PT99207B - Processo de preparacao de derivados da piperidina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da piperidina e de composicoes farmaceuticas Download PDF

Info

Publication number
PT99207B
PT99207B PT99207A PT9920791A PT99207B PT 99207 B PT99207 B PT 99207B PT 99207 A PT99207 A PT 99207A PT 9920791 A PT9920791 A PT 9920791A PT 99207 B PT99207 B PT 99207B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PT99207A
Other languages
English (en)
Other versions
PT99207A (pt
Inventor
Ronald Conrad Griffith
Richard Jon Schmiesing
Robert John Murray
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PT99207A publication Critical patent/PT99207A/pt
Publication of PT99207B publication Critical patent/PT99207B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a novos derivados de piperidina, a processos para a sua preparação, a formulações farmacêuticas contendo os mesmos e às suas propriedades neuroprotectoras.
Antecedentes
Os compostos que possuem propriedades bloqueadoras do Nmetil-(d)-aspartato (NMDA) são úteis no tratamento e/ou prevenção de desordens neurológicas tais como ataque, isquemia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicemia, epilépsia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, atrofia olivo-ponto-cerebelar, asfixia perinatal e anoxia.
Zezza el al. descreveu a síntese de 2,2-difenil-pirrolidinas, piperidinas e 3,4,5,6-tetra-hidro-lH-azepinas [J. Org. Chem. 49, 4397-4399 (1984)].
Descrição detalhada
De acordo com o presente invento, proporcionam-se compostos de fórmula I
na qual:
R-^ e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo 01-6,
R3 e R4, representam, independentemente um do outro, um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, NH2, N02, halogéneo, hidroxilo, alcoxi C^.g, ou alquilo C1-6,
X representa S ou um grupo -CH=CH-, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
-473 188
IR 4042
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e bioprecursores (pró-drogas) do composto de fórmula I.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos hidro-hálicos, p.ex. ácido clorídrico ou bromídrico; ou de ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos fórmico, acético ou láctico. 0 ácido pode ser poli-básico, por exemplo, ácido sulfúrico, fumárico, maleico ou cítrico.
Os bioprecursores adequados dos compostos de fórmula I incluem (alcanoíl C^_6)amidas, derivados de uretano e derivados de amidas de aminoácidos de um ou mais dos grupos amino, e quando o composto de fórmula I possui um grupo hidroxilo, ésteres de ácidos alcanoicos e de aminoácidos. Os derivados de uretano incluem grupos alcoxicárbonilo C1_6. As amidas derivadas de aminoácidos podem ser formadas a partir de alfa-aminoácidos.
Os alfa-aminoácidos podem ser representados pela fórmula II
HOOC-C-N
II na qual
R5 representa hidrogénio, alquilo Cj^g, hidroxi-alquilo C^„2/ mercaptometilo, (metiltio)alquilo C^_2Z carboxi-alquilo cl-2' 2-(alcoxi 01-3)etilo, (aminocarbonil)alquilo C1_2, amino-alquilo Cj_4, 3-imidazolilmetilo, fenilmetilo ou (4-hidroxifenil)metilo, ou, em adição, R5 conjuntamente com o átomo de azoto adjacente podem representar um anel piperidina, pirrolidina ou 2-pirrolidinona; e
R6, R7 e R8 representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo ci-gz ou, em adição, R? e Rg tomados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem
188
IR 4042
-5representar um anel N-heterocíclico C4_5
Certos compostos de fórmula I e II podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, incluindo formas enantioméricas ópticas. Todas estão incluídas dentro do âmbito do invento.
De acordo com outro aspecto do invento, proporciona-se um processo para a preparação de compostos de fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende (a) preparar um composto de fórmula I na qual R-j_ é hidrogénio por redução do correspondente composto de fórmula III
na qual R2, R3, R4 e X são definidos como anteriormente, ou (b) preparar um composto de fórmula I na qual R2 é alquilo cl-6 por reac<?ão do correspondente composto de fórmula I na qual R2 é hidrogénio com um agente de alquilação de fórmula, alquil Ci_g-Y, na qual Y é um grupo que se despede adequado, ou (c) preparar um composto de fórmula I na qual R2 é alquilo cl-6 Por reúução do correspondente composto de fórmula I, na qual R2 representa um grupo alcanoílo C-^g ou um grupo uretano, ou (d) preparar um composto de fórmula I por redução do correspondente composto de fórmula IV,
IV
188
IR 4042
-6na qual R1# R3, R4 e X são definidos como anteriormente, ou (e) produzir um composto de fórmula I contendo um ou mais grupos amino ou hidroxi por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I no qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxi estão protegidos;
e converter o composto resultante de fórmula I, quando for desejado ou necessário, num seu derivado farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.
A reacção de redução do processo (a) pode-se realizar com um agente redutor hidreto, por exemplo, diborano ou bis(2-metoxietoxi)aluminato-hidreto de sódio num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano. A redução pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, entre 0°-l00°C.
A reacção de alquilação do processo (b) pode ser realizada com um reagente de alquilação, por exemplo, iodometano, bromoetano ou p-toluenossulfonato de metilo, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio ou piridina, num solvente adequado, por exemplo, água, etanol ou tetra-hidrofurano ou misturas destes solventes, e a uma temperatura de, por exemplo, entre 0°-100°C.
A reacção de redução do processo (c) pode ser realizada com um agente redutor hidreto, por exemplo, diborano ou bis(2-metoxietoxi)aluminato-hidreto de sódio num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano. A redução pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, entre 0°-100°C.
Pode-se realizar a redução do processo (d) com um agente redutor nucleofílico, por exemplo, um hidreto metálico complexo tal como (2-metoxietoxi)alumino-hidreto de sódio , hidreto-aluminato de lítio, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio. A redução pode ser realizada num solvente adequado. Preferem-se solventes apróticos, por exemplo, tetra-hidrofurano, para os hidretos de alumínio enquanto que se preferem solventes próticos, por exemplo, metanol ou etanol, para os hidretos de boro. A reacção com o azoto nucleófilo e as reacções de redução podem ser
188
IR 4042
-7realizadas a uma temperatura de, por exemplo, entre 0° - 100°C.
Na reacção do processo (e), a remoção do grupo protector depende da natureza do grupo protector e inclui clivagem ácida ou básica ou hidrogenólise. Os grupos protectores de aminas adequados são, por exemplo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo ou alcanoílo Descrevem-se grupos protectores adicionais e processos para a sua remoção em T W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-InterScience, 1981.
Podem-se formar sais de adição de ácido por reacção da base livre, ou de um seu sal ou derivado, com um ou mais equivalentes do ácido apropriado. A reacção pode ser realizada num solvente no qual o sal seja insolúvel ou no qual o sal seja solúvel ou em misturas destes solventes. Podem-se converter os sais de adição de ácido na base correspondente, por exemplo, por reacção do sal com hidróxido de sódio em água à temperatura ambiente. Podem-se preparar formas bio-precursoras adequadas de um composto de fórmula I por reacção do correspondente composto de fórmula I no qual um ou mais dos grupos amino não esteja protegido, com um anidrido de ácido alcanóico C-l_6, halogeneto de alcanoílo éster de haloformato ou com um aminoácido ou um seu derivado activado de carboxilo. As técnicas de acilação convencionais para aminas podem ser utilizadas por reacção com halogenetos de ácido, anidridos de ácido ou ésteres de haloformato, por exemplo, anidrido acético, cloreto de acetilo ou cloroformato de etilo. Podem-se realizar as reacções na ausência de um solvente; no entanto, pode-se utilizar um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano. As reacções podem ser realizadas a uma temperatura de, por exemplo, de 0°-100°C. Pode-se realizar a condensação com derivados de alfa-aminoácidos em condições similares às utilizadas para a síntese de ligações peptídicas na química de proteínas, p. ex., realizando a reacção na presença de Ν,Ν'-carbonildiimidazolo num solvente aprótico polar ou utilizando uma base impedida, p. ex., trietilamina e um cloroformato de alquilo. Quando um ou ambos os substituintes do azoto do aminoácido são hidrogénio, o átomo de azoto requer protecção. Um grupo protector particularmente ade73 188
IR 4042
-8quado é o benziloxicarbonilo, o qual se pode remover prontamente por hidrogenólise ou com brometo de hidrogénio em ácido acético. Outros grupos que se podem mencionar incluem o t-butiloxicarbonilo, (Boc), o qual se remove fazendo repousar o péptido em ácido trifluoroacético frio; Fmoc, o qual se pode remover por tratamento com piperidina diluída (a 20% em DMF); (4-metoxibenzil)oxicarbonilo e 2-nitrofenilsulfenilo. Estão descritos grupos protectores adicionais e processos para a sua remoção em TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1981.
Os materiais de partida para os produtos da reacção (a) podem ser preparados por vários processos, por exemplo;
os compostos de fórmula III na qual R2 é hidrogénio podem ser preparados por:
1) reacção do correspondente composto de fórmula V
na qual R4 e X são definidos como anteriormente, com um reagente de Grignard correspondente de fórmula VI
VI na qual R3 é definido como anteriormente e Z representa um halogéneo , para dar o correspondente composto de fórmula VII
R
X
VI I
188
IR 4042
-92) reacção de um composto de de hidrogénio, por exemplo, ácido pondente composto de fórmula VIII fórmula VII com um halogeneto bromídrico para dar o corres-
3) reacção de um composto de fórmula VIII com um cianeto alcalino, por exemplo, cianeto de sódio seguida por hidrólise para dar o correspondente composto de fórmula IX
4) ciclização de um composto de fórmula IX no correspondente composto de fórmula III.
A reacção de Grignard do passo 1 realiza-se por processos convencionais, por exemplo, em éter dietílico a uma temperatura de, por exemplo, entre 0°-30°C. A reacção de bromação pode ser realizada com, por exemplo, HBr a 48% (aquoso) na presença de um solvente inerte, por exemplo, tolueno, à temperatura ambiente.
A substituição do bromo por cianeto realiza-se com cianeto de sódio num solvente polar, por exemplo, dimetilsulfóxido a uma temperatura de, por exemplo, 30°-100°C. Pode-se hidrolisar o nitrilo com solução alcalina aquosa, por exemplo, NaOH aquoso, preferivelmente sob condições de transferência de fase catalisada
188
IR 4042
-10por peróxido, por exemplo, na presença de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e peróxido de hidrogénio, e um solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno. A ciclização da amida pode ser realizada sob condições de desidratação com um ácido forte, por exemplo, com pentóxido fosforoso e ácido metanossulfónico a uma temperatura de, por exemplo, entre 20°-120°C.
Os materiais de partida para os produtos da reacção (d) podem ser preparados por vários processos, por exemplo, por ciclização de um composto correspondente de fórmula X
A reacção de ciclização pode ser realizada sob condições de desidratação, por exemplo, com catalisadores ácidos, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, num solvente inerte, por exemplo, tolueno, e a uma temperatura de, por exemplo, entre 20°-120°C.
Os compostos de fórmulas V, VI, IX e X são bem conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos per se por processos convencionais ou por modificações destes, como se descreve nos exemplos.
No composto de fórmula I?
os grupos alquilo que Rlz R2, R3 e R4 podem representar incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo e s-butilo;
os grupos alcoxi que R3 e R4 podem representar incluem metoxi, etoxi e propoxi;
os grupos halogéneo que R3 e R4 podem representar incluem
-1173 188
IR 4042 fluor, cloro, bromo ou iodo. **
Preferimos compostos de fórmula I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, nos quais;
R-L representa hidrogénio, metilo ou etilo, especialmente hidrogénio ou metilo;
R2 representa hidrogénio, metilo ou etilo, especialmente hidrogénio ou metilo;
R3 representa hidrogénio, hidroxi, amino ou cloro;
R4 representa hidrogénio ou alquilo C1-6.
Preferimos especialmente compostos nos quais R3 representa hidrogénio.
Preferimos especialmente compostos nos quais R4 representa hidrogénio ou metilo.
Preferimos especialmente compostos nos quais X é um grupo -CH=CH-.
Um sub-grupo de compostos que são preferidos são aqueles em que,
R^ é hidrogénio ou metilo, e R2 é hidrogénio.
Preferimos pró-drogas dos compostos de fórmula I nas quais r2 é hidrogénio, especialmente aquelas em que o azoto da piperidina está substituído com um grupo bioprecursor adequado.
Os grupos bio-precursores adequados que se podem mencionar incluem acetilo, propionilo, butanoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e alfa-aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina, prolina, metionina, serina e sarcosina. Preferem-se os derivados de α-aminoácidos, especialmente da glicina.
De acordo com ainda outro aspecto do invento, proporciona-se a utilização de um composto de fórmula I, como se definiu anteriormente, ou de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, no
188
IR 4042
-12fabrico de um medicamento para se utilizar na prevenção e/ou tratamento de desordens neurológicas.
Certos compostos de fórmula I e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, são úteis porque possuem actividade farmacológica em animais. Os compostos possuem propriedades neuroprotectoras úteis. Em particular, possuem propriedades bloqueadoras de NMDA. Sabe-se que a neurodegeneração é causada ou acelerada por certos aminoácidos excitatórios encontrados naturalmente no sistema nervoso central (SNC). O glutamato é um aminoácido endogeno que foi caracterizado como um transmissor excitatório rápido no cérebro de mamíferos. 0 glutamato é também conhecido como uma poderosa neurotoxina capaz de matar neurónios do SNC sob certas condições patológicas que acompanham o ataque e a paragem cardíaca. Mostrou-se que a sensibilidade dos neurónios centrais à hipoxia e à isquemia pode ser reduzida pelo antagonismo específico de receptores de glutamato pós-sinápticos. 0 glutamato é caracterizado como um agonista de largo espectro possuindo actividade em quatro locais receptores de aminoácidos excitatórios neuronais. Estes locais receptores são nomeados segundo os aminoácidos que os excitam selectivamente: caínato (KA), N-metil-D-aspartato (NMDA), 2-amino-4-fosfonobutirato (APB) e quisqualato (QUIS). Crê-se que o glutamato é um agonista misto capaz de se ligar a, e excitar, todos os quatro tipos de receptores. Assim, agentes que bloqueiam selectivamente ou antagonizam a acção do glutamato nestes receptores podem evitar danos neurotóxicos associados com anoxia, hipóxia ou isquemia. Em particular, os compostos que se ligam ao local receptor de NMDA e bloqueiam selectivamente a acção do glutamato são úteis na prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas.
Em adição, certos compostos de fórmula I demonstram uma actividade anti-convulsivante pela sua capacidade para inibir os ataques induzidos por electrochoque máximo (MES) em ratinhos; certos compostos inibem o início de convulsões e a morte induzida por administração de NMDA a ratinhos; e certos compostos demonstram actividade anti-hipoxia pela sua capacidade para aumentar o tempo de sobrevivência de ratinhos num ambiente pobre
188
IR 4042
-13em oxigénio.
Pode-se medir a actividade anti-epiléptica estimando a capacidade do composto para prevenir a componente de extensão tónica dos membros posteriores do ataque, em grupos de ratinhos, induzido por electrochoque máximo (MES) após administração oral ou intra-peritoneal de acordo com os procedimentos do Epilepsy Branch, NINCDS, publicado por R. J. Porter, et al., Cleve. Clin. Quarterlv 1984. 51. 293, e comparada com os agentes padrão dilantina e fenobarbital. Obtiveram-se actividades (ED50) na gama de 10-400 m/kg após administração oral neste sistema de ensaio.
Alguns compostos deste invento podem possuir actividade anti-hipoxia útil. Esta actividade pode-se medir convenientemente em ratinhos. Testam-se grupos de ratinhos em vários tempos após a administração intraperitoneal de doses graduadas do composto de teste. O tempo de sobrevivência dos animais num ambiente hipóxico de temperatura controlada (96% de azoto e 4% de oxigénio) é registado. Faz-se a comparação estatística entre animais tratados com veículo coincidente e o grupo experimental. Obtêm-se a dose-resposta e a dose mínima activa (DMA) para os compostos. Podem-se também utilizar outros modos de administração.
Pode-se medir a actividade do NMDA de várias maneiras:
a) mede-se a actividade bloqueadora de NMDA estimando uma capacidade do composto para proteger os ratinhos de convulsões induzidas por administração intra-venosa de 150 mg/kg de NMDA de acordo com os procedimentos de Czuczwar et al., (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, editado por G. Nistico et al., Raven Press, New York 1986, páginas 235-246). Pré-tratam-se grupos de ratinhos por 30 min com o composto de teste pelas vias oral e intraperitoneal e então deu-se o NMDA. Observaram-se os animais quanto às convulsões como definidas pela perda de reflexo de correcção e pelo aparecimento de ataques tónicos/clónicos. Mantêm-se os animais durante 60 min após a dosagem de NMDA e registou-se a mortalidade;
b) mede-se a actividade antagonista do receptor de NMDA in
188
IR 4042
-14vitro por ensaio de uma capacidade dos compostos para inibir a ligação do antagonista do receptor 10,ll-di-hidro-5-metil-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5,10-imina (MK801) ao receptor. 0 processo é descrito por Foster e Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987);
c) pode-se também testar a afinidade do receptor de NMDA e de glicina nos ensaios de ligação de [3H]L-glutamato e [3H]glicina, seguindo o processo descrito por Monaghan & Cotman, PNAS, 83. 7532 (1986) e Watson et al., Neurosci. Res. Comn., 2, 169, (1988).
Certos compostos podem actuar como neuromoduladores interferindo com a absorção do neurotransmissor. Efeitos psicotomiméticos indesejáveis podem estar associados com uma capacidade dos compostos para inibir a absorção da dopamina. A inibição da absorção da dopamina pode-se medir de acordo com o processo de Holtz et al. Molecular Pharmacol., 10, 746 (1974).
Para as utilizações mencionadas anteriormente, a dosagem administrada irá, certamente, variar com o composto empregue, com o modo de administração e com o tratamento desejado. No entanto, em geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando se administram os compostos numa dosagem diária de entre cerca de 0,1 mg e cerca de 20 mg por kg de peso corporal do animal, preferivelmente administrada em doses divididas, de 1 a 4 vezes por dia ou numa forma de libertação sustida. Para o Homem a dose diária total está na gama entre 5 mg e 1 400 mg, mais preferivelmente entre 10 mg e 100 mg, e as formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem entre 2 mg e 1 400 mg do composto misturado com ura transportador ou diluente farmacêutico sólido ou líquido.
Os compostos de fórmula I, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem-se utilizar sozinhos ou na forma de preparações medicinais para administração entérica ou parentérica.
188
IR 4042
De acordo com o invento, proporciona-se também uma composição farmacêutica compreendendo preferivelmente menos do que 80%, e mais preferivelmente menos do que 50% em peso de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, misturado com um adjuvante, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos destes adjuvantes, diluentes e transportadores são: para comprimidos e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: água, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos naturais ou endurecidos ou ceras.
As composições numa forma adequada para administração oral, i.e., esofágica, incluem comprimidos, cápsulas e drageias.
As composições de libertação sustida incluem aquelas em que o ingrediente activo está ligado a uma resina de permuta iónica a qual está opcionalmente revestida com uma barreira à difusão para modificar as propriedades de libertação da resina.
Preferimos que a composição contenha até 50%, e mais preferivelmente até 25% em peso do composto de fórmula I, ou do seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis possuem a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, de actuarem durante mais tempo, e de possuírem uma gama de actividade mais vasta, de serem mais potentes, de produzirem menos efeitos laterais e de serem mais facilmente absorvidos ou de possuírem outras propriedades farmacológicas úteis, comparados com compostos conhecidos previamente utilizados nas áreas terapêuticas mencionadas acima. 0 invento é ilustrado, mas de modo nenhum limitado, pelos exemplos seguintes.
188
IR 4042 —16—
Exemplo 1
Preparação do hidrocloreto de 2-fenil-2-(fenilmetil)piperidina
a) a-ciclopropil-a-fenilbenzenoetanol
Adiciona-se gota a gota ciclopropilfenilcetona (25 g, 0,171 mol) em éter dietílico (100 ml) a uma solução gelada de brometo de benzilmagnésio (175 ml de uma solução 1 M) em éter e permitiu-se que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente durante 2 horas. Parou-se a reacção com NH4C1 aquoso saturado. Separou-se a fase etérea e concentrou-se para dar o produto álcool na forma de um óleo (40 g).
b) Brometo de 4,5-difenil-3-pentenilo
Misturou-se o álcool do passo (a) (40 g, 0,17 mol) em tolueno (200 ml) com HBr aquoso a 48% e agitou-se vigorosamente durante 2 horas à temperatura ambiente. Separou-se a fase de tolueno, lavou-se com água e secou-se (MgSO4). A concentração até à secura produziu o brometo na forma de um óleo amarelo pálido (45 g).
c) 5,6-difenil-4-hexenonitrilo
Adicionou-se gota a gota o brometo do passo (b) (50 g, 0,17 ml) a uma mistura vigorosamente agitada de cianeto de sódio (11 g) em DMSO (60 ml) a 60°C. Agitou-se a mistura reaccional a 60-70°C durante 2 h, arrefeceu-se e submeteu-se a partição entre éter e água. Isolou-se o extracto de éter e concentrou-se para dar o nitrilo bruto que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel e eluição com 10%; depois 25% de acetato de etilo/hexano para dar o nitrilo na forma de um xarope (24 g).
d) 5,6-difenil-4-hexenamida
Dissolveu-se o 5,6-difenil-4-hexenonitrilo (36 g) em cloreto de metileno (180 ml) a 0°C e agitou-se vigorosamente ao mesmo tempo que se adicionaram sucessivamente H2O2 a 50% (100 ml), hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (13 g) e NaOH a 20% (100 ml). Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos, depois durante 2 horas sem arrefecimento. Verteu-se a mistura reaccional em CH2C12 e água, e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água
-1773 188
IR 4042 e salmoura e secou-se (MgSO4). A concentração do solvente produziu uma amida bruta que foi purificada por cromatografia em sílica gel e eluição com 50% de acetato de etilo:hexano, depois com acetato de etilo, para dar a amida na forma de um sólido (30
g)
e) 6-fenil-6- (fenilmetil)-2-piperidinona
Adicionou-se a 5,6-difenil-4-hexenamida do passo (d) (30 g) a uma solução agitada de pentóxido fosforoso (25 g) em ácido metanossulfónico (250 ml) a 100-110°C. Agitou-se a mistura reaccional durante alguns minutos; depois verteu-se lentamente a mistura reaccional numa mistura gelada de bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. Extractou-se a mistura com acetato de etilo e separou-se a fase do acetato de etilo, lavou-se com NaHCOg aq., água e salmoura, e secou-se (MgSO4). A concentração do solvente até à secura produziu a amida bruta que se purificou por cromatografia sobre sílica gel e eluindo com 75% de acetato de etiloíhexano para dar o composto do título na forma de um sólido (16,5 g).
f) Hidrocloreto de 2-fenil-2-(fenilmetil)piperidina
Adicionou-se gota a gota uma solução de 6-fenil-6-(fenilmetil) -2-piperidinona (4 g, 0,015 mol) em THF (150 ml), a 150 ml de BH3 1M em THF a 0°C. Manteve-se a mistura reaccional em refluxo durante a noite, arrefeceu-se a 0°C e decompôs-se pela adição de HC1 IN (210 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante ao refluxo durante 2 horas è então arrefeceu-se a 0°C, diluiu-se com acetato de etilo e basificou-se com NaOH aq.. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, salmoura, e secou-se. A concentração do acetato de etilo produziu a amina bruta que foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel e eluindo com 75% de acetato de etilo-hexano, depois com acetato de etilo, para dar a amina na forma de um óleo (3,2 g). Tratou-se a amina com cloreto de hidrogénio em isopropanol e adicionou-se éter dietílico para precipitar o sal (2,5 g) do composto do título, p.f. 227-230°C.
Exemplo 2
Testou-se o composto do exemplo 1 quanto à actividade
188
IR 4042
anti-convulsivante contra convulsões induzidas por MES e verificou-se que possuía um ED50 (po)=25 mg/kg.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de compostos de fórmula I, na qual:
    R-L e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo C^g,
    R3 e R4, independentemente um do outro, representam um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, NH2, NO2, halogéneo, hidroxilo, alcoxi ^1-6, ou alquilo C-L_g,
    X representa S ou um grupo -CH=CH-, e de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:
    (a) preparar um composto de fórmula I, na qual R·^ é hidrogénio, por redução do composto correspondente de fórmula
    III z na qual R2, R3, R4 e X são definidos como anteriormente, ou (b) preparar um composto de fórmula I, na qual R2 é alquilo cl-6' fazendo reagir o composto correspondente de fórmula I na qual R2 é hidrogénio, com um agente alquilante de fórmula alquilC-L_g-Y na qual Y é um grupo que se despede adequado, ou
    73 188
    IR 4042
    -20(c) preparar um composto de fórmula I, na qual R2 é alquilo cl-6 P°r redução do composto correspondente de fórmula I na qual R2 representa um grupo alcanoílo ou um grupo uretana, ou (d) preparar um composto de fórmula I por redução do composto correspondente de fórmula IV, na qual Rx, R3, R4 e X são definidos como anteriormente, ou (e) produzir um composto de fórmula I contendo um ou mais grupos amino ou hidroxi por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I na qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxi estejam protegidos;
    e, quando desejado ou necessário, converter o composto resultante de fórmula I num seu derivado farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ e R2 serem seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, metilo ou etilo.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser seléccionado de entre hidrogénio, NH2 ou cloro.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seléccionado de entre hidrogénio ou alquilo Cj.g.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser um grupo -CH=CH-.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    73 188
    IR 4042
    -21por o composto de fórmula I ser a 2-fenil-2-(fenilmetil)piperidina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, estar na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  8. 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de fórmula I, çomo definido na reivindicação 1, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, com um adjuvante, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitáveis.
PT99207A 1990-10-15 1991-10-11 Processo de preparacao de derivados da piperidina e de composicoes farmaceuticas PT99207B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59714790A 1990-10-15 1990-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT99207A PT99207A (pt) 1992-09-30
PT99207B true PT99207B (pt) 1999-04-30

Family

ID=24390300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99207A PT99207B (pt) 1990-10-15 1991-10-11 Processo de preparacao de derivados da piperidina e de composicoes farmaceuticas

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5714500A (pt)
EP (1) EP0553278B1 (pt)
JP (1) JP3094450B2 (pt)
AT (1) ATE154010T1 (pt)
DE (1) DE69126438T2 (pt)
DK (1) DK0553278T3 (pt)
ES (1) ES2103832T3 (pt)
GR (1) GR3024388T3 (pt)
IE (1) IE913606A1 (pt)
PT (1) PT99207B (pt)
WO (1) WO1992006957A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW281670B (pt) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
US5563157B1 (en) * 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2005506292A (ja) * 2001-03-08 2005-03-03 エモリー　ユニバーシティ ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
CN103497114A (zh) 2007-06-29 2014-01-08 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US2636881A (en) * 1951-01-06 1953-04-28 Sharp & Dohme Inc 3-substituted, 3-aryl, 2-pipecolines and salts thereof
EP0317953A3 (en) * 1987-11-24 1990-12-05 G.D. Searle & Co. N-(1-thienylcycloalkyl)alkenylamines for treatment of neurotoxic injury
EP0346791B1 (en) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
US4924008A (en) * 1989-05-04 1990-05-08 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents
US5109017A (en) * 1990-09-26 1992-04-28 Fisons Corporation (2-thienyl)alkylamine derivatives having neuroprotective properties

Also Published As

Publication number Publication date
JP3094450B2 (ja) 2000-10-03
DE69126438D1 (de) 1997-07-10
IE913606A1 (en) 1992-04-22
DK0553278T3 (da) 1997-08-25
DE69126438T2 (de) 1997-10-02
EP0553278A1 (en) 1993-08-04
ES2103832T3 (es) 1997-10-01
PT99207A (pt) 1992-09-30
EP0553278B1 (en) 1997-06-04
ATE154010T1 (de) 1997-06-15
JPH06501701A (ja) 1994-02-24
WO1992006957A1 (en) 1992-04-30
GR3024388T3 (en) 1997-11-28
US5714500A (en) 1998-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5236957A (en) N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
EP0261842B1 (en) N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
KR100258657B1 (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
EP0356035B1 (en) Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
EP0995436A2 (fr) Ligands aux récepteurs sigma, leur application en thérapeutique
EP0612314B1 (en) 2-pyrazinylethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
PT99207B (pt) Processo de preparacao de derivados da piperidina e de composicoes farmaceuticas
JPH089580B2 (ja) アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途
Bishop et al. Analgetics based on the azetidine ring
EP0557305B1 (en) (2-thienyl) alkylamine derivatives having neuroprotective properties
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
US5472968A (en) Spiro[cycloalkylbenzene-1,1&#39;-(1&#39;,2&#39;,3&#39;,4&#39;-tetrahydro-isoquinolines)] having neuroprotective properties
US4435425A (en) Fluorinated diaminobutane derivatives
PT98767B (pt) Processo para a preparacao de espiro/ciclo-alquilbenzeno-1,1&#39;2&#39;,3&#39;,4&#39;-tetra-hidro-isoquinolinas)| e de composicoes farmaceuticas
US5093355A (en) Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
Benoit-Guyod et al. Syntheses and molecular structures of 3-N, N-di-n-Propylamino-2-chromanones as new analogues of dopamine
JPS61171443A (ja) １‐フエニル‐シクロプロパン誘導体
MXPA00006078A (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives
IL93286A (en) Pharmaceutical compositions comprising arylalkyl-amines and -amides and certain such novel compounds and their preparation
NZ232405A (en) Substituted aralkylamines and amides; pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920427

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19990114

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20070716