JPH07252220A - ピロリジノン誘導体 - Google Patents
ピロリジノン誘導体Info
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- JPH07252220A JPH07252220A JP932895A JP932895A JPH07252220A JP H07252220 A JPH07252220 A JP H07252220A JP 932895 A JP932895 A JP 932895A JP 932895 A JP932895 A JP 932895A JP H07252220 A JPH07252220 A JP H07252220A
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Abstract
ロリジノン誘導体を提供することにある。 【構成】本発明によれば、一般式(1) で表されるピロリジノン誘導体あるいは、その塩を有効
成分として含有する抗精神病薬及び虚血性脳疾患治療薬
が提供される。 【効果】本発明の化合物は、錐体外路系副作用を誘発す
ることなく精神病に対して治療効果を有する。
Description
導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性
脳疾患治療薬に関する。
で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格
が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしま
い、社会的にも大きな問題である。この病気の原因とし
て、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。ク
ロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬
が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるもの
といえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に、急性ジ
ストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用
または、遅発性ディスキネジアを高率に発現させること
が知られており、大きな問題となっている。これに対し
て近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのア
プローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はその
ひとつである。シグマ受容体作動薬であるSKF−10
047が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発すること
が明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬
が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となること
が期待される。この種の薬物としてはリムカゾール(R
imcazole)が知られているが、シグマ受容体に
対する親和性および特異性は未だ不充分である。医薬品
用途としては、式Iに示される化合物が特開昭51−9
5079号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特性を有す
ると報告されている。
から選択され;R1はH,Cl,Br,F,トリフルオ
ロメチル,低級アルコキシからなる群から選択され;R
2はH,Cl,Br,Fからなる群から選択され;Aは
ヒドロキシ,低級アルキルカルボニルオキシ,低級アル
コキシカルボニルからなる群から選択され;nは整数
1,2または3である。] 他の医薬品用途としては、式IIに示される化合物が抗
痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、
Butler他,Journal of Medici
nal Chemistry,27,684−691
(1984)に記載されている。
ルキレン、Yはカルボニルまたはメチレン、Aはアルキ
レン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等の
ような架橋部分、Wは窒素、Bはピリミジニル、ピリジ
ニル、ベンゾイソチアゾリル環系である]が抗精神病、
抗不安、鎮吐、認識力増強、抗痴呆活性を持つと報じら
れ、米国特許No.4,668,687、同No.3,
717,634、同No.4,423,049、同N
o.4,524,206に記載されている。式IVで表
される化合物
同時に弱い抗炎症作用を示すことが、Malawska
他の“2−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特
性”,Polish Journal of Phar
macology,34,373−382(1982)
に述べられている。また、Mattson他,米国特許
No.4,826,843に式Vの化合物が認識力およ
び記憶増強活性を持つと示されている。
はカルボニル(Xが1,2−ベンゾ環の時のみ)または
メチレン、R1は水素または低級アルキル、Zはピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるR2,R3
−二置換ジアジニ−ル環である。ここでR2,R3はそ
れぞれ独立に水素、炭素数1から4の低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲ
ンから選ばれる。] その他に、モノアミンオキシダーゼ−B阻害剤として式
VIの化合物がSilverman他(Journal
of Medicinal Chemistry,3
6,3606−3610(1993))によって研究さ
れている。
示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されてい
る。
炭素数1から2のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチルまたは炭素数1から4のアルキルによ
りモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基または
ピリジル基を表し、R3およびR4は同一または異なって
いてもよく、水素または炭素数1から2のアルキル基を
表すか、あるいはR3及びR4の2個の基は窒素原子と一
緒になって、OまたはNをさらに別のヘテロ原子として
含有していてもよく、および場合によりメチル基により
置換されていてもよい飽和5または6員環を形成してい
るか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成してお
り、そしてこのアミノアルキル基は4−または5−位に
存在する。]しかし、上記のいずれの化合物において
も、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を
示すという記載はない。
副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を
提供することを目的とするものである。
題を解決するためにピロリジノン骨格を有する化合物に
ついて鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高
い親和性を持つ新規のピロリジノン誘導体を見いだし、
本発明を完成させた。即ち、本発明は下記一般式(1
a)または(1b)
のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換ま
たは無置換のフェニルアルキル基あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基、nは1〜3の整数を
表す。Xは下記一般式(2)
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニルアルキル基、置換及
び無置換のフェニル基、炭素数9から15の水素化縮合
多環炭化水素基およびヘテロ環基を表す。但し、Yが水
素原子の時Zがアルキル基になることはない。)あるい
は下記一般式(3)
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕のいずれか
の構造を表す。}で表されるピロリジノン誘導体あるい
はその塩である。
おいてRが炭素数1から12の直鎖アルキル基、炭素数
3から12の分岐アルキル基、炭素数3から12の環状
構造を有するアルキル基、置換または無置換のフェニル
基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を1から3個有する)、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素
数9から15の水素化縮合多環炭化水素基、nが1であ
るピロリジノン誘導体あるいはその塩である。さらに好
ましくは、下記一般式(4)
基、炭素数3から12の分岐アルキル基、炭素数3から
12の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換
のフェニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カ
ルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低
級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる
群より選ばれた基を1から3個有する)、置換または無
置換のフェニルアルキル基(置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェ
ニル基からなる群より選ばれた基を1から3個有する)
あるいは炭素数9から15の水素化縮合多環炭化水素基
を表す。Xは下記一般式(5)
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8の直鎖ア
ルキル基、炭素数3から8の分岐アルキル基、炭素数3
から8の環状構造を有するアルキル基、炭素数2から8
の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基
(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を1から3個有する)、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を1から3個有する)、炭素数9か
ら15の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子
を1つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Yが水素原
子の時Zがアルキル基になることはない。〕あるいは下
記一般式(6)
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。}
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩であるま
たは、下記一般式(7)
基、炭素数3から12の分岐アルキル基、炭素数3から
12の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換
のフェニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カ
ルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基低級
パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群
より選ばれた基を1から3個有する)、置換または無置
換のフェニルアルキル基(置換基としてハロゲン原子、
水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、
低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアル
キル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル
基からなる群より選ばれた基を1から3個有する)ある
いは炭素数9から15の水素化縮合多環炭化水素基を表
す。Xは下記一般式(8)
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8の直鎖ア
ルキル基、炭素数3から8の分岐アルキル基、炭素数3
から8の環状構造を有するアルキル基、炭素数2から8
の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基
(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を1から3個有する)、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を1から3個有する)、炭素数9か
ら15の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子
を1つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Yが水素原
子の時Zがアルキル基になることはない。〕あるいは下
記一般式(9)
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。}
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。
において、Rの炭素数1から12の直鎖アルキル基と
は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル
基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル
基、n−ドデシル等である。炭素数3から12の分岐ア
ルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、t−ブ
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシ
ル基、3−メチルペンチル基、1−メチルヘキシル基、
1−エチルペンチル基、2,3−ジメチルブチル基、
1,5−ジメチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、
1−メチルヘプチル基、t−オクチル基等である。炭素
数3から12の環状構造を有するアルキル基とは、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、2−メチルシクロ
ヘキシル基、3−メチルシクロヘキシル基、4−メチル
シクロヘキシル基、シクロオクチル基、1−アダマンチ
ル基、2−アダマンチル基、シクロドデシル基、シクロ
プロピルメチル基等である。炭素数9から15の水素化
縮合多環炭化水素基とは1−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチル)基、5−インダニル基、4−(1,2
−シクロペンタ−1’3’−ジエノシクロオクテニル)
基、7ーアセナフテニル基等である。フェニルアルキル
基とはベンジル基、フェネチル基等である。
く述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロ
アルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、2−メチルエトキシ基、ブトキシ
基、2−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、2−メチ
ルブトキシ基、2−エチルプロポキシ基等を示す。低級
アルキルアミノ基とは、例えばN−メチルアミノ基、
N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ
基、N−メチル−N−エチルアミノ基、N,N−ジイソ
プロピルアミノ基等を示す。
メチル基、1−アミノエチル基、2−アミノプロピル
基、2−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基
とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、2−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示
す。低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基と
は、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、
ブタノイルアミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ
基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えば
トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示
す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばト
リフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を
示す。
いては、前記フェニル基の置換基と同じである。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、
n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基等で
ある。炭素数3から8の分岐アルキル基とは、イソプロ
ピル基、イソブチル基、t−ブチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、3−メチルペン
チル基、1−メチルヘキシル基、1−エチルペンチル
基、2,3−ジメチルブチル基、1,5−ジメチルヘキ
シル基、2−エチルヘキシル基、1−メチルヘプチル
基、t−オクチル基等である。炭素数3から8の環状構
造を有するアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、2−メチルシクロヘキシル基、3−メチ
ルシクロヘキシル基、4−メチルシクロヘキシル基、シ
クロオクチル基、シクロプロピルメチル基等である。炭
素数2から8の不飽和アルキル基とは、ビニル基、1−
プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、1−プロ
ピニル基、プロパルギル基、3−ブテニル基、4−ペン
テニル基、5−ヘキセニル基、2,5−ヘキサジエニル
基等である。 フェニルアルキル基とは、例えばベンジ
ル基、フェネチル基等である。炭素数9から15の水素
化縮合多環炭化水素基とは1−(1,2,3,4−テト
ラヒドロナフチル)基、5−インダニル基、4−(1,
2−シクロペンタ−1’3’−ジエノシクロオクテニ
ル)基、7ーアセナフテニル基等である。ヘテロ原子を
1つ含む5員環ヘテロ環基とは、例えば2−ピロリル
基、2−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、
2−テトラヒドロフリル基等を示す。Zの置換フェニル
基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。低
級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イソプロピル基、n−ペンチル基、イソペン
チル基等を示す。
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、2−メチルエトキ
シ基、ブトキシ基、2−メチルプロポキシ基、ペントキ
シ基、2−メチルブトキシ基、2−エチルプロポキシ基
等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばN−メチ
ルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエ
チルアミノ基、N−メチル−N−エチルアミノ基、N,
N−ジイソプロピルアミノ基等を示す。低級アミノアル
キル基とは、例えばアミノメチル基、1−アミノエチル
基、2−アミノプロピル基、2−アミノブチル基等を示
す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、2−メチルエチルチオ
基、ブチルチオ基等を示す。低級アシル基とは、例えば
アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。
低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プ
ロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。低
級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロア
ルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフ
ルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオ
キシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフ
ルオロエトキシ基等を示す。Zの置換フェニルアルキル
基の置換基については、前記置換フェニル基の置換基と
同じである。 Wの炭素数9から15の水素化縮合多環
炭化水素基とは1−(1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチル)基、5−インダニル基、4−(1,2−シクロ
ペンタ−1’3’−ジエノシクロオクテニル)基、7ー
アセナフテニル基等である。
く述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロ
アルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、2−メチルエトキシ基、ブトキシ
基、2−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、2−メチ
ルブトキシ基、2−エチルプロポキシ基等を示す。低級
アルキルアミノ基とは、例えばN−メチルアミノ基、
N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ
基、N−メチル−N−エチルアミノ基、N,N−ジイソ
プロピルアミノ基等を示す。低級アミノアルキル基と
は、例えばアミノメチル基、1−アミノエチル基、2−
アミノプロピル基、2−アミノブチル基等を示す。低級
アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、2−メチルエチルチオ基、ブチル
チオ基等を示す。低級アシル基とは、例えばアセチル
基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシ
ルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイ
ルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級
パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチ
ル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフル
オロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキ
シ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。本発明の化
合物は、例えば下記反応式−1に示す方法により製造で
きる。 反応式−1
チル基を表し、Lはハロゲン原子、トシルオキシ基ある
いはメシルオキシ基を表す。) 化合物(10)を不活性溶媒中、還元することによって
化合物(11)を得る。反応温度は−75〜200℃、
好ましくは0〜100℃で1〜20時間、好ましくは5
〜15時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、もし
くはこれらの混合物が挙げられる。還元の反応試剤とし
ては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化リチウムアルミニウムと塩化アルミニ
ウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムと塩化カルシウムの組み合わせ、水素化
ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムの組み合わせ等を
使用できる。
イドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシ
ルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメ
シルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドのような不活性有機溶剤をを使用して、室温か
ら使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体とし
て生成されるハロメチル化合物あるいはトシルまたはメ
シルエステルは単離してもよく、またはそのままさらに
反応させることもできる。
反応させると一般式(13)の相当する目的化合物が得
られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメチルホル
ムアミド中で実施できる。反応温度は50〜150℃で
あり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって
変わる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、等の無機塩基の他、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(DBU)等の有機
塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反
応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等
のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。
上記反応におけるHXで表される化合物と一般式(1
2)で表される化合物との使用割合は、特に限定されな
いが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましく
は等モル〜5倍モルとすればよい。ここで一般式(1
0)で表される化合物は例えば以下のように合成され
る。 反応式−2
されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを脱水縮合し
て製造される。この反応は無溶媒で、50〜250℃、
好ましくは150〜300℃の温度条件下5時間〜20
時間、好ましくは10〜15時間反応させる。この時必
要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られ
た化合物(14)を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキ
シカルボニル基導入により化合物(15)を得る。反応
温度は30〜200℃、好ましくは70〜150℃で3
〜20時間、好ましくは5〜15時間反応させる。用い
られる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ブチルエーテル、1,2−ジメトキシ
エタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類あるいはジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試
剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホス
ホノギ酸エチル、シュウ酸エチル、シアノギ酸エチル等
のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウム−t−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム等の無機塩基等の他、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エンウンデセン−
7(DBU)等の有機塩基等を使用できる。
NH2で表されるアミン誘導体とイタコン酸とを脱水縮
合させることによって製造される。この反応は無溶媒
で、50〜250℃、好ましくは150〜200℃の温
度条件下5時間〜20時間、好ましくは10〜15時間
反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を
加えてもよい。得られた化合物(16)を、メタノール
あるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸の
ような触媒存在下還流することにより、化合物(17)
が得られる。
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その
酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の
有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般
式(13)の化合物と同様に本発明の有効成分化合物と
して用いることができる。なお、上記一般式で表される
本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有してい
る。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、ま
たはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存
在することができる。かくして、本発明はこの様に規定
したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に
有効成分化合物として用いることができる。
は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さら
に生成することができる。この分離および精製手段とし
ては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグ
ラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を活用できる。以
下に本発明の化合物を具体的に(表−1)[表1−表6
3]および(表−2)[表64−表126]に列挙す
る。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるもので
はない。
マ受容体作用薬として有効であり、これらは一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤、等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
(液剤、懸濁剤等)が挙げられる。
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とする
ことができる。
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製する場合、
液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているも
の、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有さ
せてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜
70重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよ
い。
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直
腸内投与される。
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当た
り体重1kg当たり、約0.0001〜50mg程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約0.001〜1000mgの範囲で含有され
るのが望ましい。
例、医薬製剤の製剤例、さらに試験例を挙げて詳細に説
明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定される
ものではない。
l)とシクロヘキシルアミン 15.0ml(131m
mol)を混合し、140℃で1時間反応させた。冷却
後固体をアセトンで洗浄し,1−シクロヘキシル−2−
オキソ−4−ピロリジンカルボン酸(1−1) 19.
6gを得た。
(68.5mmol)をエタノール200mlに懸濁さ
せ、濃硫酸 0.5mlを加えて4時間還流した。溶媒
を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を溜去し、1−シ
クロヘキシル−2−オキソ−4−ピロリジンカルボン酸
エチル(1−2) 14.1gを得た。
(25.4mmol)をTHF 100mlに溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム 1.0g(25.4mmo
l)を加え、還流下6時間かけて、メタノール 3ml
をTHF 100mlに溶かした溶液を滴下した。水を
加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出後、乾燥して溶媒
を溜去し、1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシメチル
−2−ピロリジノン(1−3) 3.5gを得た。
(15.2mmol)をジクロロメタン 50mlに溶
かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド 7.7ml、
次いでピリジン 8.5mlを加え、室温で2時間反応
させた。飽和重曹水を加えて5時間攪拌し、有機層を分
離して乾燥後溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)で
精製し、1−シクロヘキシル−2−オキソ−4−ピロリ
ジン−4−イル−メチルメシラート(1−4)4.2g
を得た。
(5.1mmol)をアセトニトリル 40mlに溶か
し、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペ
リジン 1.0g(4.8mmol)、炭酸カリウム
1.0g、ヨウ化カリウム0.1gを加えて10時間還
流した。不溶物を濾過し溶媒を溜去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=3
0/1)で精製し、4−〔4−(4−クロロフェニル)
−4−ヒドロキシピペリジノメチル〕−1−シクロヘキ
シル−2−ピロリジノン(1−5) 1.9gを得た。
化合物(1−5)をメタノール中塩酸/ジオキサンを用
い塩酸塩 2.1gを得た。 mp280−281℃1 H−NMR(CDCl3,δppm)(フリー体);
1.11(1H,m)、1.37(4H,m)、1.6
9(6H,m)、2.2−2.8(12H,m)、3.
13(1H,m)、3.44(1H,m)、3.95
(1H,m)、7.29(4H,m)
100mlのクロロホルムに懸濁させ、25.0gの
1,3−ベンゾジオキソールを加えて3時間還流した。
室温に冷却後、水、炭酸ナトリウム水、水で洗浄、乾燥
濃縮し残留物を減圧蒸留して39.6gの5−ブロモ−
1,3−ベンゾジオキソール(2−1)を得た。
を20mlのTHFと混合し(2−1)11.0gのT
HF50ml溶液の内5mlを加えて加温した。反応が
進行したので残りの溶液を10分間で滴下した後、1時
間還流してグリニャール試薬を得た。この溶液を室温に
冷却後、1−ベンジル−4−ピペリドン9.5gのTH
F溶液を45分かけて滴下した。1時間かき混ぜた後、
50℃でさらに1時間反応した。濃縮後、残留物を塩化
アンモニウム溶液と混合してよくかき混ぜ酢酸エチルで
抽出、水洗、乾燥、濃縮、残留物にIPAを加えて結晶
化、濾取、IPAで洗浄し1−ベンジル−4−ヒドロキ
シ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピペ
リジン(2−2)8.0gを得た。
mlのメタノールと6.1mlの4N塩酸にとかし、1
0%Pd/C存在下、常温常圧水素添加反応を行い、2
時間後触媒を濾別、濾液を濃縮、エーテルを加えて結晶
化、濾取、エーテルで洗浄して5.6gの4−ヒドロキ
シ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピペ
リジン塩酸塩(2−3)を得た。
りにm−アミノベンゾトリフルオライド 16.1g
(0.1mol)を用いる以外は実施例1の工程[1−
1、1−2、1−3]と同様の操作を行い、1−(3−
トリフルオロメチル)−4−ヒドロキシメチル−2−ピ
ロリジノン(2−4) 6.0gを得た。化合物(2−
4)4.0g(15.4mmol)と4−ヒドロキシ−
4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピペリジ
ン塩酸塩 2.75g(10.7mmol)を用いて実
施例1の工程[1−4、1−5]と同様にして4−[4
−ヒドロキシ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)ピペリジン−1−イルメチル]−1−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)−2−ピロリジノン塩酸塩
3.9gを得た。 mp202.5℃(分解)1 H−NMR(CDCl3,δppm)(フリー体);
1.55−1.8(3H,m)、2.0−2.2(2
H,m)、2.4−2.6(5H,m)、2.7−2.
9(4H,m)、3.7−4.05(2H,m)、5.
95(2H,s)、6.75−7.05(3H,m)、
7.4−8.0(4H,m)
2、1−3、1−4]と同様にして1−(4−メトキシ
フェニル)−4−(メシルオキシメチル)−2−ピロリ
ジノン(3−1)を合成し、この化合物(3−1)
3.25g(10.9mmol)と4−(4−クロロフ
ェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸
塩 2.5g(10.9mmol)を実施例1の工程
[1−5]と同様に操作して、4−[4−(4−クロロ
フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
1−イルメチル]−1−(4−メトキシフェニル)−2
−ピロリジノン塩酸塩 1.0gを得た。
2.35−2.85(9H,m)、3.1−3.2(2
H,m)、3.38(3H,s)、3.65−4.0
(2H,m)、6.07(1H,s)、6.85−6.
95(2H,m)、7.25−7.6(6H,m)
l)とγ−ブチロラクトン 30.6g(0.355m
l)を混合し、塩酸 7mlを加えて、4時間還流し
た。さらにバス温190−200℃で3時間反応した。
冷却後2N塩酸50mlを加えてスラッジし、濾過後水
洗し乾燥した。ヘキサン/酢酸エチル(6/4)から再
結晶し1−フェニル−2−ピロリジノン(4−1) 2
7.2gを得た。
il) 22.1g(0.553mol)をトルエン2
00mlと混合し、炭酸ジエチル 61.5g(0.5
21mol)を加え、次いで還流下で化合物(4−1)
25.0g(0.155mol)を含むトルエン溶液
200mlを2.5時間かけて滴下した。5.5時間
還流した後、冷却し、氷水中に排出し、希塩酸で酸性に
し、有機層を分離し、水層からトルエンで2回抽出、先
の有機層とあわせて乾燥、濃縮後ヘキサン−エーテルを
加えて洗浄後、減圧乾燥して2−オキソ−1−フェニル
−3−ピロリジンカルボン酸エチル(4−2) 10.
5gを得た。
g(44.5mmol)をメタノール 100mlに溶
かし、無水塩化カルシウム 14.95g(44.6m
mol)を加えて溶解させた。次いで水素化ホウ素ナト
リウム 2.06g(54.4mmol)を分割装入
し、氷冷下45分攪拌した。氷水20mlと酢酸エチル
20mlを加え有機層を分液し、水層を酢酸エチル、ト
ルエン、エーテルで抽出し、先の有機層と一緒にし乾
燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、3−
ヒドロキシメチル−1−フェニル−2−ピロリジノン
(4−3) 3.8gを得た。
(11.0mmol)をジクロロメタン 25mlに溶
かし、トリエチルアミン 1.1g(10.9ml)、
次いでメタンスルホニルクロリド 1.2g(10.5
ml)を滴下して氷冷下30分攪拌し、室温で2.5時
間反応した。トリエチルアミン0.3g(3.0mmo
l)、メタンスルホニルクロリド0.4g(3.5mm
ol)を滴下しさらに4時間反応した。水洗、乾燥、濃
縮してメシル体を得た。メシル体、実施例2の工程(2
−3)で得られた4−ヒドロキシ−4−(3,4−メチ
レンジオキシフェニル)ピペリジン塩酸塩 2.1gお
よび炭酸カリウム2.7gをアセトニトトリル35ml
中で8時間還流し、不溶物を濾別後濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40
/1)で精製して、3−[4−ヒドロキシ−4−(3,
4−メチレンジオキシフェニル)ピペリジン−1−イル
メチル]−1−フェニル−2−ピロリジノン650mg
を得た。フリー体500mgをメタノールに溶かし塩酸
/ジオキサンで酸性にし、濃縮し析出晶を濾取、エーテ
ルで洗浄して3−[4−ヒドロキシ−4−(3,4−メ
チレンジオキシフェニル)ピペリジン−1−イルメチ
ル]−1−フェニル−2−ピロリジノン塩酸塩460m
ggを得た。 mp211−213℃1 H−NMR(CDCl3,δppm)(フリー体);
1.71−1.78(2H,m)、2.02−2.17
(3H,m)、2.34−3.04(8H,m)、3.
83(2H,m)、5.952(2H,s)、6.77
−7.18(4H,m)、7.37(2H,m)、7.
64(2H,m)
THFと混合し16.3gの2−ブロモチオフェンを滴
下し、1時間還流してグリニャール試薬を調製した。室
温に冷却後17.1gの1−エトキシカルボニル−4−
ピペリドンを滴下して1時間還流下にかき混ぜた。塩化
アンモニウムを含む氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し
た。この時不溶物が析出するがこれも目的物である。抽
出液を濃縮すると結晶が得られた。先の析出物と混合
し、メタノールより再結晶、酢酸エチルで洗浄し4−ヒ
ドロキシ−4−(2−チエニル)−1−ピペリジンカル
ボキシレート(5−1)を得た。
20mlのIPAに溶かし5.0gの水 酸化カリウム
を加えて6時間還流下かき混ぜた。さらに5.0gの水
酸化カリウムを追加して6時間還流した。冷却後、不溶
物を濾取、濾液を濃縮した。残留物と先の不溶物を併せ
て水にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥濃縮
後、エーテルを加えて結晶化、濾取して4−(2−チエ
ニル)−4−ピペリジノール(5−2)6.9gを得
た。
化合物(5−2)を用いる以外は実施例2の工程[2−
4]と同様にして4−(4−ヒドロキシ−4−(2−チ
エニル)ピペリジン−1−イルメチル)−1−(3トリ
フルオロメチルフェニル)−2−ピロリジノン塩酸塩を
得た。 mp193(分解)1 H−NMR(CDCl3,δppm)(フリー体)1.
9−2.1(3H,m)2.1−2.25(2H,m)
2.4−2.85(9H,m)3.65−3.75(1
H,m)3.9−4.0(1H,m)6.95−7.0
5(2H,m)7.2−7.3(1H,m)7.4−
7.55(2H,2H,m)
物の融点(mp)およびMNRで同定し、その結果を
(表−3)[表127−表135]に示す。
二カルシウム、プルロニックF−68およびラウリル硫
酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60スク
リーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワック
ス1500および同6000を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉
末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をN
o.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ、100
℃のオーブンで12〜15時間乾燥する。乾燥粒子をN
o.16スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合
し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
散布し、湿気の吸収を防止する。素錠の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下
塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の
蒸留水に溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートを、上記の溶液中に溶解させる。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌し
て、注射剤を調製する。
W.D.Bowen,in Multiple Si
gma and PCP ReceptorLigan
ds: Mechanisms for Neurom
odula−tion and Neuroprote
ction?,NPP Books:pp 341(1
992))を変更してσ1受容体に対するラジオレセプ
ターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳
のホモジネート(10mg/ml)を被験薬および3H
−ligand(5nM 3H−(+)pentazo
cine(NEN))とともに室温で2時間インキュベ
ートした。脳組織をセル・ハーベスター(Brande
l社、LL−12)にてグラスファイバー濾紙(Wha
tman,GF/B)に吸引濾過し、bufferで3
ml、2回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアル
に入れ、シンチレーター(Amersham,ACSI
I)を3.5ml加えて10時間放置した後、液体シン
チレーションカウンターにて受容体に結合した3H−l
igandの量を測定した。なお、blankの測定に
は(+)−pentazocine(10μM)を使用
した。各被験薬濃度における3H−ligandの受容
体に対する結合率を、被験薬無添加の時を100%、b
lank物質の時を0%としてグラフを作成し、結合率
が50%になる被験薬濃度を求めてIC50値とした。こ
れよりKi値を次式より求めた。 KDは3H−ligandと受容体との解離定数であり、
3H−ligand濃度を変化させた時の受容体に対す
る結合をScatchard plotすることにより
求めた。結果を(表−4)に示す。
amine誘発運動亢進により調べた。実験には5週齢
のddy系雄性マウス(日本slc)を1群10匹使用
した。被験薬(すべて10mg/kg)腹腔内投与後直
ちに測定用photocellケージにマウスを入れ、
30分間運動量を測定した(これを被験薬の自発運動に
与える作用とした)。その後一度ケージから出し、me
thamphetamine 1.5mg/kgを皮下
投与して、元のケージに戻し30分間運動量を測定し
た。methamphetamineの運動亢進抑制%
は次式より算出した。 抑制%=100−[{(被験薬投与群−正常群)/(コ
ントロール群−正常群)}×100] 被験薬投与群 :サンプル+methamphetam
ine コントロール群:ベヒクル+methamphetam
ine 正 常 群 :ベヒクル+saline 結果を(表−5)に示す。
ものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわ
ち1群3頭のマウスを用い、100mg/kgを腹腔内
に投与したが、死亡例は観察されなかった。
路系症状の副作用を誘発することのない、抗精神病薬を
提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚
血性脳疾患治療薬の効果も期待される。
Claims (8)
- 【請求項1】下記一般式(1a)または(1b) 【化1】 {式(1a)または(1b)中、Rは炭素数1から12
のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換ま
たは無置換のフェニルアルキル基あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基、nは1〜3の整数を
表す。Xは下記一般式(2) 【化2】 (式(2)中、Yは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニルアルキル基、置換及
び無置換のフェニル基、炭素数9から15の水素化縮合
多環炭化水素基およびヘテロ環基を表す。但し、Yが水
素原子の時Zがアルキル基になることはない。)あるい
は下記一般式(3) 【化3】 〔式(3)中、Wは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕のいずれか
の構造を表す。}で表されるピロリジノン誘導体あるい
はその塩。 - 【請求項2】式(1a)または(1b)においてRが炭
素数1から12のアルキル基、置換または無置換のフェ
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)、置換または無置換の
フェニルアルキル基(置換基としてハロゲン原子、水酸
基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、
低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低
級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアル
キル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル
基からなる群より選ばれた基を1から3個有する)ある
いは炭素数9から15の水素化縮合多環炭化水素基、n
が1である請求項1記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩。 - 【請求項3】下記一般式(4) 【化4】 {式(4)中、Rは炭素数1から12のアルキル基、置
換または無置換のフェニル基(置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェ
ニル基からなる群より選ばれた基を1から3個有す
る)、置換または無置換のフェニルアルキル基(置換基
としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低
級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル
基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、
低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキ
ルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1
から3個有する)あるいは炭素数9から15の水素化縮
合多環炭化水素基を表す。Xは下記一般式(5) 【化5】 〔式(5)中、Yは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニル基(置換基としてハ
ロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノ
アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級
アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パー
フルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ
基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1から3個
有する)、置換または無置換のフェニルアルキル基(置
換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキ
シ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロ
アルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた
基を1から3個有する)、炭素数9から15の水素化縮
合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を1つ含む五員環
ヘテロ環基を表す。但し、Yが水素原子の時Zがアルキ
ル基になることはない。〕あるいは下記一般式(6) 【化6】 〔式(6)中、Wは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。}
で表される請求項2記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩 - 【請求項4】下記一般式(7) 【化7】 {式(7)中、Rは炭素数1から12のアルキル基、置
換または無置換のフェニル基(置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニ
ル基からなる群より選ばれた基を1から3個有する)、
置換または無置換のフェニルアルキル基(置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオ
キシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1から
3個有する)あるいは炭素数9から15の水素化縮合多
環炭化水素基を表す。Xは下記一般式(8) 【化8】 〔式(8)中、Yは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Zは炭素数1から8のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニル基(置換基としてハ
ロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノ
アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級
アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パー
フルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ
基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1から3個
有する)、置換または無置換のフェニルアルキル基(置
換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキ
シ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロ
アルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた
基を1から3個有する)、炭素数9から15の水素化縮
合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を1つ含む五員環
ヘテロ環基を表す。但し、Yが水素原子の時Zがアルキ
ル基になることはない。〕あるいは下記一般式(9) 【化9】 〔式(9)中、Wは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から
15の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。}
で表される請求項2記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩。 - 【請求項5】R−NH2〔Rは炭素数1から12のアル
キル基、置換または無置換のフェニル基(置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基低級パーフルオロアルキルオキ
シ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1から3
個有する)、置換または無置換のフェニルアルキル基
(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から15
の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕とイタコン酸と
を縮合させ、これをエステル化し、還元し、メシル化
し、環状アミンと反応させることによる請求項3記載の
ピロリジノン誘導体およびその塩の製造方法。 - 【請求項6】R−NH2〔Rは炭素数1から12のアル
キル基、置換または無置換のフェニル基(置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基低級パーフルオロアルキルオキ
シ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を1から3
個有する)、置換または無置換のフェニルアルキル基
(置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を1から3個有する)あるいは炭素数9から15
の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕とγ−ブチロラ
クトンとを縮合させ、これにアルコキシカルボニル基を
導入し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させる
ことによる請求項4記載のピロリジノン誘導体およびそ
の塩の製造方法。 - 【請求項7】請求項1から4のいずれか1項記載の化合
物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。 - 【請求項8】請求項1から4のいずれか1項記載の化合
物を有効成分として含有してなる虚血性脳疾患治療薬。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP932895A JP3786985B2 (ja) | 1994-01-27 | 1995-01-24 | ピロリジノン誘導体 |
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---|---|---|---|
JP738394 | 1994-01-27 | ||
JP6-7383 | 1994-01-27 | ||
JP932895A JP3786985B2 (ja) | 1994-01-27 | 1995-01-24 | ピロリジノン誘導体 |
Publications (2)
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---|---|
JPH07252220A true JPH07252220A (ja) | 1995-10-03 |
JP3786985B2 JP3786985B2 (ja) | 2006-06-21 |
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JP932895A Expired - Fee Related JP3786985B2 (ja) | 1994-01-27 | 1995-01-24 | ピロリジノン誘導体 |
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JP (1) | JP3786985B2 (ja) |
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