CZ290242B6 - Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující - Google Patents
Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290242B6 CZ290242B6 CZ19992110A CZ211099A CZ290242B6 CZ 290242 B6 CZ290242 B6 CZ 290242B6 CZ 19992110 A CZ19992110 A CZ 19992110A CZ 211099 A CZ211099 A CZ 211099A CZ 290242 B6 CZ290242 B6 CZ 290242B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- formula
- group
- ethyl
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
e en se t²k slou enin obecn ho vzorce I, ve kter m Y p°edstavuje -CH- nebo -N-; R.sub.1 .n.p°estavuje halogen, skupinu CF.sub.3.n., alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 4 atomy uhl ku nebo alkoxyskupinu obsahuj c 1 a 4 atomy uhl ku; R.sub.2.n. a R.sub.3.n. p°edstavuj vod k nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 3 atomy uhl ku; n je 0 nebo 1, Ph.sub.1.n. a Ph.sub.2.n. p°edstavuj ka d² nez visle nesubstituovanou, mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, stejn jako postupu jejich v²roby a farmaceutick²ch prost°edk , kter je obsahuj . Tyto slou eniny maj neurotrofn a neuroprotektivn aktivitu.\
Description
Gem-difenylalkyl-l^,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
Oblast vynálezu
Tento vynález se týká 4-substituovaných gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů, které mají neurotrofní a neuroprotektivní aktivitu, postupu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto látky.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentu EP-0 458 696 se popisuje použití l-(2-naftylethyl)-4-(3-trifluormethyl15 fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu pro výrobu léčiv určených k léčení mozkových a nervových poruch.
V současné době bylo zjištěno, že některé gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny, substituované fenylovou nebo pyridylovou skupinou vykazují neurotrofní účinek na nervový systém podobný tomu, který má faktor nervového růstu (NGF, Nerve Growth Factor) a mohou obnovit funkci poškozených buněk nebo buněk s anomáliemi ve fyziologických funkcích.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy podle jednoho ze svých aspektů týká gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů obecného vzorce I
ve kterém:
Y představuje -CH- nebo -N-;
Ri představuje halogen, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 a R3 představují vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
n je 0 nebo 1
Phi a Ph2 představují každý nezávisle nesubstituovanou fenylovou skupinu; monosubstituovanou fenylovou skupinu v poloze 2, 3 nebo 4 atomem fluoru, chloru nebo methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanskupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, methylsulfonylovou skupinou, 45 ethoxyskupinou, ethylthioskupinou, ethylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; disubstituovanou fenylovou skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 nebo 2,6 atomem fluoru, chloru nebo methylovou skupinou, ethylovou
-1 CZ 290242 B6 skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanskupinou, methoxyskupinou; nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu v polohách 3, 4, 5; 2, 4, 5 nebo 2, 4, 6 atomem fluoru, chloru nebo methylovou skupinou, ethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanskupinou, methoxyskupinou, a rovněž tak rozsah vynálezu zahrnuje jako jejich soli a solváty a jejich kvartémí amoniové soli.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -CH- a R] je skupina CF3 a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y je atom dusíku a R] je atom chloru.
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém navíc R2 a R3 představují vodík a n je 0 nebo 1.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny s obecným vzorcem Γ
ve kterém:
Rf je skupina CF3 a Y'je CH nebo Rf je atom chloru a Y' je atom dusíku, a n je nula nebo jedna, přičemž Ph! a Ph2 mají stejný význam jako byly definovány výše.
V obecných vzorcích I a Γ jsou Phi a Ph2 s výhodou stejné, ale mohou se rovněž lišit v případě existence chirálního atomu uhlíku.
Pokud jsou Phi a Ph2 různé, je jedna z fenylových skupin s výhodou nesubstituovaná a druhá je s výhodou monosubstituovaná v poloze 2, 3 nebo 4 jak bylo uvedeno výše.
V tomto popisu označuje pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku“ methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu a i-propylovou skupinu.
Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Zvláště výhodné podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
l-(2,2-difenylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(4,4'-dichlordifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(2,2-(3,3 '-bistrifluormethyldifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(4,4'-dimethoxydifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(4,4'-dichlordifenyl)ethyl]-4—(6-chlorpyrid-2-yl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin;
-2CZ 290242 B6 ajejich soli, solváty a kvartemí amoniové soli.
Podle jiného ze svých aspektů se vynález týká postupu výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich solí nebo solvátů ajejich kvartémích amoniových solí, jehož podstata spočívá v tom, že (a) se nechá reagovat aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce Π
ve kterém:
Y a Ri mají stejný význam jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
HO
ve kterém n, R2, R3, Ph] a Ph2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, nebo s jedním z jejich funkčních derivátů, (b) se redukuje karbonyl obecného vzorce IV vznikající jako meziprodukt
(I V) , c a izoluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce I a potom se případně převede na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.
Reakce ve stupni a může být s výhodou provedena v organickém rozpouštědle a při teplotě v rozmezí -10 °C a teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž výhodně se takto reakce provádí při nízké teplotě.
Jako výhodné organické rozpouštědlo se používá halogenované rozpouštědlo, například methylenchlorid, dichlorethan, 1,1,1-trichloretham, chloroform a podobně nebo alkohol, například methanol nebo ethanol, ale mohou být rovněž použita další organická rozpouštědla, kompatibilní s použitými reakčními složkami, například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodík například hexan.
Reakce může být s výhodou provedena v přítomnosti akceptoru protonů, například alkalického uhličitanu nebo terciárního aminu. Jako vhodný funkční derivát kyseliny obecného vzorce ΠΙ může být použita jakákoli kyselina, případně aktivovaná (například pomocí BOP), anhydrid,
-3CZ 290242 B6 směsný anhydrid, aktivovaný ester nebo halogenid kyseliny, s výhodou chlorid nebo bromid. Zaktivovaných esterů je zvláště výhodný p-nitrofenylester, ale rovněž vyhovují methoxyfenylester, tritylester, benzhydíylester a podobně.
Redukce ve stupni b může být s výhodou realizována obvyklými metodami pomocí vhodných redukčních činidel, jako jsou hydridy hliníku nebo komplexní hydrid lithia a hliníku v inertním organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Termínem „inertní organické rozpouštědlo“ se rozumí rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivým způsobem reakční průběh. Taková rozpouštědla jsou například ethery, například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.
Získaná sloučenina obecného vzorce I je izolována obvyklými metodami a případně převedena na jednu ze svých adičních kyselých solí nebo, pokud je přítomna kyselá skupina, dovoluje amfotemí charakter sloučeniny separaci solí buď s kyselinami, nebo se zásadami.
Pokud jsou vyráběny soli sloučeniny obecného vzorce I pro podávání ve formě léků, je třeba, aby kyseliny nebo zásady užívané při výrobě byly farmaceuticky přijatelné; pokud se vyrábějí soli sloučeniny obecného vzorce I kjinému účelu, například pro lepší čištění produktu nebo za účelem lepšího provedení analytických pokusů, může být použita jakákoliv kyselina nebo zásada.
Soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou například soli s minerálními kyselinami, například hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, například citrát, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťavelan, jantarát, octan, vínan, mesylát, tosylát, isethionát, a-cetoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-1 -fosfát, atd.
Soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík a soli s organickými zásadami, jako jsou aminy, bazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-methylglukoamin, atd.
Výchozí aminy obecného vzorce Π, ve kterém Y je CH skupina jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogickými postupy jako jsou všeobecně známé postupy výroby těchto známých sloučenin.
Výchozí aminy obecného vzorce Π, ve kterém Y je atom dusíku mohou být připraveny reakcí vhodného 2-halogenpyridinu obecného vzorce p
N Hal ve kterém:
Ri má stejný význam jako bylo definováno výše a
Hal je atom halogenu,
-4CZ 290242 B6 s 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinem obecného vzorce q
ve kterém:
P° představuje chránicí skupinu, například benzylovou skupinu a
Z představuje substituent, který dovoluje nukleofilní substituci halogenu na pyridin. Takovými substituenty jsou například trialkylcínové sloučeniny, jako je tributylcín nebo Grignardovy sloučeniny.
Poté se 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin zbaví ochrany odštěpením chránicí skupiny za vhodných podmínek.
Kyseliny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém n je 1 mohou být připraveny Wittigovou reakcí provedenou (a) reakcí vhodného benzofenonu obecného vzorce r
Phj
O=CZ
Ph2 ve kterém Phi a Ph2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a sloučeniny obecného vzorce s
O
Γ |_C2H5oJ P—CH2COOC2H5 (s) ,
Wittigovou reakcí (jak je to popsáno například v publikaci J. Med. Chem, 1996, 39(11):
2197-2206), následovanou (b) katalytickou redukcí meziproduktu obecného vzorce t:
CH — COOC2H5 v přítomnosti katalyzátoru například Pd/C, a
-5 CZ 290242 B6 (c) případnou alkylaci meziproduktu obecného vzorce u:
CH2 COOC2H5 v poloze a ve vztahu ke karbonylové skupině esteru známými metodami, pokud se vyrábí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 jsou jiné než vodík, a hydrolýzou esteru obecného vzorce v
(V) s cílem získat kyselinu obecného vzorce ΙΠ kde n je 1.
Kyseliny obecného vzorce ΙΠ, kde n je 0 mohou být vyrobeny z vhodného benzofenonu obecného vzorce r
Phi /
o—c x
Ph2 ve kterém Phi a Ph2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, reakcí strimethylsulfoxoniumjodidem a oxidací vzniklého aldehydu obecného vzorce w
(w) metodou popsanou v J. Am. Chem. Soc., 1990, 112 (18): 6690-6695 s cílem získat odpovídající kyselinu.
Podle jiného postupu mohou být sloučeniny obecného vzorce I kde n je 0 rovněž vyrobeny reakcí aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce Π
(II), ve kterém Ri a Y mají stejný význam jako bylo definováno shora,
-6CZ 290242 B6 a výše uvedeného aldehydu obecného vzorce w v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného známými metodami.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na nervový systém byl dokumentován ve studiích in vitro a in vivo metodami, které jsou popsány v evropském patentu EP-0 458 696 a, pro stanovení neuronálního přežití, za pomoci testu přežití in vitro provedeného za použití neuronů izolovaných z disekcí septální oblasti embrií krys.
Podle tohoto testu se odebírá septální oblast embryí krys starých 17-18 dní pod mikroskopem k disekci za sterilních podmínek a poté se disociuje v prostředí trypsin-EDTA. Suspenze buněk je umístěna do lahvičky do prostředí DME/Ham s F12 objem/objem (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R.G. Ham, Proč. Nat. Sci, 1965, 53:288) obsahující 5% telecího séra a 5% koňského séra, a udržována při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Toto zpracování umožňuje eliminaci ne-neuronálních buněk.
Neuroblasty jsou poté diseminovány do misek na titračním plastu s hustotou 17 x 104 buněk/cm2, v prostředí kultury bez přítomnosti séra tvořené DME/Ham sF12 obsahujícím selen (30 Nm) atransferin (1,25 μΜ). Každá miska byla předtím zpracována poly-L-lysinem. Diseminovaná plata jsou umístěna v inkubátoru (37 °C; 5%CO2).
Testované sloučeniny jsou rozpuštěny v DMSO a ředěny jak to vyžaduje prostředí kultury.
Neuroblast jsou uchovávány na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídající rozpouštědlo po dobu 4 dnů bez změny prostředí.
Po 4 dnech je prostředí nahrazeno tetrazoliovou solí rozpuštěnou v prostředí kultury (0,15 mg/ml). Buňky jsou poté umístěny v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 4 hodin. Mitochondriální sukcinodehydrogenasy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na modrý formazan, u kterého se pro rozpuštění v DMSO měří optická hustota při 540 nm. Tato hustota lineárně odpovídá počtu živých buněk (Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).
Rozdíl mezi skupinami obsahujícími testované sloučeniny a srovnávacími roztoky byl stanoven statistickou analýzou za použití Dunnettova bilaterálního testu t („two-tailed Dunnet t-test“).
V tomto posledním testu se sloučeniny obecného vzorce (I) ukázaly stejně účinné nebo účinnější než sloučeniny popsané v evropském patentu EP-0 458 696, přičemž účinek někteiých sloučenin obecného vzorce I týkající se neuronálního přežití byl dvojnásobný ve srovnání se sloučeninou A popsanou v evropském patentu EP-0 458 696.
Díky této silné neuroprotektivní aktivitě a jejich slabé toxicitě přijatelné pro použití ve funkci léčiv jsou sloučeniny obecného vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, jejich solváty a kvartérní amonné soli použitelné pro přípravu farmaceutických prostředků indikovaných k léčení a/nebo profylaxi všech onemocnění, které zahrnují neuronální degeneraci. Zvláště pak jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné samy nebo společně podávané nebo s asociaci s dalšími účinnými složkami působící na SNC, například inhibitory acetylcholinesterasy, selektivními cholinomimetiky Ml, antagonisty NMDA, nootropiky, například piracetamem, zvláště v následujících indikacích: poruchy paměti, vaskulámí demence, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndromy způsobené poraněním lebky, poruchy odvozené z mozkových anoxií, Alzheimerova choroba, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonova choroba a Parkinsonova nemoc, demence způsobená virem AIDS, neuropatie odvozené ze zániku nebo poškození sympatických nebo senzorových nervů, a mozkové choroby, například edém mozku, a spinocerebelámí degenerace, degenerace motoneuronů, jako je například laterální amyotrofní skleróza.
-7 CZ 290242 B6
Podávání sloučeniny podle vynálezu se může s výhodou provádět orálně, parenterálně, transdermálně nebo sublinguálně. Podávané množství účinné složky při léčení mozkových a neoronálních poruch metodou podle tohoto vynálezu závisí na povaze a vážnosti léčených nemocí a na hmotnosti nemocného. Nicméně výhodné jednotkové dávky budou obsahovat obecně 0,25 až 700 miligramů, s výhodou 0,5 až 300 miligramů, zvláště pak 1 až 150 miligramů, například 2 až 50 miligramů, to znamená 2, 5, 10, 15, 20, 25 nebo 50 miligramů produktu. Tyto jednotkové dávky budou podávány běžným způsobem jednou nebo několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo 5-krát denně, s výhodou jednou až třikrát denně, přičemž celková dávka u člověka se bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 1400 miligramů denně, s výhodou v rozmezí 1 až 900 miligramů denně, například 2 až 500 miligramů, zvláště pak 2 až 200 miligramů denně.
Podle jiného z aspektů je cílem tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahující jako účinné složky výše popsanou sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu indikovanou k symptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz „sloučenina indikovaná k symptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu (DAT)“ označuje produkt, který je schopen zlepšit symptomatologii pacientů zasažených DAT aniž by ovlivnil příčiny nemoci.
Z těchto sloučenin jsou to například inhibitory acetylcholinesterasy, muskarinní agonisty Mj> nikotinické agonisty, antagonisty receptorů NMDA, nootropika.
Výhodné inhibitory acetylcholinesterasy jsou donepezil a tacrin.
Další inhibitory acetylcholinesterasy, které mohou být použity, jsou například rvastigmin (SDZ-ENA-713), galanthamin, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin (Drugs, 1997, 53(5):752-768; The Měrek Index 12 ed.).
Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-l,2-benzizoxazol-6-on, rovněž zvaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73,745 nebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292-2299).
Další inhibitory acetylcholinesterasy jsou například inhibitory popsané v japonské zveřejněné patentové přihlášce JP 09-095483, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455 245, WO 95-21822, EP637 586, US 5 401 749, v evropské patentové přihlášce EP 742 207, v patentu Spojených států amerických č. 5 547 960, v mezinárodních zveřejněných patentových přihláškách WO 96/20176, WO 96/02524, v evropské patentové přihlášce EP 677 516, v japonských zveřejněných přihláškách JP 07-188177, JP 07-133274, v evropských zveřejněných přihláškách JP 07-048370, v patentu Spojených států amerických č. 5 391 553, ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 94/29272, a v evropské patentové přihlášce EP 627 400.
Podle dalšího ze svých aspektů se tento vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a agonistu recepturu Mi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Agonisty receptorů Mi jsou například milamelin, besipiridin, talsaclidin, xanomelin, YM-796 YM-954 (Eur. J. Pharmaco., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-diethylamino-2-methylpropyl)-6fenyl-5-propyl]-pyridazinamin, zvaný rovněž SR-46559 (Birog. Med. Chem. Let. 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpin, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68.
-8CZ 290242 B6
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nikotinového agonistu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné nikotinové agonisty jsou například MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a antagonistu receptorů NMDA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
S výhodou používaný antagonista receptorů NMDA je například memantin (Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780).
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a nootropikum nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nootropika, která mohou být použita podle vynálezu jsou například netiracetam, nebracetam (Měrek Index, 12* ed.).
Dávky obou spojených účinných složek jsou voleny obecně z dávek, které by byly podávány pro každé léčivo při nekombinovaném léčení.
Podle dalšího aspektu se vynález týká rovněž metody léčení senilní demence Alzheimerova typu, která spočívá v podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a účinné dávky sloučeniny indikované v symptomatickém léčení DAT nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí pacientovi zasaženému touto chorobou, přičemž toto podávání může být simultánní, sekvenční nebo rozvržené v čase a účinné dávky aktivních složek mohou být obsaženy v separované jednotkové formě nebo, pokud jsou účinné složky podávány simultánně, jsou obě účinné složky s výhodou obsaženy v jediné farmaceutické formě.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro ústní podávání, sublinguální podávání, subkutánní podávání, intramuskulámí podávání, intravenózní podávání, transdermální nebo rektální podávání, může být účinná složka podávána ve formě dávkových jednotek, a to buď v lyofílizované formě, nebo ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvířatům a lidem pro léčení výše uvedených nemocí . Mezi formy vhodných dávkových jednotek je možno zařadit perorální formy, například tablety, případně dělené, gelule, prášky, granule, perorální roztoky nebo suspenze, sublinguální formy a bukální formy, subkutánní formy podávání, formy lokálního podávání a formy rektálního podávání.
Při přípravě kompozice v pevné formě ve formě tablet se míchá hlavní účinná složka s farmaceutickým nosičem, například želatinou, amidone, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobně. Tablety se mohou obalit sacharosou nebo jiným vhodným obalem, nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.
Gelule jsou získány smícháním účinné složky s ředidlem a přelitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelulí.
Forma sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako vhodnou chuťovou přísadu a barvivo.
-9CZ 290242 B6
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními činidly nebo smáčecími činidly nebo činidly napomáhajícími tvorbě suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako sladidly nebo chuťovými přísadami.
Pro rektální podávání se využívají čípky, které jsou připraveny za použití pojiv rozpouštějících se při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, solné nebo sterilní roztoky aplikovatelné pomocí injekcí, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka může být připravena rovněž ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být účinná složka rovněž ve formě komplexu inkorporovaného do cyklodextrinů, jejich etherů nebo jejich esterů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny za účelem jeho dalšího bližšího ilustrování, přičemž ovšem tyto příklady žádným způsobem neomezují jeho rozsah.
Příklad 1 l-(2,2-Difenylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid (la) l—(a, a-Difenylacetyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 8 gramů (0,035 mol) 4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 50 mililitrů methylenchloridu a 4,96 mililitru triethylaminu, přičemž do této směsi bylo přidáno po kapkách při teplotě 0/+5 °C 8 gramů α,α-difenylacetylchloridu v 50 mililitrech methylenchloridu. Tato směs byla potom protřepávána po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl vyloužen ethyletherem, získaný podíl byl promýván vodným roztokem 0,2 M kyseliny chlorovodíkové, vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou. Takto získaná směs byla potom sušena na síranu sodném, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 5 gramů sloučeniny uvedené v záhlaví.
(lb) l-(2,2-Difenylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid
Podle tohoto postupu byl ke směsi obsahující 0,7 gramu hydridu hliníku a lithia v 10 mililitrech ethyletheru přidán po kapkách při teplotě 25 °C roztok obsahující 5 gramů (0,012 mol) produktu z předchozí fáze v 50 mililitrech ethyletheru. Tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, a potom bylo po kapkách přidáno 5 mililitrů vody. Vzniklé dvě fáze byly odděleny, přičemž organická fáze byla sušena na síranu sodném a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto byl získán l-(2,2-difenylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí nasyceného roztoku ethyletheru v kyselině chlorovodíkové. Tato látka byla vykrystalována ze 150 mililitrů ethylacetátu. Teplota tání hydrochloridu byl 207 až 210 °C.
-10CZ 290242 B6
Příklad 2 l-[2,2-(4,4'-Dichlordifenyl)ethyl]^-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho šťavelan (2a) a, a-(4,4 -Dichlordifenyl)acetaldehyd
Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 5,5 gramu (0,025 mol) trimethylsulfoxoniumjodidu v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrorfuranu, přičemž k této směsi bylo přidáno po částech 0,75 gramu (0,025 mol) 80% hydridu sodného v oleji. Tato směs byla zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 6 hodin, načež bylo přidáno 6 gramů (0,025 mol) 4,4'-dichlorbenzofenonu v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Získaná směs byla potom protřepávána při teplotě 55 °C po dobu přes noc, načež byla přelita do vody, extrahována ethyletherem, organická fáze byla sušena na síranu sodném a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 32 mililitrech toluenu, načež byly přidány 3 mililitry BF3-EtO. Získaný roztok byl protřepáván po dobu 2 minut, poté nechán v klidu po dobu 3 minut. Dvakrát bylo provedeno promytím vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla sušena na síranu sodném a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán olej, který byl čištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem a eluován směsí hexan/ethylacetát v poměru 9/1. Tímto způsobem byla získána sloučenina uvedená v názvu.
(2b) l-[2,2-(4,4 -Dichloridifenyl)ethylJ-4-(3-trifluormethylfenyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin a jeho šťavelan
Podle tohoto postupu bylo při teplotě 0/+5 °C smícháno 1,3 gramu (0,0045 mol) produktu z předchozí fáze, 1,2 gramu (0,0053 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 21 mililitrů methanolu, 0,8 mililitru ledové kyseliny octové a 0,5 gramu bezvodého octanu sodného. Při stejné teplotě bylo přidáno 0,76 gramu (0,0121 mol) kyanoborhydridu sodného, tato reakční směs byla potom protřepávána po dobu 1,5 hodiny při nízké teplotě a potom při teplotě okolí po celou noc. V dalším postupu bylo po kapkách přidáno 5 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, tato směs byla přetřepávána po dobu 10 minut, methanol byl odpařen a zbytek byl vyloužen směsí ethylacetát/ředěný vodný roztok NH4OH. Tímto způsobem byly odděleny dvě fáze, přičemž organická fáze byla sušena na síranu sodném a rozpouštědlo byla odpařeno za sníženého tlaku. Takto byl získán olej, který byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem a eluován směsí hexan/ethylacetát v poměru 9/1. Tímto shora uvedeným způsobem byla získána sloučenina uvedená v záhlaví v bazické formě. Šťavelan byl připraven pomocí roztoku kyseliny šťavelové v izopropanolu. Teplota tání šťavelanu byla 187 až 189 °C:
Příklad 3 l-[2,2-(3,3'-Bistrifluormethyldifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho šťavelan (3a) a,a-(3.3 -Bistrifluormethyldifenyljacetaldehyd
Postupem stejným jako v příkladu 2a/ ale za použití 3,3'-bistrifluormethylbenzofenonu byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
-11 CZ 290242 B6 (3b) l-[2,2-(3,3-Bistrifluormethyldifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho šťavelan
Postupem stejným jako v příkladu 2b/, ale za použití produktu z předchozí fáze místo α,α-(4,4'dichlordifenyl)acetaldehydu byly získány sloučeniny uvedené v záhlaví. Teplota tání šťavelanu byla 194 až 196 °C.
Příklad 4 l-[2,2-(4,4'-Dimethoxydifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid (4a) a, a-(4,4-Dimethoxydifenyl)acetaldehyd
Postupem stejným jako v příkladu 2a/ ale za použití 4,4'-dimethoxybenzofenonu byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
(4b) l-[2,2-(4,4 -Dimethoxydifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)~l, 2,3,6-tetrahydroppyridin a jeho hydrochlorid
Postupem stejným jako v příkladu 2b) ale za použití a,a-(4,4'-dichlordifenyl)acetaldehydu byly získány sloučeniny uvedené v záhlaví. Teplota tání hydrochloridu byla 214 až 216 °C.
Příklad 5 l-[2,2-(4-Fluorfenyl)-2-fenylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid (5a) a-4-Fluorfenyl—a-fenylacetaldehyc
Postupem stejným jako v příkladu 2a/, ale za použití 4-fluorbenzoenon byla získána sloučenina uvedená v záhlaví.
(5b) l~P,2-(4-Fluorfenyl)-2-fenylethylj-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid
Postupem stejným jako v příkladu 2b/ ale za použití produktu z předchozí fáze místo α,α-(4,4'dichlordifenyl)acetaldehydu byly získány sloučeniny uvedené v záhlaví. Teplota tání hydrochloridu byla 206 až 208 °C.
Příklad 6 l-(3,3-Difenylpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid
Postupem stejným jako v příkladu lb/, ale za použití komerční kyseliny 3,3-difenylpropionové (Aldrich, reference D21, 165-6) místo kyseliny 2,2-difenyloctové byly získány sloučeniny uvedené v záhlaví. Teplota tání hydrochloridu byla 176 až 178 °C.
-12CZ 290242 B6
Příklad 7 l-[2,2-(4,4'-Dichlordifenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu byla získána sloučenina uvedená v záhlaví. Teplota tání hydrochloridu byla 230 až 232 °C:
Příklad 8
1—[2,2—(4,4 '-Difluordifenyl)ethylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid
Postupem stejným jako v příkladu 2 ale za použití 4,4'-difluorbenzofenonu místo 4,4'-dichlorbenzofenonu byla získán l-[2,2-(4,4'-difluordifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Tímto způsobem byla získána sloučenina uvedená v záhlaví. Teplota tání 173 až 175 °C.
Příklad 9
1—[2,2—(4,4'-Dichlordifenyl)ethyl]-4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a jeho hydrochlorid (9a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluormethylfenyl)piperidinu
Podle tohoto postupu bylo smícháno 3,25 gramu (0,135 mol) Mg s množstvím jodu na špičku lžičky a po kapkách byl přidán roztok obsahující 30,4 gramu (0,135 mol) 2-brom-l-trifluormethylbenzenu ve 125 mililitrech THF. Tato reakční směs byla protřepávána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a po kapkách bylo přidáno 10,1 gramu (0,041 mol) benzylpiperidonu. Tento podíl byl potom protřepáván po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a k takto získané směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného. Směs byla extrahována ethyletherem, organická váze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem a eluován směsí cyklohexan/ethylacetát. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 6,8 gramu l-benzyl-4-hydroxy^l-(2-trifluonnethylfenyl)piperidinu, který byl hydrogenován v 75 mililitrech 95% ethanolu při kyselém pH, přídavkem kyseliny chlorovodíkové pomocí 0,7 gramu 10% Pd/C a zahříváním při teplotě 60 °C po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a takto bylo získáno 2,1 gramu sloučeniny uvedené v záhlaví. Teplota tání 247 až 251 °C.
(9b) Hydrochlorid 4-(2-trifluormethylfenyl)~l, 2,3,6-tetrahydropyridinu
Podle tohoto postupu byly rozpuštěny 2,0 gramy (0,007 mol) produktu z předchozí fáze ve 12 mililitrech ledové kyseliny octové. Potom bylo po kapkách přidány 3 mililitry koncentrované kyseliny sírové a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Získaná směs byla nalita na led, k této směsi byl přidán koncentrovaný roztok NaOH až do dosažení zásadité hodnoty pH, a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl vyloužen 15 mililitru izopropanolu a tímto způsobem byl získán 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrochlorid byl připraven pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,9 gramu sloučeniny uvedené v záhlaví o teplotě tání 213 až 215 °C.
-13 CZ 290242 B6 (9c) Hydrochlorid l-[2,2-(4,4-dichlordifenyl)ethyl]-4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu
Při tomto postupu bylo při teplotě 0/+5 °C smícháno 0,5 gramu (0,0022 mol) produktu z předchozí fáze v bazické formě, 9 mililitrů methanolu, 0,33 mililitru ledové kyseliny octové a 0,2 gramu bezvodého octanu sodného. Při stejné uvedené teplotě bylo přidáno 0,5 gramu (0,0019 mol) a,a-(4,4'-dichlordifenyl)acetaldehydu připraveného podle příkladu 2a/, potom 0,33 gramu kyanoborohydridu sodného, tato reakční směs byla protřepávána po dobu 1,5 hodiny při nízké teplotě a poté při teplotě okolí po dobu přes noc. V dalším postupu bylo potom po kapkách přidáváno 2,1 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento podíl byl přetřepáván po dobu 15 minut, methanol byl odpařen a zbytek byl vytoužen směsí ethylacetátu/ředěný vodný roztok NH4OH. Organická fáze byla usušena, načež byl přidán roztok izopropanolu nasycený kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo bylo odpařeno. Takto bylo získáno 0,48 gramu sloučeniny uvedené v záhlaví, která byla vykrystalizována z ethylacetátu. Teplota tání 229 až 230 °C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny obecného vzorce I ve kterém:Y představuje -CH- nebo -N-;Ri představuje halogen, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R2 a R3 představují vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;n je 0 nebo 1Ph) a Ph2 představují každý nezávisle nesubstituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2, 3 nebo 4 atomem fluoru, chloru nebo methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanskupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, methylsulfonylovou skupinou, ethoxyskupinou, ethylthioskupinou, ethylsulfonylovou skupinou alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 uhlíku nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; disubstituovanou fenylovou skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 nebo 2,6 atomem chloru, fluoru nebo methylovou skupinou, ethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou; nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu v polohách 3,4,5; 2,4,5 nebo 2,4,6 atomech chloru, fluoru nebo methylovou skupinou, ethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo methoxyskupinou,-14CZ 290242 B6 jakož i jejich soli a solváty a jejich kvartémí amoniové soli.
- 2. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH a Ri znamená skupinu CF3 nebo Y znamená atom dusáku a Ri znamená atom chloru.
- 3. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají vodík.
- 4. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém R'i znamená skupinu CF3 a Y' znamená CH nebo R'3 znamená atom chloru a Y' znamená atom dusíku a n, Phi a Ph2 mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, jakož i jejich soli a solváty a jejich kvartémí amoniové soli.
- 5. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých jsou Phj a Ph2 stejné.
- 6. Gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující l-(2,2-difenylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(4,4'-dichlordifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(3,3'-bistrifluomethyldifenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2,2-(4,4'-dimethoxydifenyl)ethyl]M-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin,1 -[2,2-(4,4-dichordifenyl)ethyl]M-(6-chlorpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin a jejich soli, solváty a kvartémí amoniové soli.
- 7. Způsob výroby gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jejich solí nebo solvátů a jejich kvartémích amoniových solí, vyznačený tím, že:(a) se nechá reagovat aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce H ve kterém Y a Ri mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I v nároku 1,-15CZ 290242 B6 s kyselinou obecného vzorce ΙΠHO ve kterém n, R2, R3, Phi a Ph2 mají stejný význam jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I v nároku 1, nebo s jedním z jejích funkčních derivátů, (b) redukuje se karbonyl obecného vzorce IV vznikající jako meziproduktPh, z CH \Ph2 (IV) , (c) izoluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce I a případně se převede na jednu ze svých solí nebo solvátů nebo jednu ze svých kvartémích amoniových solí.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje jako účinnou složku gem-difenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin podle některého z nároků 1 až 6.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačený tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6 a sloučeninu indikovanou k symptomatickému léčení senilní demence Alzheimerova typu DAT nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615336A FR2757161B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211099A3 CZ211099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ290242B6 true CZ290242B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=9498642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992110A CZ290242B6 (cs) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124318A (cs) |
| EP (1) | EP0950049B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001505903A (cs) |
| KR (1) | KR100549656B1 (cs) |
| CN (1) | CN1144784C (cs) |
| AT (1) | ATE207056T1 (cs) |
| AU (1) | AU730142B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713926A (cs) |
| CA (1) | CA2274946C (cs) |
| CY (1) | CY2282B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290242B6 (cs) |
| DE (1) | DE69707504T2 (cs) |
| DK (1) | DK0950049T3 (cs) |
| EE (1) | EE03764B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167805T3 (cs) |
| FR (1) | FR2757161B1 (cs) |
| HK (1) | HK1024001A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001437A3 (cs) |
| IL (2) | IL130001A0 (cs) |
| IS (1) | IS2001B (cs) |
| NO (1) | NO313282B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336032A (cs) |
| PL (1) | PL192926B1 (cs) |
| PT (1) | PT950049E (cs) |
| RS (1) | RS49672B (cs) |
| RU (1) | RU2198874C2 (cs) |
| SI (1) | SI0950049T1 (cs) |
| SK (1) | SK283332B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901290T2 (cs) |
| UA (1) | UA52708C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998025904A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| JP2003530432A (ja) * | 2000-04-12 | 2003-10-14 | ミナーヴァ・バイオテクノロジーズ・コーポレーション | 神経変性疾患の治療 |
| AU2002314744A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
| WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| BE775611A (fr) * | 1970-11-24 | 1972-03-16 | Synthelabo | Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent |
| US5266573A (en) * | 1989-08-07 | 1993-11-30 | Elf Sanofi | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5512584A (en) * | 1991-04-16 | 1996-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615336A patent/FR2757161B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-11 US US09/331,005 patent/US6124318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 DE DE69707504T patent/DE69707504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 EE EEP199900238A patent/EE03764B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 HU HU0001437A patent/HUP0001437A3/hu unknown
- 1997-12-12 SK SK787-99A patent/SK283332B6/sk unknown
- 1997-12-12 SI SI9730241T patent/SI0950049T1/xx unknown
- 1997-12-12 PL PL334073A patent/PL192926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 IL IL13000197A patent/IL130001A0/xx active IP Right Grant
- 1997-12-12 AT AT97951326T patent/ATE207056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97951326T patent/PT950049E/pt unknown
- 1997-12-12 DK DK97951326T patent/DK0950049T3/da active
- 1997-12-12 AU AU54895/98A patent/AU730142B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 JP JP52632398A patent/JP2001505903A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 CN CNB971805830A patent/CN1144784C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 NZ NZ336032A patent/NZ336032A/xx unknown
- 1997-12-12 EP EP97951326A patent/EP0950049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 UA UA99063287A patent/UA52708C2/uk unknown
- 1997-12-12 RU RU99115082/04A patent/RU2198874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 RS YUP-263/99A patent/RS49672B/sr unknown
- 1997-12-12 ES ES97951326T patent/ES2167805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 BR BR9713926A patent/BR9713926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 CA CA002274946A patent/CA2274946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002289 patent/WO1998025904A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 KR KR1019997005202A patent/KR100549656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CZ CZ19992110A patent/CZ290242B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 TR TR1999/01290T patent/TR199901290T2/xx unknown
-
1999
- 1999-05-18 IL IL130001A patent/IL130001A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IS IS5074A patent/IS2001B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992870A patent/NO313282B1/no unknown
-
2000
- 2000-05-31 HK HK00103246A patent/HK1024001A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200036A patent/CY2282B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310144B1 (no) | 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, fremgangsmåte forfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning | |
| SK56994A3 (en) | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents | |
| EP0342635A1 (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
| CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující | |
| US7297799B2 (en) | Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof | |
| JP3881384B2 (ja) | アルツハイマー病処置用１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081212 |