LT3550B - Process for the preparation of hexahydroazepines derivatives - Google Patents

Process for the preparation of hexahydroazepines derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3550B
LT3550B LTIP704A LTIP704A LT3550B LT 3550 B LT3550 B LT 3550B LT IP704 A LTIP704 A LT IP704A LT IP704 A LTIP704 A LT IP704A LT 3550 B LT3550 B LT 3550B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compound
group
give
hydrogen
Prior art date
Application number
LTIP704A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Lavastre
Jean-Pierre Maignan
Raymond Paul
Martine Poncelet
Vincent Santucci
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of LTIP704A publication Critical patent/LTIP704A/xx
Publication of LT3550B publication Critical patent/LT3550B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Data Exchanges In Wide-Area Networks (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas heksahidroazepinių darinių, specifiškai susijusių su sigma receptoriais, būtent, centrinės nervų sistemos receptoriais, gavimo būdui, naujiems junginiams ir jų panaudojimui kompozicijose.
Receptoriai sigma atskleisti keleto ligandų dėka. Pirmiausia, tai N-alilnormetazocino junginys arba SKF10047, konkrečiai, ( + ) SKF-10047 chiralinis junginys (W. R. Martin et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-532; B. R. Martin et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 231, 539-544). Neuroleptikas haloperidolis taip pat yra receptorių sigma ligandas, o taip pat ( + ) (3-hidroksifenil)-3-propil-l-piperidinas arba (+) 3-PPP (B. L. Zargent et ai., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 4983-4987).
JAV patente Nr. 4709094 aprašomi guanidino dariniai, kurie yra aktyvūs specifiniai sigma receptorių ligandai .
Anatominis sigma receptorių pasiskirstymas smegenyse tirtas autoradiografiškai, pažymėjus šiuos receptorius vienu iš ligandų, aprašytų aukščiau nurodytame JAV patente, būtent, di-o-tolilguanidinu pagal E. Weben et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8788, o taip pat ligandais ( + ) SKF-10047 ir ( + ) 3-PPP (B. L. Largent et ai., I. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, .739-748). Autoradiografinis metodas leido aiškiai identifikuoti sigma receptorius smegenyse ir atskirti juos nuo kitų receptorių, o būtent, dalinai nuo fenciklįdino receptorių.
Prancūzijos patente Nr. 2249659 aprašyti junginiai, kurių formulė:
«
kurioje
A' yra -CH2 -CH2 - arba -CH=CH- grupė;
R' ! yra cikloheksilo aba fenilo grupė;
R' 2 yra vandenilis arba halogenas;
R' 3 yra vandenilio atomas arba C3 - C3 alkilo grupė;
R' 4 yra - C3 alkilo grupė;
arba R' 3 ir R'4 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, gali sudaryti heterociklą.
Visi specifiniai junginiai, aprašyti aukščiau nurodytame dokumente, yra transkonfigūracijos, kai A = -CH = CH- ir pasižymi antidepresiniu veikimu.
Europos patente Nr. 040744 aprašyti junginiai, kurių formulė:
kurioje Rx ir R2 yra alkilo grupė arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro heterociklą;
R3 - vandenilis arba alkilo grupė;
- - X - keto grupė arba oksimas, kurio formulė > C = N- OR4;
Y - alkilo grupė, halogenas, haloaenalkilo, alkoksi, alkiltio, cikloalkilo, halogenai-tiltio arba ciairo-,-» pė;
n = 0, 1, 2 arba 3.
Junginiai (B) pasižymi fungicidiniu veikimu.
Dabar aptikta nauja heksahidroazepino darinių serija, kurie nepasižymi antidepresiniu veikimu, bet jiems būdingas netikėtas ir nuostabus psichotropinių preparatų, specifiškai susijungiančių su sigma receptoriais, sa15 vybės, ir negiminingų dopaminerginiams receptoriams.
Tuo būdu, šis išradimas skirtas naujiems N-pakeistiems heksahidroazepinams, kurių formulė:
A - grupė, pasirinkta iš: -CO-CH2 -CH(OH)-CH2
-CH2 -CH2 -CH=CH-; -C=C-;
X yra vandenilis arba halogenas;
Y - cikloheksilo grupė arba, kai X - vandenilis, tai Y 35 yra fenilo grupė; o taip pat jų druskos su neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis.
Išradime halogeno atomas - tai fluoro, chloro, bromo arba jodo, geriau chloro, atomas.
λ yra vini±c.u.7 grupė, junginių (I) cis-ir transkonf igūraci j os yra ši-.-, išradimo dalis.
Kai A yra hidroksietileno grupė, junginiai (I) turi vieną asimetrinį anglies atomą, šių junginių racematai, o taip pat optiškai aktyvūs izomerai yra šio išradimo dalis.
Šio išradimo (I) formulės junginių druskos apima druskas su neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis, per kurias galima išskirti arba iškristalizuoti (I) formulės junginius, tokiomis kaip pikrino rūgštis, oksalo arba optiškai aktyvi rūgštis, pavyzdžiui, migdolų rūgštis arba komposulforūgštis ir rūgštis, sudarančias farmaciškai tinkamas druskas, tokias kaip chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metansulfonatas, acetatas, benzoatas, citratas, glutamatas, metilsulfatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalensulfonatas.
Geresni yra (I) formulės junginiai, kurioje Y - yra cikloheksilo grupė.
Ypatingai geras yra cis-3 (1-heksahidroazepin-il)-1(3chlor-4-cikloheksilfenil)-1-propeno chlorhidratas.
Šio išradimo objektu taip pat yra (I) formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
a) formaldehidą ir heksahidroazepiną kondensuoja arba su acetofenonu, kurio formulė:
Y
co-ch3
X kurioje X ir Y yra nurodyti (I) formulėje, gaunant junginį (I), kur A yra -CO-CH2 - grupė, arba su fenilacetileno dariniu, kurio formulė:
X (III) kurioje X ir Y yra nurodyti aukščiau, gaunant junginį (I), kur A yra -O=C-;
b) (I) formulės junginį, kurioje A yra -CO-CH2- grupė, redukuoja, gaunant junginį (I), kur A yra -CHOH-CH2grupė;
c) (I) formulės junginį, kurioje A yra acetileno grupė —C=C—, hidrina vandeniliu, gaunant junginį (I), kur A yra -CH=CH- grupė, kaip eis ir trans izomerų mišinį arba hidrina, dalyvaujant metaliniam katalizatoriui ant nešiklio, gaunant cisvinileno junginį (I) arba dehidrina junginį (II), kur A yra -CHOH-CH2- grupė, gaunant transvinileno junginį (I) ;
d) hidrina junginį (I) , kur A yra -CH=CH- grupė arba -C=C- grupė, gaunant junginį (I), kuriame A yra -CH2-CH2grupė;
e) jei reikia, gauna junginio (I) druską, pridedant atitinkamą neorganinę arba organinę rūgštį.
Pradiniai acetofenonai (II) žinomi ir jie gaunami žinomais būdais (Gazz Chim. Ital., 1949, t. 79, 453-457 ir J. Am. Chem. Soc. 1947, t. 69, 1651-1652).
Pagal šio išradimo būdo a) stadiją kondensavimą vykdo su acetofenonu (II) rūgštinėje terpėje ir tokiame tirpiklyje, kaip, pavyzdžiui, etanolis arba dimetoksietanas.
Fenilacetileno darinį (III) galima gauti iš acetofenono (II), reaguojant fosforo pentachloridui su acetofenonu (II) ir gaunant chlorfeniletileno darinį, kurio formulė:
(IV) , o po to junginį (IV) dehidrohalogeninant hidrolizuojant šarminėje terpėje.
Iš. acetofenono (II) taip pat galima gauti tarpinį pusiaukarbazono junginį (V) , o po to taikyti reakcijų seką pagal (I. LALEZARI et ai., Angew. Chem. Internat. Ed., 1970, 9 (6) 464), kai seleno oksidas reaguoja rūgščioje terpėje, o po to, susidaręs tarpinis selenodiazolo junginys (VI) suskaidomas, gaunant fenilacetileno darinį (III) pagal tokią reakcijos schemą:
I
Išradimo būdo a) stadijoje fenilacetileno darinys (III) kondencijuojamas tokiame verdančiame inertiniame tirpiklyje, kaip dioksanas arba dimetoksietanas, o kondensavimo palengvinimui, katalizatoriumi naudojama tokia metalo druska, kaip vario chloridas.
Būdo· b) stadijoje reduktoriumi yra geriau metalo hidratas, kaip, pavyzdžiui, natrio borohidridas, o reakcija geriau vykdoma alkoholio tirpiklyje, esant temperatūrai žemiau 10°C.
Būdo c) stadijoje:
1) galima hidrinti vandeniliu, kai reaguoja cinkas acto rūgštyje; arba •2) galima hidrinti, kai dalyvauja metalo katalizatorius ant nešiklio, toks kaip paladis ant bario sulfato arba ant kalcio karbonato, arba Renėj aus nikelis alkoholio tirpiklyje arba tirpiklyje, turinčiame dalį alkoholio, o reagavimą galima palengvinti chinolinu; hidrinant katalitiniu būdu, gaunami tik cis-konfigūracijos junginiai (I) (Catalytic Hydrogenation -R. L. Augustine, New York: Marcei Dekker, 1965, p. 69-71); arba
3) junginio (I), kur A yra -CHOH-CH2- grupė, dehidrinimo medžiaga yra, pavyzdžiui, p-toluensulforūgštis toluene flegmos virimo temperatūroje.
Būdo d) stadijoje, reakciją galima vykdyti, dalyvaujant katalizatoriui, pavyzdžiui, platinos oksidui.
(I) formulės junginys įprastomis sąlygomis išskiriamas laisvos bazės arba druskos formoje.
Kai (I) formulės junginys gaunamas laisvos bazės formoje, druska sudaroma, veikiant rūgštimi organiniame tirpiklyje. Veikiant laisvą bazę, ištirpintą, pavyzdžiui, tokiame alkoholyje, kaip izopropanolis, rūgšties tirpalu tame pačiame tirpiklyje, gaunama atitinkama druska, kuri išskiriama įprastais metodais. Tokiu būdu gaunamas, pavyzdžiui, chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, oksalatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalensulfonatas.
Reakcijos pabaigoje (I) formulės junginį galima išskirti kaip vieną iš jo druskų, pavyzdžiui, chlorhidratą arba oksalatą; tuo atveju, jei reikia, laisvą bazę galima gauti, neutralizuojant nurodytą druską neorganiniu arba organiniu šarmu, tokiu kaip natrio hidroksidas arba trietilaminas, arba šarminiu karbonatu arba bikarbonatu, tokiu kaip natrio arba kalio bikarbonatas.
Biocheminiai ir farmakologiniai tyrimai parodė, kad šio išradimo (I) formulės junginiai ir jų druskos pasižymi sugebėjimu jungtis su sigma receptoriais. Buvo tiriamas žiurkių smegenų membranos in vitro, ligandais naudojant arba 3H-( + )-3 PPP (Zargent et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 238, 739-740) arba 3H-DTG (Weber et ai., Proc. Nat. Acad. Sci, Usa, 1986, 83, 8784-8788) ir pelių in vivo 3H-3 PPP ligandu (B. Kenneth Koe et. ai., European J. Pharmacol., 1989, 161, 263-266).
Šio išradimo junginių savybės jungtis su sigma receptoriais yra ypatingos, nes junginiai, aprašyti Prancūzijos patente Nr. 2249659 neveikia šių receptorių arba jų poveikis yra labai vidutiniškas.
Šie junginiai ir jų druskos yra aktyvūs, kaip antagonistai tiriant padidinto aktyvumo, sukelto a-amfetaminu pelėms (P. Simon et. al., La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milan, Pacioni Mariotti, Pisa Ed.) psichotropinį veikimą.
Šie junginiai in vitro, o taip pat in vivo neveikia dopaminerginių receptorių (Fields et. al., Brani Research, 1987, 136, 578-584 ir Zaslie et. al., Brain Research, 1987, 253-262).
Taigi, šio išradimo junginiai pagal biocheminius tyrimus yra potencialūs psichotropiniai preparatai, be tiesioginio poveikio dopaminerginiame lygyje.
lentelėje palyginamas junginys pagal 2 pavyzdį su žinomu psichotropiniu preparatu:
Lentelė: Jungimasis in vitro
CI50 nM DTG 3-PPP CI50 nM TCP Spiroperi- dolis
2 pavyzdžio junginys 10 8 >10 000 «10 000
Haloperidolis 43 41 >10 000 6
CI50 = molinė koncentracija, būtina 50 % specifiškai sujungtam ligandui pernešti; DTG = ditolilguanidinas; 3 - PPP = 3 (+) (3-hidroksifenil)-1-propilpiperidinas; TCP = tienilcikloheksilpiperidinas.
I io
Duomenys, pateikti šioje lentelėje rodo, kad 2 pavyzdžio junginys pasižymi didesniu ir/arba labiau specifišku jungimusi su sigma, negu haloperidolis. 2 pavyzdyke gautas junginys buvo tiriamas pelėms in vivo ir rasta, kad jis aktyvus, perkeliant Ugandą ( + )'-3999 smegenų lygyje, o taip pat prieš aktyvumą, sukeltą a-amfetaminu.
Taigi, šio išradimo junginiai yra naudingi kaip vaistai psichinių sutrikimų gydymui.
Šio išradimo junginiai yra mažai toksiški, būtent, ūmus toksiškumas suderinamas su jų panaudojimu vaistams. Tuo tikslu žinduoliams įvedamas efektyvus (I) formulės junginio arba vienos iš jo farmaciškai tinkamų druskų kiekis .
Šio išradimo junginiai paprastai įvedami dozuotais vienetais. Geriau, kai tai yra farmacinių kompozicijų dozės vienetai, kuriuose aktyvus komponentas sumaišytas su farmaciniu priedu.
Tokiu būdu,pagal kitą išradimo aspektą, šis išradimas priskiriamas farmacinėms kompozicijoms, kuriose aktyviu komponentu yra vienas (I) formulės junginys arba viena jo farmaciškai tinkama druska.
Šio išradimo farmacinėse kompozicijose oraliniam, po liežuviu, po oda, į raumenis, į veną, per odą, vietiniam arba rektaliniam naudojimui aktyvūs komponentai žmonėms ir gyvūnams įvedami vieningais veikimo vienetais mišiniuose su farmaciniais priedais. Atitinkamai vieningi įvedimo vienetai apima tokias oralinio įvedimo formas, kaip tabletės, piliulės, milteliai, granulės ir tirpalai arba suspensijas, skirtas įvedimui oraliniam, po oda, į raumenis, į veną arba įvedant per nosį, per akį ir rektalinio įvedimo formas.
- - Gaunant kietą tablečių formos kompoziciją, pagrindinis aktyvus komponentas sumaišomas su tokiu kietu nešikliu, kaip želatina, krakmolas, laktozė, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas ir panašūs nešikliai. Tabletes galima padengti sacharozės arba kitų atitinkamų medžiagų apvalkalu, arba jas galima taip pagaminti, kad jos būtų prailginto arba sulaikančio veikimo ir kad jos pastoviai atpalaiduotų iš anksto nustatytą aktyvios medžiagos kiekį.
Piliulės gaunamos sumaišant aktyvų komponentą su skiedikliu ir užpildant gautu mišiniu minkštas arba kietas piliules.
Sirupe arba eleksyre aktyvus komponentas gali būti kartu su saldinančia medžiaga, geriau bespalve, antiseptiku metilparabenu ir propilparabenu, o taip pat su medžiaga, suteikiančia skonį ir atitinkamą spalvą.
Milteliuose arba tirpstančiose vandenyje granulėse aktyvus komponentas yra mišinyje su tirpikliais arba drėkinančiomis medžiagomis, arba su suspenduojančiomis medžiagomis, pavyzdžiui, polivinilpirolidonu, o taip pat su pasaldinančiomis medžiagomis ir skonio korektoriais.
Rektaliniam įvedimui naudojamos žvakutės, kurios gaminamos su rišikliais, besilydančiais rektalinėje tem•peratūroje, pavyzdžiui, kakavos aliejumi arba polietilenglikoliais.
Parenteriniam įvedimui, į nosį arba į akies vidų naudojamos vandeninės suspensijos, izotoniniai druskų tirpalai arba sterilūs tirpalai injekcijoms, kuriuose yra dispergatorių ir/arba farmaciškai tinkamų drėkinančių medžiagų, pavyzdžiui, propilonglikolio arba butilenglikolio.
Žinomais atvejais aktyvia medžiaga gali būti mikrokapsulių formos su vienu arba keliais pasluoksniais arba priedais.
Aukščiau nurodytų (I) formulės junginių ir jų farmaciškai tinkamų druskų kasdieninės dozės gali sudaryti 0,01 - 100 mg kilogramui žinduolio kūno svorio, geriau 0,1 - 50 mg/kg. Dozės žmonėms gali būti kitos, geriau 0,5 - 4000 mg per dieną, konkrečiau 2, 5 - 1000 mg, priklausomai nuo paciento amžiaus arba pagalbos rūšies: profilaktikos arba gydymo. Geriau, kai dozės vienete yra 0,5 - 1000 mg aktyvios (I) formulės medžiagos.
Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, neribodami jo.
pavyzdys
1-(1-heksahidroazepin-il)-3-(3-chlor-4-cikloheksilfenil)-3-propino chlorhidratas.
A) 3-chlor-4-ci kloheksil-l-etinilbenzenas
Į 118,3 g 3-chlor-4-cikloheksilacetofenono nedidelėmis porcijomis per 30 minučių pridedama 129 m fosforo pentachlorido. Per 1 valandą pašildoma iki 105°C, toje teimperatūro j e laikoma 1,5 valandos, po to 1,5 valandos laikoma 115°C temperatūroje. Susidariusi derva ekstrahuojama etilo eteriu, eterinė fazė perplaunama 5 %-niu NaOH, išdžiovinama ir koncentruojama. Gaunama 107 g
3-chlor-4- α-cikloheksilchlorstirolo. Produktas ištirpinamas 450 ml etanolio, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, esant 94 g KOH. Koncentruojama pagrindinė dalis alkoholio, užpilama vandeniu, ekstrahuojama etilo eteriu, išdžiovinama ir sukoncentruojama, gaunant viso 72,5 g nevalyto produkto. Distiliuojama pažemintame slėgyje, gaunant 41,7 g skysto produkto.
Lyd temp.: 102 - 104°C/4 mm Hg stulpelio (533 Pa).
B) 1-(1-heksahidroazepinil)-3-(3-chlor-4-cikloheksilfenil)-3-propino chlorhidratas.
9,5 g produkto, gauto A) stadijoje ir 0,18 g vario chlorido 40 ml dimetoksietano mišinys maišomas kambario temperatūroje. Į šį tirpalą sulašinama 5,16 g heksahidroazepino ir 6,28 g 35 %-nio formaldehido vandenyje mišinys 40-yge ml dimetoksietano tirpalo, o po to reakcijos mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu .
Tirpikliai koncentruojami vakuume, nuosėdos ištir15 pinamos 5 %-niame NaOH tirpale, ekstrahuojamos eteriu, praplaunamos vandeniniu sotaus natrio chlorido tirpalu, išdžiovinama Na2S04, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Nuosėdos ištirpinamos 250 ml etilacetato, pridedama HCl/eteryje ir gaunamas dichlorhidratas, kuris perkristalizuojamas ir išskiriamas filtruojant. Gaunama 14,8 g.
Lyd. temp.: 198°C.
2 pavyzdys
Cis 3-(1-heksahidroazepinil)-1-(3-chlor-4-cikloheksil•finil)-1-propeno chlorhidratas.
12,8 g 1 pavyzdyje gauto junginio laisvos bazės pavidale hidrinama lOOml etilacetato ir 5 ml metanolio tirpale, esant 0,4 g 5 %-nio Pd ant bario sulfato, atmosferos slėgyje ir aplinkos temperatūroje.
. Katalizatorius atskiriamas filtruojant, filtratas sukoncentruojamas vakuume, o likusi alyva chromatografuojama per silikagelį, eliuentas: dichlormetanas/me14 tanolis (98/2 - 95/5) . Švaraus produkto frakcija koncentruojama vakuume, nuosėdos ištirpinamos 150 ml etilacetato, pridedama HCl/eteryje, filtruojama ir gaunama 8,8 g chlorh.idrato.
Lyd. temp.: 168°C, pavyzdys
1-(1-heksahidroazepinil)-2-(3-chlor-4-cikloheksilbenzoil)etano chlorhidratas.
g 4-cikloheksil-3-chloraoetofenono, 37,7 g heksahidroazepino chlorhidrato, 8,5 g trioksimetileno ir 50 ml etanolio mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, esant 0,85 ml koncentruotos HCl. Mišinys tampa karšta mase.
Nuosėdos atšaldomos, filtruojamos ir praplaunamos etanoliu. Nuosėdos perkristalizuojamos iš nedidelio etanolio kiekio. Iškritę bespalviai kristalai praplaunami etanoliu, po to išdžiovinami, gaunant 42,7 g medžiagos.
Lyd. temp.: 208°C.
pavyzdys
1-(1-heksahidroazepinil)-3-(3-chlor-4-cikloheksilfenil)-3-propanolio chlorhidratas.
Į 30g junginio, gauto pagal 3 pavyzdį, suspensiją 250 nu metanolio pridedama 20 ml natrio hidroksido, po i mišinys atšaldomas žemiau + 5°C temperatūros. Po mažomis porcijomis toje temperatūroje pridedama 7, ,· :
natrio borohidrido. Pridedama 100 ml THF ir misi.t'j tampa homogeniškas. Mišiniui leidžiama sušilti kambario temperatūros ir 12 valandų maišoma. Po
- - pridedama 700 ml šalto vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu. Organinė fazė atskiriama, praplaunama vandeniu iki neutralaus pH, išdžiovinama ir pagaliau koncentruojama vakuume. Gaunama 26,9 g alyvos, o 6,9 g ištirpinami 200 ml izopropilo eterio. Į etanolį pridedama druskos rūgšties tirpalo iki rūgštinio pH. Susidariusios nuosėdos atskiriamos, po to perkristalizuojamos iš etanolio. Gaunama 4,8 g bespalvio junginio .
Lyd. temp.: 198-200°C.
pavyzdys
Trans 3-(1-heksahidroazepinil)-1-(3-chlor-4-cikloheksilfenil)-1-propeno chlorhidratas.
g junginio bazės, gautos pagal 4 pavyzdį,ir 16,3 g paratoluensulforūgšties monohidrato 500-e ml tolueno 24 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldomas ir pridedama 10 ml natrio hidroksido 300 ml vandens. Organinė fazė atskiriama, o vandeninė ekstrahuojama eteriu. Frakcijos sujungiamos, perplaunamos vandeniu, išdžiovinamos, o po to koncentruojamos. Gau25 narna 18,2 g alyvos, kuri ištirpinama izopropilo eteryje ir parūgštinama druskos rūgšties tirpalu etanolyje. Iškritusios chlorhidrato nuosėdos nufiltruojamos, per• plaunamos ir perkristalizuojamos iš acetonitrilo. Gaunama 10,7 g bespalvio junginio.
Lyd. temp.: 216°C.
pavyzdys
1-(1-heksahidroazepinil)-3-(3-chlor-4-cikloheksilfenil)propano chlorhidratas.
I g junginio, gauto pagal 5 pavyzdį, hidrinama įprastame slėgyje, esant 250 mg paladžio ant anglies (5 %) . Teorinis vandenilio kiekis (304 ml) absorbuojamas apytiksliai per 0,5 valandos. Po to nufiltruojamas ka5 talizatorius ir tirpalas sausai sukoncentruojamas. Likutis perkristalizuojamas iš acetonitrilo, gaunant 3,2 g bespalvio junginio.
Lyd. temp.: 196-197°C.

Claims (4)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Heksahidroazepino darinių, kurių formulė:
    a-ch2- n kurioje
    A parinktas iš -CO-CH2-; -CH(OH)-CH2-; -CH=CH- (trans); -CH2-CH2- grupių,
    X yra vandenilis arba halogenas,
    Y yra cikloheksilo grupė arba, kai X - vandenilis, tai
    Y - fenilo grupė, o taip pat jų druskų su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
    a) kondensuoja formaldehidą ir heksahidroazepiną su acetofenonu, kurio formulė:
    kurioje X ir Y nurodyti (I) formulėje, ir gauna (I) formulės darinį, kurioje A yra -CO-CH2- grupė;
    b) redukuoja (I) formulės junginį ir gauna (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH(OH)-CH2-;
    c) dehidratuoja gautą (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH (OH)-CH2- grupė ir gauna (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH=CH- grupė (trans);
    d) hidrina gautą (I) formulės viniienc junginį ir gauna (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH2-CH2- grupė;
    e) jeigu reikia, prideda atitinkamai neorganinės arba organinės rūgšties ir gauna (I) formulės junginio druską.
  2. 2. Heksahidroazepino darinių, kurių formulė:
    kurioje
    A pasirenka iš -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- grupių,
    X yra vandenilis arba halogenas,
    Y .yra cikloheksilo grupė arba, kai X - vandenilis, tai
    Y - fenilo grupė, o taip pat jų druskų su neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
    a) kondensuoja formaldehidą ir heksahidroazepiną su fenilacetileno dariniu, kurio formulė
    I (III), kurioje X ir Y nurodyti 1 punkte ir gauna (I) formulės darinį, kurioje A yra -Q.=C- grupė,
    b) (I) formulės junginį, kurioje A yra acetileno grupė —C=C—, hidrina vandeniliu, gaunant (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH=CH- grupė, kaip eis- ir transizomerų mišinys, arba hidrina metalo katalizatoriumi ant nešiklio, gaunant eis- formos (I) formulės vinileno junginį,
    c) hidrina (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH=CHgrupė arba -CsC- grupė, ir gauna (I) formulės junginį, kurioje A yra -CH2-CH2- grupė,
    d) jeigu reikia, prideda atitinkamai neorganinės arba organinės rūgšties ir gauna vieno iš (I) formulės junginių druską.
  3. 3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskir i ant- i s tuo, kad naudoja (II) arba (III) formulės jun.ginį, kurioje Y yra cikloheksilo grupė, o X nurodytas 1 arba 2 punkte.
  4. 4. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja (III) formulės junginį, kurioje Y yra cikloheksilo grupė, o X yra chloras, vykdo a) ir b) stadijas pagal 2 punktą ir gauna eis 3-(l-heksahidroazepinil)-1-(3-chlor-4-cikloheksil-fenil)-1-propeną, o po to gamina nurodyto junginio druską.
LTIP704A 1990-06-14 1993-06-23 Process for the preparation of hexahydroazepines derivatives LT3550B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007434A FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP704A LTIP704A (en) 1995-01-31
LT3550B true LT3550B (en) 1995-11-27

Family

ID=9397608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP704A LT3550B (en) 1990-06-14 1993-06-23 Process for the preparation of hexahydroazepines derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5231092A (lt)
EP (1) EP0461986B1 (lt)
JP (1) JP2620422B2 (lt)
KR (1) KR100213531B1 (lt)
AT (1) ATE132861T1 (lt)
AU (1) AU647481B2 (lt)
BR (1) BR1100207A (lt)
CA (1) CA2044484C (lt)
CZ (1) CZ285696B6 (lt)
DE (1) DE69116237T2 (lt)
DK (1) DK0461986T3 (lt)
ES (1) ES2084792T3 (lt)
FI (1) FI101301B (lt)
FR (1) FR2663328B1 (lt)
GR (1) GR3019197T3 (lt)
HK (1) HK1000598A1 (lt)
HU (2) HU222490B1 (lt)
IE (1) IE74709B1 (lt)
IL (1) IL98479A (lt)
LT (1) LT3550B (lt)
LV (1) LV10433B (lt)
MX (1) MX9203360A (lt)
MY (1) MY135774A (lt)
NO (1) NO180195C (lt)
NZ (1) NZ238516A (lt)
PL (1) PL165842B1 (lt)
PT (1) PT97944B1 (lt)
RU (2) RU2070194C1 (lt)
UA (1) UA27222C2 (lt)
ZA (1) ZA914572B (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20230364033A1 (en) 2020-09-17 2023-11-16 Meletios Therapeutics Compounds for treating virus infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2249659A1 (lt) 1973-11-02 1975-05-30 Clin Midy
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2249659A1 (lt) 1973-11-02 1975-05-30 Clin Midy
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. KENNETH KOE ET AL.: "(+)-[3H]3-(3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)-piperidine binding to σ receptors in mouse brain in vivo", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 1989, pages 263 - 266, XP025545429, DOI: doi:10.1016/0014-2999(89)90857-1
JEREMY Z. FIELDS ET AL.: "Biochemical demonstration of dopaminergic receptors in rat and human brain using [3H]spiroperidol", BRAIN RESEARCH, 1987, pages 578 - 584
LARGENT BL, GUNDLACH AL, SNYDER SH: "Pharmacological and autoradiographic discrimination of sigma and phencyclidine receptor binding sites in brain with (+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]-3-[3-hydroxyphenyl]-N-(1-propyl)piperidine and [3H]-1-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine", J PHARMACOL EXP THER., 1986, pages 739 - 748
LARGENT BL, GUNDLACH AL, SNYDER SH: "Psychotomimetic opiate receptors labeled and visualized with (+)-[3H]3-(3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine", PROC NATL ACAD SCI USA., 1984, pages 4983 - 4987
MARTIN WR, EADES CG, THOMPSON JA, HUPPLER RE,: "The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog", J PHARMACOL EXP THER., 1976, pages 517 - 532, XP009075978
P. SIMON ET AL.: "La farmacoterapia nella schizofrenia", pages: 49 - 66
R. L. AUGUSTINE: "Catalytic Hydrogenation", pages: 69 - 71
WEBER E, SONDERS M, QUARUM M, MCLEAN S, POU S: "1,3-Di(2-[5-3H]tolyl)guanidine: a selective ligand that labels sigma-type receptors for psychotomimetic opiates and antipsychotic drugs", PROC NATL ACAD SCI USA., 1986, pages 8784 - 8788

Also Published As

Publication number Publication date
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
AU7843491A (en) 1991-12-19
US5296596A (en) 1994-03-22
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18
LV10433A (lv) 1995-02-20
CA2044484C (en) 1998-05-26
IL98479A0 (en) 1992-07-15
LV10433B (en) 1995-08-20
RU2070194C1 (ru) 1996-12-10
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
HUT61736A (en) 1993-03-01
PL165842B1 (pl) 1995-02-28
CZ285696B6 (cs) 1999-10-13
US5231092A (en) 1993-07-27
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
IE911963A1 (en) 1991-12-18
MY135774A (en) 2008-06-30
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
PL290675A1 (en) 1992-03-23
MX9203360A (es) 1992-07-01
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
PT97944B1 (pt) 1999-05-31
PT97944B (pt) 1998-11-30
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
NO912283L (no) 1991-12-16
ZA914572B (en) 1992-03-25
IE74709B1 (en) 1997-07-30
FI101301B (fi) 1998-05-29
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
NO912283D0 (no) 1991-06-13
LTIP704A (en) 1995-01-31
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
BR1100207A (pt) 1999-10-05
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
NO180195B (no) 1996-11-25
HU211616A9 (en) 1995-12-28
FI912899A (fi) 1991-12-15
HU222490B1 (hu) 2003-07-28
IL98479A (en) 1995-11-27
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
PT97944A (pt) 1992-03-31
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
KR920000728A (ko) 1992-01-29
RU94038042A (ru) 1996-09-10
NO180195C (no) 1997-03-05
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
UA27222C2 (uk) 2000-08-15
AU647481B2 (en) 1994-03-24
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
NZ238516A (en) 1993-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2902701B2 (ja) 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類
LT3550B (en) Process for the preparation of hexahydroazepines derivatives
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EA011689B1 (ru) Имидазольные соединения для лечения нейродегенеративных расстройств
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
FI98811C (fi) Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi
US3683085A (en) Secondaryamino pyridazines
EP0668275A1 (en) Pyrrolidinone derivatives
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
US4626542A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
JPS59130280A (ja) ７−フエニル−７−フエノキシメチル−ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、その製法及び用途
JPH0558633B2 (lt)
GB1589776A (en) Tetrabenzocycloheptenes
JPH0525044A (ja) 抗不整脈薬
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類
JPH07252220A (ja) ピロリジノン誘導体
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: SANOFI,32-34 RUE MARBEUF, 75008 PARIS,FR,19970918

PC9A Transfer of patents

Free format text: SANOFI-SYNTHELABO, 174 AVENUE DE FRANCE, 75013 PARIS,FR, 0000515,

PD9A Change of patent owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR

Effective date: 20041213

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20090623