JP2001505903A - ジフェニルアルキル−テトラヒドロピリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： [式中、Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−を表し；Ｒ₁はハロゲン、ＣＦ₃基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシを表し；Ｒ₂およびＲ₃は各々水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表し；ｎは０または１を表し；Ｐｈ₁およびＰｈ₂は各々独立して非置換、単置換または多置換フェニル基を表す]で表される化合物に関する。本発明はさらにこの化合物の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、神経栄養活性および神経保護活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフェニルアルキル−テトラヒドロピリジン、その製造方法およびそれを含有す る医薬組成物 本発明は、神経栄養活性および神経保護活性を有する新規の４置換ｇｅｍ−ジ フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製造方法およ びそれを含有する医薬組成物に関する。 ＥＰ−０ ４５８ ６９６は、大脳およびニューロン障害の処置用の薬物製造 のための、１−（２−ナフチルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用を記載している。 フェニルまたはピリジル基によって置換された特定のｇｅｍ−ジフェニルアル キル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが、神経成長因子（ＮＧＦ）の作 用に類似した神経栄養作用を神経系に対して発揮し、損傷した細胞またはその生 理学的機能の異常を示す細胞の機能を回復させ得ることを見出した。 その特徴の１つによれば、本発明はそれゆえ、式（Ｉ）： [式中、 Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−であり； Ｒ₁はハロゲンもしくはＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ キシ基であり； Ｒ₂およびＲ₃は各々水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； ｎは０または１であり； Ｐｈ₁およびＰｈ₂は各々独立して非置換、単置換または多置換フェニル基である ]で表されるｇｅｍ−ジフェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン、その塩および溶媒和物ならびにその第４級アンモニウム塩に関する。 本発明による有利な化合物は、ＹがＣＨであり、Ｒ₁がＣＦ₃である式（Ｉ）の 化合物およびＹがＮであり、Ｒ₁がＣｌである式（Ｉ）の化合物である。 これらの化合物の中で、さらにＲ₂およびＲ₃の両方が水素であり、ｎが０また は１である式（Ｉ）の化合物が特に有利である。 特に有利な化合物は、式（Ｉ’）： [式中、Ｒ₁’はＣＦ₃でありかつＹ’はＣＨであるか、またはＲ₁’はＣｌであり かつＹ’はＮであり、ｎは０または１であり、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は上記で定義し たとおりである]で表される。 式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は好ましくは同一である が、それらはまた異なっていてもよく、このことはキラル炭素原子の存在を意味 する。 有利には、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は各々独立して、フェニル基；２位、３位または ４位において、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフル オロメチル、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エトキシ、エ チルチオ、エチルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニルもしくはジ（ Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル基によって単置換されたフェニル基；２， ４位、３，４位、３，５位または２，６位において、フッ素もしくは塩素原子、 またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によっ て二置換されたフェニル基；または３，４，５位、２，４，５位または２，４， ６位において、塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、エチル、トリフルオロ メチル、シアノもしくはメトキシ基によって三置換されたフェニル基である。 Ｐｈ₁およびＰｈ₂が異なる場合、フェニル基の一方は好ましくは非置換であり 、他方は好ましくは２位、３位または４位において上記で示したように単置換 される。 本明細書において、用語「（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ− プロピルおよびｉ−プロピル基を示す。 用語「アルコキシ」は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基によって置換されたヒドロキ シル基を示す。 以下の化合物が特に好ましい： − １−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； − １−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； − １−[２，２−（３，３’−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル]− ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン； − １−[２，２−（４，４’−ジメトキシジフェニル）エチル]−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； − １−[２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル]−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； − １−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； − １−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（６−クロ ロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； およびその塩、溶媒和物または第４級アンモニウム塩。 その別の特徴によれば、本発明は： （ａ）式（ＩＩ）： [式中、ＹおよびＲ₁は上記で定義したとおりである]で表されるアリール−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジンを、式（ＩＩＩ）： [式中、ｎ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は上記で定義したとおりである]で表さ れる酸またはその機能性誘導体と反応させ； （ｂ）式（ＩＶ）： で表される中間体カルボニルを還元し； （ｃ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じてその塩もしくは溶媒和 物の１つまたはその第４級アンモニウム塩の１つに変換することを特徴とする、 式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物およびその第４級アンモニウム塩の製 造方法に関する。 工程（ａ）の反応は、有機溶媒中で、−１０℃と反応混合物の環流温度との間 の温度で便利に実施され得；反応は好ましくは低温で実施される。 使用される反応溶媒は、好ましくは塩化メチレン、ジクロロエタン、１，１， １−トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化溶媒、またはメタ ノールもしくはエタノールのようなアルコールであるが、用いられる反応物に適 合性の他の有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはヘキサン のような炭化水素）を使用することも可能である。 プロトン受容体（例えば、アルカリ金属炭酸塩または第３級アミン）の存在下 で便利に実施することができる。使用され得る式（ＩＩＩ）の酸の適切な機能性 誘導体は、遊離酸（（例えば、ＢＯＰで）活性化され得る）、無水物、混合無水 物、活性化エステルまたは酸ハロゲン化物（好ましくは、塩化物または臭化物） である。活性化エステルの中で、ｐ−ニトロフェニルエステルは特に好ましいが 、 メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルおよび類似のエステルもまた便利 である。 工程（ｂ）の還元は、水素化アルミニウムまたはリチウムおよびアルミニウム の水素化錯体のような適切な還元剤によって、不活性有機溶媒中で、０℃と反応 混合物の環流温度との間の温度で、慣習的技術に従って便利に実施することがで きる。 「不活性有機溶媒」は、反応に干渉しない溶媒を意味すると理解される。その ような溶媒の例は、ジエチルエーテルのようなエーテル、テトラヒドロフラン、 ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンである。 得られる式（Ｉ）の化合物は、従来技術に従って単離され、必要に応じてその 酸付加塩の１つに変換される；あるいは、酸基が存在する場合は、化合物の両性 特性によって、塩を酸または塩基のいずれかを用いて分離することが可能になる 。 式（Ｉ）の化合物の塩が薬物としての投与用に製造される場合、用いられる酸 または塩基は、医学上許容されなければならない；式（Ｉ）の化合物の塩が別の 目的用に（例えば、生成物の精製を改善するために、または分析アッセイをより 良好に実施するために）製造される場合は、いずれの酸または塩基も使用するこ とができる。 医薬上許容される酸を有する塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リ ン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩およびリン酸２水素塩のような無機 酸を有する塩、ならびにクエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫 酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸 塩、マロン酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシラート、トシラ ート、イセチオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、グルコ ース−１−リン酸塩などのような有機酸を有する塩である。 医薬上許容される塩基を有する塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム およびマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩、 ならびにアミン、塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、トロメ タモール、Ｎ−メチルグルタミンなどのような有機塩基を有する塩である。 ＹがＣＨである式（ＩＩ）の出発アミンは、公知の化合物であるか、または公 知の化合物を製造するために使用される方法に類似の方法によって製造すること ができる。 ＹがＮである式（ＩＩ）の出発アミンは、式（ｐ）： [式中、Ｒ₁は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である]で表 される適切な２−ハロゲノピリジンを、式（ｑ）： [式中、Ｐ^○は保護基（例えば、ベンジル基）であり、Ｚはピリジンハロゲンの 求核置換を可能にする置換基である]で表される１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジンと反応させることによって製造することができる。そのような置換基の 例は、トリブチルスタンナンのようなトリアルキルスタンナンまたはグリニャー ル化合物である。 次いで、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、適切な条件下での保護基 の開裂によって脱保護される。 ｎが１である式（ＩＩＩ）の化合物は： ａ）式（ｒ）： [式中、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は上記で定義したとおりである]で表される適切なベン ゾフェノンを、式（ｓ）：で表される化合物とウィッティッヒ反応（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１ ９９６，３９（１１），２１９７−２２０６）に従って反応させ、 ｂ）次いで、式（ｔ）： で表される中間体をＰｄ／Ｃのような触媒の存在下で触媒的に還元し、 ｃ）式（ｕ）： で表される中間体を、エステルカルボニルに対するα位において、公知の方法に 従って必要に応じてアルキル化する（Ｒ₂およびＲ₃が水素以外である式（Ｉ）の 化合物を製造することが所望され、式（ｖ）： で表されるエステルが加水分解されて、ｎが１である式（ＩＩＩ）の酸が得られ る場合）ことを特徴とする、ウィッティッヒ反応によって製造することができる 。 ｎが０である式（ＩＩＩ）で表される酸は、式（ｒ）：[式中、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は上記で定義したとおりである]で表される適切なベン ゾフェノンから、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１ ２ （１８），６６９０−６６９５に記載の方法に従って、ヨウ化トリメチルスル ホキソニウムと反応させ、式（ｗ）： で表される中間体アルデヒドを酸化して、対応する酸を得ることによって製造す ることができる。 別の手順において、ｎが０である式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩ）： [式中、Ｒ₁およびＹは上記で定義したとおりである]で表されるアリール−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジンを、上記の式（ｗ）のアルデヒドと、シアノ 水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、公知の技術に従って製造す ることができる。 神経系に対する式（Ｉ）の化合物の活性を、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載 の方法に従って、そしてニューロン生存の評価については、ラット胚の中隔領域 の切片から単離したニューロンを使用して実施したインビトロ生存試験を用いて 、インビトロおよびインビボ研究で実証した。 この試験において、１７〜１８日齢ラット胚の中隔領域を解剖用顕微鏡下で滅 菌条件下で取り出し、次いでトリプシン／ＥＤＴＡ培地中で解離させた。細胞懸 濁液を、５％の仔ウシ血清および５％のウマ血清を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２栄養 混合物 − Ｒ．Ｇ．Ｈａｍ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．，１９６５，５３ ，２８８）中で培養フラスコに入れ、３７℃で９０分間維持した。この処理は、 非ニューロン細胞の除去を可能にする。 次いで、神経芽細胞を、タイタープレートのウェル中のセレン（３０ｎＭ）お よびトランスフェリン（１．２５μＭ）を含有するＤＭＥ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ 培地からなる無血清培養培地中に、１７×１０⁴細胞／ｃｍ²の割合で接種する。 各ウェルをポリ−Ｌ−リジンで前もって処理しておく。接種したプレートを、オ ーブン（３７℃；５％ＣＯ₂）中のインキュベーター中に入れる。 試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、必要であれば培養培地で希釈する。 神経芽細胞を試験化合物または対応する溶媒を含有するプレート中で、４日間 、培地を交換することなく維持する。 ４日後、培養培地中に溶解したテトラゾリウム塩（０．１５ｍｇ／ｍｌ）で培 地を置換する。次いで、細胞を３７℃のオーブン中に４時間入れる。生存細胞の ミトコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム塩をホルマザンブ ルーに還元し、ホルマザンブルーの光学密度は５４０ｎｍにおいてＤＭＳＯ中の 溶解後に測定される。この密度は、生存細胞数との直線的相関を有する（Ｍａｎ ｔｈｏｒｐｅら，Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９８８，２５，１９１−１ ９８）。 試験化合物を含有する群とコントロールとの間の差を、両側Ｄｕｎｎｅｔｔｔ 検定を使用する統計学的解析によって評価した。 この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０ ４５８ ６９６に記載の 化合物と同様に活性であるかまたはそれ以上に活性であることが見出され、ニュ ーロン生存に関して特定の式（Ｉ）の化合物の効力は、ＥＰ−０ ４５８ ６９ ６に記載の化合物Ａの効力の２倍であった。 この強力な神経保護活性および薬物としての使用に適合する低い毒性によって 、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される付加塩、溶媒和物および第４ 級アンモニウム塩は、ニューロン変性が関与する全ての疾患の処置および／また は予防に必要とされる医薬組成物の製造用に使用され得る。より詳細には、本発 明の化合物は、単独でまたはＣＮＳに作用する他の有効成分（例えば、アセチル コリンエステラーゼインヒビター、選択的Ｍ１コリン作用薬、ＮＭＤＡアンタゴ ニストおよびピラセタムのようなヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ））と、 同時投与でもしくは共同してのいずれかで、特に以下の適応症において使用され 得る：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後障害、卒中後障害、頭蓋外傷に起因する外 傷 後症候群、大脳無酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハン ティングトン舞踏病およびパーキンソン病のような皮質下性痴呆、ＡＩＤＳによ って引き起こされる痴呆、交感神経または感覚神経に対する罹患性または損傷に 由来するニューロパシー、ならびに脳水腫、脊髄小脳変性および運動ニューロン 変性のような脳疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）。 本発明の化合物は、経口、非経口、舌下または経皮で便利に投与され得る。本 発明の方法によって大脳およびニューロン障害の処置において投与されるべき有 効成分の量は、処置されるべき病訴の性質および重篤度ならびに患者の体重に依 存する。それにもかかわらず、好ましい単位用量は一般に、０．２５〜７００ｍ ｇ、有利には０．５〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば２ｍｇと ５０ｍｇとの間、すなわち２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０または ５０ｍｇの生成物を含む。この単位用量は、通常１日に１回以上、例えば１日に ２、３、４または５回、好ましくは１日に１〜３回投与され、１人の全体用量は 、１日当り０．５ｍｇと１４００ｍｇとの間、有利には１日当り１ｍｇと９００ ｍｇとの間、例えば２〜５００ｍｇ、より便利には１日当り２〜２００ｍｇで変 動する。 その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として上記の式（Ｉ）の化合物お よびアルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる 化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。 表現「アルツハイマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とさ れる化合物」は、疾患の原因に作用することなく、ＤＡＴを患う患者の徴候学的 病像を改善し得る生成物を示す。 そのような化合物の例は、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、Ｍ₁ム スカリン様アゴニスト、ニコチン様アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト およびヌートロピックである。 好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジル（ｄｏｎｅ ｐｅｚｉｌ）およびタクリンである。 使用され得る他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、リバスチ グミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（ＳＤＺ−ＥＮＡ−７１３）、ガランタミ ン、メトリホナート、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ベルナ クリン（ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ）およびフイゾスチグミンである（Ｄｒｕｇｓ， １９９７，５３（５），７５２−７６８；Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第 １２版）。 その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、５，７−ジヒドロ−３ −[２−[１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル]エチル]−６Ｈ−ピロロ[ ３，２−ｆ]−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン（イコペジル（ｉｃ ｏｐｅｚｉｌ）とも呼ばれる）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２ ８０２−２８０８）、ＭＤＬ−７３，７４５またはジフロシロン（ｚｉｆｒｏｓ ｉｌｏｎｅ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，２７６，９３− ９９）およびＴＡＫ−１４７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２２ ９２−２２９９）である。 その他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの例は、特許出願ＪＰ ０ ９−０９５４８３、ＷＯ ９７／１３７５４、ＷＯ ９７／２１６８１、ＷＯ９ ７／１９９２９、ＺＡ ９６−０４５６５、ＵＳ ５，４５５，２４５、ＷＯ ９５−２１８２２、ＥＰ ６３７ ５８６、ＵＳ ５，４０１，７４９、ＥＰ７ ４２ ２０７、ＵＳ ５，５４７，９６０，．ＷＯ ９６／２０１７６、ＷＯ９ ６／０２５２４、ＥＰ ６７７ ５１６、ＪＰ ０７−１８８１７７、ＪＰ０７ −１３３２７４、ＥＰ ６４９ ８４６、ＥＰ ６４８ ７７１、ＪＰ ０７− ０４８３７０、ＵＳ ５，３９１，５３３、ＷＯ ９４／２９２７２およびＥＰ ６２７ ４００に記載されるものである。 その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＭ₁ 受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関す る。 Ｍ₁受容体アゴニストの例は、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ベシピ リジン（ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉ ｎｅ）、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、ＹＭ−７９６およびＹＭ−９ ５４（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１８７，４７９−４８６ ）、３−[Ｎ−（２−ジエチルアミノ−２−メチルプロピル）−６− フェニル−５−プロピル]ピリダジンアミン（ＳＲ−４６５５９とも呼ばれる） （Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９２，２，８３３−８３８） 、ＡＦ−１０２、ＣＩ−９７９、Ｌ−６８９，６６０、ＬＵ ２５−１０９、Ｓ −９９７７−２、ＳＢ ２０２，０２６、チオピロカルピン（ｔｈｉｏｐｉｌｏ ｃａｒｐｉｎｅ）およびＷＡＬ ２０１４（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏ ｌ．，１９９６，７８，５９−６８）である。 その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびニ コチン様アゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関す る。 有利なニコチン様アゴニストの例は、ＭＫＣ−２３１（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９５，５（１４），１４９５−１５００）、Ｔ−５８ ８（Ｊａｐａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，６２，８１−８６）お よびＡＢＴ−４１８（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１２０，４ ２９−４３８）である。 その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびＮ ＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成 物に関する。 有利なＮＭＤＡ受容体の例は、メマンチン（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ． ，１９９１，４１，７７３−７８０）である。 その別の特徴によれば、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物およびヌ ートロピック剤またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。 本発明に従って使用され得るヌートロピック剤の例は、ネチラセタム（ｎｅｔ ｉｒａｃｅｔａｍ）およびネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）である（Ｍｅ ｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１２版）。 ２つの付随する有効成分の用量は一般に、単独治療で投与される各々の薬物の 用量から選択される。 さらなる特徴によれば、本発明はまた、アルツハイマー型の老人性痴呆の処置 方法に関する。この方法は、この疾患を患う患者に有効用量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩の１つおよび有効用量のＤＡＴの対処処置に必要 とされる化合物またはその医薬上許容される塩の１つを投与する工程からなり、 この化合物は、同時に、連続的にまたは一定期間にわたって投与され、有効用量 の有効成分を別の単位投与形態に含めることが可能である；あるいは、２つの有 効成分が同時に投与される場合、それらは単一の医薬形態中に有利に含まれる。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組 成物において、有効成分は、動物またはヒトに、単位投与形態で、単独で（例え ば、凍結乾燥形態で）または従来の医薬担体と混合してのいずれかで、上記の病 訴の処置のために投与され得る。適切な単位投与形態は、錠剤（分割可能であり 得る）、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口で摂取されるべき溶液または 懸濁液のような経口形態、舌下および頬投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投 与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態を含む。 錠剤形態の固体組成物を製造する場合は、主要な有効成分を、ゼラチン、デン プン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、アラビアゴムなどの ような医薬ビヒクルと混合する。錠剤をスクロースまたは他の適切な物質で被覆 し得るか、または持続もしくは遅延した活性を有するようにおよび事前に決定さ れた量の有効成分を継続的に放出するように処理し得る。 ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られる混合 物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注入することによって得られる。 シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を、甘味料（好ましくは 無カロリーである）、防腐薬としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、 香料ならびに適切な着色料とともに含有し得る。 水分散性の粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピ ロリドンのような懸濁剤と、そして甘味料または味覚矯正剤と混合された有効成 分を含有し得る。 直腸投与は坐剤を使用して行え、これは直腸温度で融解する結合剤（例えば、 カカオ脂またはポリエチレングリコール）を用いて製造される。 非経口投与は、医薬上適合性の分散剤および／または湿潤剤（例えば、プロピ レングリコールまたはブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、生理食塩水 溶液または注射用滅菌溶液を使用して行える。 有効成分はまた、必要に応じて１つ以上の担体または添加物とともに、マイク ロカプセルとして処方することができる。 本発明による医薬組成物において、有効成分はまた、シクロデキストリン、そ のエーテルまたはエステル中の封入体複合体の形態とすることができる。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限 定するものではない。 実施例１ １−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 １ａ／１−（α，α−ジフェニルアセチル）−４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ５０ｍｌの塩化メチレン中の８ｇのα，α−ジフェニルアセチルクロリドを、 ０／＋５℃の温度で、８ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５０ｍｌの塩化メチレ ンおよび４．９６ｍｌのトリエチルアミンの混合物に滴下する。反応混合物を１ 時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエチルエーテルを用いて取 り出し、０．２Ｍ塩酸水溶液、水、炭酸ナトリウム水溶液、および再度水で洗浄 する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、５ｇの 表題化合物を得る。 １ｂ／１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ５０ｍｌのエチルエーテル中の５ｇ（０．０１２ｍｏｌ）前工程の生成物を、 ２５℃で、１０ｍｌのエチルエーテル中の０．７ｇの水素化リチウムアルミニウ ムの混合物に滴下する。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、５ｍｌの水を滴 下する。２相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下 で蒸発させて、１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩を、エ チルエーテル中の飽和塩酸溶液を用いて調製する。これを１５０ｍｌの酢酸エチ ルから結晶化させる。融点（塩酸塩）２０７〜２１０℃。 実施例２ １−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその蓚酸 塩 ２ａ／α，α−（４，４’−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒド 油中の水素化ナトリウムの８０％分散物０．７５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を、 １０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の５．５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のヨウ化 トリメチルスルホキソニウムの混合物に分割して添加する。反応混合物を５５℃ で６時間加熱し、１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６ｇ（０．０２５ｍｏ ｌ）の４，４’−ジクロロベンゾフェノンを添加する。この混合物を５５℃で一 晩撹拌し、水中に注入し、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を３２ｍｌのトルエン中に溶解し 、３ｍｌのＢＦ₃−ＥｔＯを添加する。この混合物を２分間撹拌し、次いで３分 間放置する。これを重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、油を得、これを、９／１ヘキサ ン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロマトグ ラフィーによって精製して、表題化合物を得る。 ２ｂ／１−[２，２、−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび その蓚酸塩 １．３ｇ（０．００４５ｍｏｌ）の前工程の生成物、１．２ｇ（０．００５３ ｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン、２１ｍｌのメタノール、０．８ｍｌの氷酢酸および０．５ｇの 無水酢酸ナトリウムを０／＋５℃の温度で混合する。０．７６ｇ（０．０１２１ ｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこの混合物に同じ温度で添加し、得 られる混合物を低温で１．５時間、次いで室温で一晩撹拌する。５ｍｌの濃塩酸 を滴下し、混合物を１０分間撹拌し、メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル および希ＮＨ₄ＯＨ水溶液の混合物を用いて取り出す。２相を分離させ、有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で乾燥させて、油を得、これを、 ９／１ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラム上 でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を塩基の形態で得る。蓚 酸塩をイソプロパノール中の蓚酸を用いて調製する。融点（蓚酸塩）１８７〜１ ８９℃。 実施例３ １−[２，２−（３，３’−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル]−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン およびその蓚酸塩 ３ａ／α，α−（３，３’−ビストリフルオロメチルジフェニル）アセトアルデ ヒド 表題化合物を、３，３’−ビストリフルオロメチルベンゾフェノンを使用する 以外、実施例２ａ／に記載の手順によって得る。 ３ｂ／１−[２，２−（３，３’−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル] −４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジンおよびその蓚酸塩 表題化合物を、前工程の生成物をα，α−（４，４’−ジクロロジフェニル） アセトアルデヒドの代わりに使用する以外、実施例２ｂ／に記載の手順によって 得る。融点（蓚酸塩）１９４〜１９６℃。 実施例４ １−[２，２−（４，４’−ジメトキシジフェニル）エチル]−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩 酸塩 ４ａ／α，α−（４，４’−ジメトキシジフェニル）アセトアルデヒド 表題化合物を、４，４’−ジメトキシベンゾフェノンを使用する以外、実施例 ２ａ／に記載の手順によって得る。 ４ｂ／１−[２，２−（４，４’−ジメトキシジフェニル）エチル]−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび その塩酸塩 表題化合物を、前工程の生成物をα，α−（４，４’−ジクロロジフェニル） アセトアルデヒドの代わりに使用する以外、実施例２ｂ／に記載の手順によって 得る。融点（塩酸塩）２１４〜２１６℃。 実施例５ １−[２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル]−４−（３−トリフ ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩 酸塩 ５ａ／α−４−フルオロフェニル−α−フェニルアセトアルデヒド 表題化合物を、４−フルオロベンゾフェノンを使用する以外、実施例２ａ／に 記載の手順によって得る。 ５ｂ／１−[２，２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル]−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンお よびその塩酸塩 表題化合物を、前工程の生成物をα，α−（４，４’−ジクロロジフェニル） アセトアルデヒドの代わりに使用する以外、実施例２ｂ／に記載の手順によって 得る。融点（塩酸塩）２０６〜２０８℃。 実施例６ １−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 表題化合物を、市販の３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、参 照Ｄ２１，１６５−６）を２，２−ジクロロフェニル酢酸の代わりに使用する以 外、実施例１ｂ／に記載の手順によって得る。融点（塩酸塩）１７６〜１７８℃ 。 実施例７ １−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（６−クロロピ リド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 表題化合物を、４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テト ラヒドロピリジンを４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジンの代わりに使用する以外、実施例２ｂ／に記載の手順に よって得る。融点（塩酸塩）２３０〜２３２℃。 実施例８ １−[２，２−（４，４’−ジフルオロジフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロ リド １−[２，２−（４，４’−ジフルオロジフェニル）エチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、４， ４’−ジフルオロベンゾフェノンを４，４’−ジクロロベンゾフェノンの代わり に使用する以外、実施例２に記載の手順によって得る。塩酸塩をイソプロパノー ル中の塩酸溶液を用いて調製して、表題化合物を得る。融点１７３〜１７５℃。 実施例９ １−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（２−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド ９ａ／４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンヒ ドロクロリド ３．２５ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＭｇをスパチュラ一杯のＩ₂と混合し、１ ２５ｍｌのＴＨＦ中の３０．４ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の２−ブロモ−１−トリ フルオロメチルベンゼンの溶液を滴下する。この混合物を１時間室温で撹拌し、 １０．１ｇ（０．０４１ｍｏｌ）のベンジルピペリドンを滴下する。この混合物 を１時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。エチルエーテル での抽出後、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を、シクロ ヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として使用するシリカゲルカラムでのクロ マトグラフィーによって精製して、６．８ｇの１−ベンジル−４−ヒドロキシ− ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを得、これを塩酸の添加に よって酸性ｐＨにしておいた７５ｍｌの９５％エタノール中の０．７ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し、この混合物を６０℃の温度で８時間加熱する。触媒 を濾過して、２．１ｇの表題化合物を得る。融点２４７〜２５１℃。 ９ｂ／４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジンヒドロクロリド ２．０ｇ（０．００７ｍｏｌ）の前工程の生成物を１２ｍｌの氷酢酸中に溶解 する。３ｍｌの濃硫酸を滴下し、この混合物を１００℃で２時間加熱する。これ を氷上に注ぎ、ｐＨが塩基性になるまで濃ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を塩化 メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で乾燥させる。生成物を １５ｍｌのイソプロパノールを用いて取り出して、４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩をイソプ ロパノール中の塩酸溶液を用いて調製して、０．９ｇの表題化合物を得る。融点 ２１３〜２１５℃。 ９ｃ／１−[２，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（２−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク ロリド 塩基の形態の前工程の生成物０．５ｇ（０．００２２ｍｏｌ）、９ｍｌのメタ ノール、０．３３ｍｌの氷酢酸および０．２ｇの無水酢酸ナトリウムを、０／＋ ５℃の温度で混合する。０．５ｇ（０．００１９ｍｏｌ）のα，α（４，４’− ジクロロジフェニル）アセトアルデヒド（実施例２ａ／に従って調製する）、次 いで０．３３ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを同じ温度で添加し、得られる 混合物を低温で１．５時間、次いで室温で一晩撹拌する。２．１ｍｌの濃塩酸を 滴下し、この混合物１５分間撹拌し、メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル および希ＮＨ₄ＯＨ水溶液の混合物を用いて取り出す。有機相を乾燥させ、イソ プロパノール中の飽和塩酸溶液を添加し、溶媒を蒸発させて、０．４８ｇの表題 化合物を得、これを酢酸エチルから結晶化させる。融点２２９〜２３０℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グッツィ，ウムベルト イタリア、イ―20148ミラノ、ヴィア・ド ン・ニョッキ28番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： [式中、 Ｙは−ＣＨ−または−Ｎ−であり； Ｒ₁はハロゲンもしくはＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ キシ基であり； Ｒ₂およびＲ₃は各々水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； ｎは０または１であり； Ｐｈ₁およびＰｈ₂は各々独立して非置換、単置換または多置換フェニル基である ]で表される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第４級アンモニウム塩 。 ２．ＹがＣＨでありかつＲ₁がＣＦ₃であるか、またはＹがＮでありかつＲ₁がＣ ｌである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₂およびＲ₃の両方が水素である請求項１また２記載の化合物。 ４．式（Ｉ’）： [式中、Ｒ₁’はＣＦ₃でありかつＹ’はＣＨであるか、またはＲ₁’はＣｌであ りかつＹ’はＮであり、ｎ、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は請求項１において化合物（Ｉ） について定義したとおりである]で表される化合物、その塩および溶媒和物なら びにその第４級アンモニウム塩。 ５．Ｐｈ₁およびＰｈ₂は各々、フェニル基；２位、３位または４位において、フ ッ素もしくは塩素原子、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シア ノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エトキシ、エチルチオ、エチル スルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ ルアミノカルボニル基によって置換されたフェニル基；２，４位、３，４位、３ ，５位または２，６位において、塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、エチ ル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によって二置換されたフェ ニル基；または３，４，５位、２，４，５位または２，４，６位において、塩素 もしくはフッ素原子、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもし くはメトキシ基によって三置換されたフェニル基である請求項１〜４のいずれか １項記載の化合物。 ６．Ｐｈ₁およびＰｈ₂が同一である請求項５記載の化合物。 ７．１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；１−[２，２−（４，４’−ジ クロロジフェニル）エチル]−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン；１−[２，２−（３，３’−ビストリフル オロメチルジフェニル）エチル]−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロピリジン；１−[２，２−（４，４’−ジメトキ シジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン；１−[２−（４−フルオロフェニル）−２−フ ェニルエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン；１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；１−[２ ，２−（４，４’−ジクロロジフェニル）エチル]−４−（６−クロロピリド− ２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；およびその塩、溶媒和物 または第４級アンモニウム塩から選択される請求項１記載の化合物。 ８．（ａ）式（ＩＩ）：[式中、ＹおよびＲ₁は請求項１において化合物（Ｉ）について定義したとおりで ある]で表されるアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、式（Ｉ ＩＩ）： [式中ｎ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｐｈ₁およびＰｈ₂は請求項１において化合物（Ｉ）につい て定義したとおりである]で表される酸またはその機能性誘導体と反応させ； （ｂ）式（ＩＶ）： で表される中間体カルボニルを還元し； （ｃ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、必要に応じてその塩もしくは溶媒和 物の１つまたはその第４級アンモニウム塩の１つに変換することを特徴とする、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物およびその第４級アン モニウム塩の製造方法。 ９．有効成分として請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含有することを 特徴とする医薬組成物。 １０．有効成分として請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびアルツハ イマー型の老人性痴呆（ＤＡＴ）の対症処置において必要とされる化合物、また はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物。