magnesiumstearaatti _1 _2 _2 _5 kokonaismäärä 200 200 300 600 15
Valmistusmenetelmä: 1. Aineosia 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoit-timessa 30 minuuttia.
2. Aineosat 4 ja 5 lisätään ja sekoitetaan kolme 20 minuuttia.
3. Täytetään sopivaan kapseliin.
·· · • · · · »· *
Esimerkki 24 ·· ·
Tablettivalmistemuoto (märkärakeistettu) (<*·* 25 Aineosat mg/ tabletti ..il* 5 mg 25 mg 100 mg 50o mg 1. [S- (R*,S*) ] -a- (4-hyd- roksifenyyli)-S-metyyli- M1|; 4-(fenyylimetyyli)-1- • · 30 piperidiinipropanoli 5 25 100 50q *;· 2. laktoosi, vedetön 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. hienokiteinen sei- * * * . luloosa 30 30 30 ^5q • · · *** ! 35 5. magnesiumstearaatti _1 _2 _2 5 kokonaismäärä 167 167 167 035 30 107607
Valmistusmenetelmä: 1. Aineosat 1, 2, 3 ja 4 sekoitetaan ja granuloi daan puhdistetun veden kanssa.
2. Rakeet kuivataan 50 °C:ssa.
5 3. Rakeiden annetaan kulkea sopivan jauhatuskoneen läpi.
4. Aineosa 5 lisätään ja sekoitetaan kolme minuuttia; puristetaan sopivassa puristimessa.
• « « • · « · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · · • · « • · · · • · · • · · • · · • · · · « • « • · · • · • 1 · • · » * · 1 » · · • · · • · • · • ♦ · • · t · • · · • · · ·

Claims (5)

107607
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 ?H jCrVcuO ' 10 ja sen enantiomeerien, diastereomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava IA „jCrV(XQ ‘ vedyllä sopivan katalyytin, kuten palladium/hiilen, läsnä 20 ollessa tai alkalimetallihydridikompleksilla, kuten li-tiumalumiini- tai kaliumboorihydridillä, tai M· b) debentsyloidaan yhdiste, jolla on kaava III • · · r!: ?H csh5ch2oA^ 1 ··· · * * * : : : tai c) optisesti puhtaan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi resoloidaan raseeminen seos enantiomeeri- • · .···. 30 siksi aineosikseen, ja .*!* haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · · : : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · ' ; [·. tunnettu siitä, että valmistetaan • · · • · · · • · 107607 (R1 2 3, S1)-ras-α-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fe-nyylimetyyli)-1-piperidiinipropanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [R-(R1,S1)]-a- 5 (4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperi- diinipropanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [S-(R1,S1)]-«-(4-hydroksifenyyli)-E-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperi- 10 di inipropanoli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (R1,R1)-ras-a-(4-hydroksifenyyli)-S-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1-piperi-diinipropanoli. 15 • · · • · · · • · · • · · · • · · • · • t • · « • · · • · · · «· t • · · · • i» • · · • · · • · • · · • · • · · • · · • · « ··· ··· « · • ♦ • · · • · · • · · 2 • · · 3 · 107607
FI944044A 1993-09-02 1994-09-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi FI107607B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11638593A 1993-09-02 1993-09-02
US11638593 1993-09-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944044A0 FI944044A0 (fi) 1994-09-02
FI944044A FI944044A (fi) 1995-03-03
FI107607B true FI107607B (fi) 2001-09-14

Family

ID=22366865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944044A FI107607B (fi) 1993-09-02 1994-09-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0648744B1 (fi)
JP (1) JP2610784B2 (fi)
KR (1) KR100360954B1 (fi)
CN (1) CN1061035C (fi)
AT (1) ATE162520T1 (fi)
AU (1) AU7149794A (fi)
BR (1) BR9403418A (fi)
CA (1) CA2129771C (fi)
CZ (1) CZ210694A3 (fi)
DE (1) DE69408078T2 (fi)
DK (1) DK0648744T3 (fi)
ES (1) ES2113585T3 (fi)
FI (1) FI107607B (fi)
GR (1) GR3026622T3 (fi)
HU (1) HUT70558A (fi)
IL (1) IL110812A0 (fi)
NO (1) NO943231L (fi)
NZ (1) NZ264320A (fi)
PL (1) PL304863A1 (fi)
RU (1) RU94031753A (fi)
TW (1) TW281670B (fi)
ZA (1) ZA946529B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693804A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Molecular Geriatrics Corporation Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
FR2742051B1 (fr) * 1995-12-06 1998-02-06 Synthelabo Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
BR9814867A (pt) 1997-10-24 2000-10-03 Warner Lambert Co Método para tratar discinesias relacionadas a doenças ou induzidas por drogas
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
RS50767B (sr) * 2001-07-24 2010-08-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora
WO2005030720A1 (ja) 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
BR112014012167A2 (pt) 2011-11-22 2017-05-30 The Regents Of The Univ Of Calefornia métodos para tratar um indivíduo, um evento isquêmico, métodos para aumentar a razão de níveis de adiponectina e os níveis de adiponectina, e, cisteamina, derivado de cisteamina, derivado de cistamina
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3433036A1 (de) * 1984-09-08 1986-03-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate und diese enthaltende fungizide sowie verfahren zur bekaempfung von pilzen
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
US4940789A (en) * 1989-10-10 1990-07-10 American Home Products Corporation 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
JP3094450B2 (ja) * 1990-10-15 2000-10-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 神経保護特性を有するピペリジン誘導体
SE9003652D0 (sv) * 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO943231L (no) 1995-03-03
RU94031753A (ru) 1996-07-20
HUT70558A (en) 1995-10-30
CN1105990A (zh) 1995-08-02
FI944044A0 (fi) 1994-09-02
NO943231D0 (no) 1994-09-01
DK0648744T3 (da) 1998-09-21
GR3026622T3 (en) 1998-07-31
EP0648744B1 (en) 1998-01-21
NZ264320A (en) 1996-02-27
JP2610784B2 (ja) 1997-05-14
DE69408078D1 (de) 1998-02-26
FI944044A (fi) 1995-03-03
IL110812A0 (en) 1994-11-11
ATE162520T1 (de) 1998-02-15
AU7149794A (en) 1995-03-16
KR100360954B1 (ko) 2003-04-16
CZ210694A3 (en) 1995-08-16
ZA946529B (en) 1995-03-02
DE69408078T2 (de) 1998-07-09
JPH0782250A (ja) 1995-03-28
PL304863A1 (en) 1995-03-06
HU9402479D0 (en) 1994-10-28
BR9403418A (pt) 1996-09-03
ES2113585T3 (es) 1998-05-01
CN1061035C (zh) 2001-01-24
TW281670B (fi) 1996-07-21
KR950008481A (ko) 1995-04-17
CA2129771C (en) 2006-03-21
EP0648744A1 (en) 1995-04-19
CA2129771A1 (en) 1995-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107607B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US5981520A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5340822A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DE60225162T3 (de) Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
US6642257B2 (en) Agents for treating neuropathic pain
AU603004B2 (en) 1-((2-pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
EA011241B1 (ru) Новые производные 4-бензилиденпиперидина
RU2418794C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗО[h]ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА H3
EP1771429A1 (en) New benzoyl urea derivatives
DE60130691T2 (de) Indolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
HU221633B1 (hu) Neuroprotektív krománvegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK286401B6 (sk) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidyletyl)piperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
EP1785415B1 (en) Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
KR20130082453A (ko) 아밀로이드 병리의 치료 및 예방을 위한 플루페녹신 유도체