JPS59130280A - ７−フエニル−７−フエノキシメチル−ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な７−フェニル−ツーフェノキシメチル
−ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、この化合物の
製法ならびにこれを疾病の治療に使用することに関する
。

西ドイツ特許出願公開２９０１１８０号明細書により７
，７−置換オキサゼピンが知られており、これはＷ鎮痛
作用を有する。本発明者らは、他の作用スペクトルを有
する構造の改善された化合物を見出した。

本発明は、次式 Ｒ２は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされる
７−フェニル−ツーフェノキシメチル−へキサヒドロ−
１，４−オキサゼピン、ならびに生理的に容認される酸
によるその塩である。

式Ｉの化合物は、（ａ）　Ｒ２がメチル基である場合に
、次式 （式中Ｒ１は後記の意味を有する）の化合物を還（ｂ） 元するか、又は△Ｒ２が水素原子である場合に、次−４
＝ 式 （式中Ｒ１は後記の意味を有する）の化合物を水素化し
、そして得られた化合物を所望により窒素原子において
メチル化し、及び／又は生理的に容認される酸を用いて
その塩にすることにより製造できる。

化合物■を還元するためには、ジボラン又は好ましくは
水素化リチウムアルミニウムのような強還元剤が必要で
ある。その場合溶剤としては、特にテトラヒドロフラン
、ジオキサン又はエーテルが適している。還元は高めら
れた温度、好ましくは溶剤の沸騰温度で行われる。

Ｒが水素原子である式■の化合物のメチル化は、常法に
より行われる。ホルムアルデヒド／義酸を用いるロイカ
ルトーワラツハの方法が最も簡単である。

化合物Ｈの水素化は既知の方法により、適当な溶剤中で
貴金属触媒を用いて、０〜１００℃の温度で行われる。

触媒としては好ましくは炭末上のパラジウムが用いられ
る。溶剤としては、低級アルコール例えばメタノール又
はエタノールならびに酢酸が好ましい。

本化合物は不斉炭素原子を有するので、ラセミ分割によ
りその光学的対掌体の形でも得られる。

新規化合物を製造するために必要な一般式■及び■の出
発物質は、まだ報告されていない。

これは次のようにして製造できる。

Ｒ１により置換されたω−フェノキシアセトフェノンの
フェノキシ基への金属化アセトニトリルの付加反応によ
って、次式のヒドロキシニトリルが得られる。

ｌｉ この化合物をメタノール中で加圧下にラネーニッケルを
用いて接触還元すると、対応するアミンが得られる。こ
れを窒素中でメチル化又はベンジル化し、次いで希苛性
ソーダ液の存在下にクロルアセチルクロリドを用いて次
式の化合物にする。Ｒ３はメチル基又はベンジル基であ
る。

Ｈ 化合物Ｖから、ヘキサン中でナトリウムイソプロパノラ
ートを用いて加熱することにより、式■の化合物又は対
応するＮ−ベンジル化合物−／　　− が得られ、後者をジボランを用いて水素化すると、化合
物■に変えることができる。

本発明の化合物は抗うつ作用によって優れている。した
がってこの物質は、精神疾患特にうつ病の薬物療法に適
している。

治療上利用度の高い抗うつ剤群の作用機構としては、伝
達物質（ノルアドレナリン及び／又はセロトニン）の神
経受容の抑制に注目すべきである。この性質は、潜在性
抗うつ剤の特性決定のための生理的試験モデルに用いら
れた（ラット脳接合体Ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｎにおけ
る神経伝達物質受容の抑制）。

ラット脳からヒポキャムブス及び皮質を取って、０．３
２　Ｍ　ｔ、よ糖溶液中に均質化した。示差遠心分離に
より接合体が得られ、これを緩衝液に懸濁化した。接合
体はその状態で、周囲の媒質に添加された神経伝達物質
（例えばノルアト依存して拮抗可能である。接合体に種
々の濃度８− で試験物質を添加し、続いて３Ｈ−ノルアドレナリン（
ヒポキャムブス）又は哨−セロトニン（コルテックス）
と共に６７℃で保温した。物質濃度は約１０ｎＭである
。

氷冷した緩衝液で希釈して受容を停止したのち、接合体
を遠心分離し、沈殿物中の３Ｈ−活性を測定した。盲検
値は０°Ｃでの保温により求めた。

種々の阻害物質濃度において対照と比較して得られた抑
制値から、］、　Ｏｇ　ｉ　ｔ−１０ｇ変換による線状
回帰によって平均の抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。

この試験において（第１表参照）、標準の抗うつ剤であ
るイミブラミンは、低濃度範囲においてノルアドレナリ
ン受容もセロトニン受容も抑制する。この場合ノルアド
レナリン受容の抑制が、明らかに重要である。新規物質
の作用は、イミプラミンの作用と同等であるか又はそれ
より優れている。（第１表参照）。

新規物質は、ノルアドレナリン受容抑制において５倍ま
で（実施例２）、セロトニン受容抑制において３倍まで
（実施例４）効力が優れている。

イミプラミンによればノルアドレナリン受容はセロトニ
ン受容よりも９３倍強く抑制するが、新規物質のあるも
の（実施例１．２．３／）は、さらにノルアドレナリン
受容の選択的抑制により優れており、これはイミプラミ
ンと比較して、第１表に示すようにより高い商を与える
。この物質は、ノルアドレナリン物質代謝の障害による
うつ病の処置に適している。

他方では、新規物質のあるもの（実施例４．５．７）は
、両伝達物質を同じ低い濃度範囲において抑制すること
によって優れている（商は明らかにイミプラミンのそれ
より小さい）。このことは治療上の利用における広い作
用スペクトルを示唆する。なぜならば妨げられたノルア
ドレナリン物質代謝に基づくうつ病も、セロトニン物質
代謝の障害によるものも、影響を受けるからである。

知見された抗うつ〆作用は、化学的に近い使用化合物（
ＤＥＯ３２９，０１１０８）では、明瞭な鎮痛作用はあ
っても、抗うつ作用は全く知られていなかったので、予
期されないことであった。これに対し新規化合物は鎮痛
作用を有しない。

第１表 　１１− したがって本発明の対象は、式Ｉの化合物を有効成分と
する医薬である。

本発明の化合物は常法により、経口で又は腸普通１日の
使用量は、患者の体重１　ｋｇ当り約０゜１〜１０ｍｇ
である。

新規化合物は慣用の固形又は液状のガレヌス製剤形、例
えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、常法により製造され
、その場合、有効物質を普通の製剤助剤、例えば錠剤結
合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化
剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び／又は
抗酸化剤を用いて加工することができる（ズッカーラ著
ファルマツォイテイッシェφテヒノロギー、チーメ出版
社１９７８年版参照）。こうして得られる製剤は、普通
は有効物質を１〜９９重量％の量で含有する。

　１２− 新規物質は生理的に容認される酸による塩の形でも用い
られる。酸の）例は塩酸、硫酸、燐酸、酒石酸、酢酸、
くえん酸、こはく酸、乳酸、アミドスルホン酸等である
。

■、出発物質の製造 ａ）　　−７０℃に冷却されたヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１５％溶液５０ｍ／！に、窒素中で無水テト
ラヒドロフラン５０ｍ１を添加したのち、同温度で攪拌
しながらテトラヒドロフラン７５ｍ１中のアセトニトリ
ル２．８　ｇ（０，０７モル）を滴加スる。１時間後に
テトラヒドロフラン７５ｍ１中ｖｃ溶ｍしたω−フェノ
キシアセトフェノン１５、！ｉ！（０，０７モル）を５
分間に添加し、冷却浴を除いて内容物を室温にする。反
応混合物を氷水１１及び２Ｎ−塩酸５５ｍ１の中に加入
し、エーテル各１００ｍ１で３回抽出する。エーテルを
留去したのち残留物を真空で蒸留すると、沸点１７５〜
１８５°Ｃ７０，０７バールの６−ヒド０キシ−５−フ
ェニル−４−フェノキシーツテロニトリルが１５９（８
６％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

６−ヒトロキシー６−フエニルー４−（２−クロルフェ
ノキシ）−ブチロニトリル ３−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（２−メトキシフ
ェノキシ）−ブチロニトリル ６−ヒトロキシー６−フエニルー４−（４−クロルフェ
ノキシ）−ブチロニトリル ６−ヒドロキシ−６−フェニル−４−（４−メトキシフ
ェノキシ）−プテロニ）　ＩＪルｂ）前記により得られ
た６−ヒトロキシー６−フエニルー４−フェノキシーブ
チロニ）　ＩＪ　／ｌ／　５０、６９　（０，２モル）
をメタノール２５０ｍ７！に溶解し、オートクレーブ中
でラネーニッケル触媒１０ｇを用いて、１００℃及び水
素圧１００バールで４時間水素化する。触媒を戸別した
のち、溶液を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留すると、
沸点１９０〜１９５℃／　０．０１バール、融点９４℃
の６−ヒトロキシー６−フエニルー４−フェノキシ−ブ
チルアミンが３５．５　ｇ（６８％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

３−ヒドロキシ−６−フェニル−４−（２−クロルフェ
ノキシ）−ブチルアミン ６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（２−メトキシフ
ェノキシ）−ブチルアミン ３−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−クロルフェ
ノキシ）−プ゛チルアミン ６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−メトキシフ
ェノキシ）−ブチルアミン Ｃ）前記により得られた３−ヒドロキシ−６−フェニル
−４−（４−クロルフェノキシ）−ブチルアミン３５ｇ
（０，３２モル）のドルオール７００ｍＡ！中の溶液に
、ベンズアルデヒド３４ｊ９を添加し、水分離器を経て
水が除去されるまで煮沸する。次いで溶液を蒸発濃縮し
、残留物をメタノール５００　ｎＩｉ！中に溶解し、水
素化ナトリウム硼素２５．９を少量ずつ添加する。反応
混合物を蒸発濃縮し、残留物に２Ｎ−苛性ソーダ液を添
加し、エーテル各２００　ｍｌで６回抽出する。

エーテルを除去したのち残留物をイソプロパノ　１５− 一ルから再結晶すると、融点８４〜８５℃のＮ−ベンジ
ル−６−ヒトロキシー６−フエニルー４−（４−クロル
フェノキシ）−ブチルアミンが８５ｇ（６８％）得られ
る。

同様にして下記の化合物が得られる。

Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−４−フ
ェノキシブチルアミン、融点７０〜７１℃ Ｎ−ヘンシル−３−ヒドロキシ−３−７エニルー４−（
２−メトキシフェノキシ）−ブチルアミン、融点１４５
〜１５０℃（修酸塩）。

Ｎ−ヘンシル−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（
２−クロルフェノキシ）−ブチルアミン。

Ｎ　−ヘンシル−６−ヒトロキシー６−フエニルー４−
（４−メトキシフェノキシ）−ブチルア・　ミン、融点
２１４〜２１５℃（修酸塩）。

ｄ）前記により製造されたＮ−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−６−フェニル−４−フェノキシブチルアミン４５ｐ
（０，１３モル）ヲエタノール　１６− ４００　ｍｌに溶解し、沸騰加熱しながら義酸′７．８
Ｉ及び３５％ホルムアルデヒド溶液２０９を順次添加す
る。６時間後にアルコールを留去し、残留物に２Ｎ−苛
性ソーダ液２００ｍｅを添加し、エーテル各２　ｍｌを
用いて６回抽出する。溶液を乾燥したのち蒸発濃縮し、
残留物を酢酸２５０ｍｌ中に移し、振盪話中で炭末上の
パラジウム触媒５ｇを用いて水素化する。水素吸収の終
了後濾過し、蒸発濃縮し、２Ｎ−苛性ソーダ液を添加し
、エーテル各２００　ｍｌを用いて６回抽出する。

溶剤を留去したのち、生成物が凝固し、融点９８〜９９
℃のＮ−メチル−６−ヒトロキシー６−フエニルー４−
フェノキシブチルアミンカ２２、ｌｉ＋（６５％）得ら
れる。

ｅ）前記により得られたＮ−ベンジル−６−ヒドロキシ
−３−フェニル−４−フェノキシブチルアミン６（１（
０，１７モル）をエーテル６０Ｑ　ｍｌに溶解し、２Ｎ
−苛性ソーダ液１５０　ｍｌを添加し、室温でエーテル
５０　ｍｌ中のクロルアセチルクロリド２２．６ｇ（０
，２モル）を温和する。

６０分後に還流加熱してエーテルを除去し、乾燥し、イ
ソプロパツール１５０ｍ１を添加スる。

この溶液にヘキサン１２００ｍｅで希釈された４置し、
溶剤を留去し、水を添加し、生成物をクロロホルムで抽
出する。乾燥及び蒸発濃縮ののち、残留する粗製４−ベ
ンジル−６−オキソ−同様にして下記の化合物が得られ
る。

４−ベンジル−６−オキソーアーフエニルー７−（２−
１’ロルフエノキシ）−へキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン ４−ベンジル−６−オキソーアーフエニルー７−（２−
メトキシフェノキシ）−へキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン ４−ベンジル−６−オキソーアーフエニルー７−（４−
クロルフェノキシ）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼ
ピン ４−ベンジル−３−オキソ−７−フェニル−７−（４−
メトキシフェノキシ）−へキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン ４−ベンジル−３−オキソ−７−フェニル−ツーフェノ
キシ−ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン ｆ）前記により得られた４−ベンジル−６−オキツーツ
ーフェニル−７−（２−１０ルフエノキシ）−へキサヒ
ドロ−１，４−オキサゼピン２１．９（０，０５モル）
を、テトラヒドロフラン４０Ｑｍｌ中の水素化リチウム
アルミニウム５ｇと共に、攪拌しながら数時間沸騰加熱
する。水及び苛性ソーダ液で仕上げ処理し、そして溶剤
を留去したのち、粗製の４−ベンジル−７−フェニル−
７−（２−クロルフェノキシメチル）−へキサヒドロ−
１，４−オキサゼピンが粘稠な油状物として得られる。

その修酸塩を再結晶により精製する。収量１４．９（６
９％）、融点１１４〜１１５℃（修酸塩）。

同様にして下記の化合物が得られる。

　１９− ４−ベンジル−７−７エニルー７−（２−メトキシフェ
ノキシメチル）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン ４−ベンジル−７−フェニル−７−（４−クロルフェノ
キシメチル）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン ４−ベンジル−７−フェニル−７−（４−メトキシフェ
ノキシメチル）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン
塩酸塩、融点１７９〜１８０’Ｃ目的物質の製造 実施例１ ｆ）により得られた４−ベンジル−７−フェニル−ツー
フェノキシメチル−へキサヒドロ−１，４一オキサゼビ
ン塩酸塩４５ｇ（０，１２モル）を酢酸５００　ｍＡ！
に溶解し、振盪話中で５％パラジウム−炭末触媒１０ｇ
を用いて常圧及び室温で水素化する。計算量の水素を吸
収したのち、触媒を除去し、酢酸を留去し、残留物を酢
酸エチル又はインプロパツールから再結晶する。融点９
５〜９６℃の７−フェニル−ツーフェノキシ　２０− メチル−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩が
２９．５９　（７７％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

２、７−フェニル−７−（２−クロルフェノキシメチル
）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩、融点
１７５〜１７６℃。

３．７−フェニル−７−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩、融
点１８３〜１８４℃。

４．７−フェニル−７−（４−１０ルフエノキシメチル
）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、沸点１９０
℃／　０．　［］　７　ｒｎバール。

５．７−フェニル−７−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）−へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩、融
点１０９〜１１０℃。

実施例６ ｅ）により得られた４−メチル−３−オキソ−７−；７
１−＝ルー７−フエツキシメチルーヘキサヒドローオキ
サゼピン７ｇ（０，０２２モル）をテトラヒドロフラン
５ｒ３ｍ１３に溶解し、これをテトラヒドロフラン１０
０ｍ６中の水素化リチウムアルミニウム６ｇの沸騰溶液
に徐々に滴加する。

攪拌しながら６時間沸騰加熱したのち、常法により水及
び２Ｎ−苛性ソーダ液を用いて分解し１、粗頃基にエー
テル性塩酸を添加する。油状の塩酸塩がイングロパノー
ルにより結晶として得られる。融点２１８℃の４−メチ
ル−７−フェニル−ツーフェノキシメチル−ヘキサヒド
ロ−１，４−オキサゼビン（塩酸塩）が４．９９　（６
５％）得られる。

実施例７ ツーフェニル−７−（２−クロルフェノキシメチル）−
へキサヒドロ−１，４−オキサゼピン（実施例６参照）
９．ｉｇ（０，０２８モル）をエタノール１５０ｍ１に
溶解し、沸騰加熱しなから義酸１．１ｇを添加する。１
５分後に３５％ホルムアルデヒド溶液６．９ｇを徐々に
滴加し、さらに２時間沸騰下に反応させる。次いで溶剤
を留去し、残留物に２Ｎ−苛性ソーダ液５０　ｍｌを添
加し、エーテル各１００ｉｌで６回抽出する。乾燥され
たエーテル溶液から、塩酸ガスを導入することによりま
ず油状の塩酸塩が得られる。これをイソプロパツール４
部から結晶させると、融点１９７〜１９８°Ｇの４−メ
チル−７−フェニル−７−（２−クロルフェノキシメチ
ル）−へキサヒドロ−１，３−オキサゼピン（塩酸塩）
が７、６　ｇ（７８％）得られる。

製剤例： 実施例Ａ 錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製造する。

７−フェニル−ツーフェノキシメチル −へキサヒドロ−１，６−オキサゼピン塩酸塩　　　　
　　　　　　　　　　　１０．００ｍ９とうもろこし殿
粉　　　　　　　　ｓｏ、ｏｏｍ９ゼラチン　　　　　
　　　　　　　４．５０ｍ９乳　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５．００ｍ９メルク　　　　
　　　　　　　　　　７．５０１７１？エーロシル（商
品名、顕微鏡的に微粉 　２６　一 実施例Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

７−フェニル−ツーフェノキシメチル−ヘキサヒドロ−
１，４−オキサゼピン塩酸塩　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０．００ｍ９心物質　　　　　　
　　　　　　５ｏ、ｏｏｍｆｊ糖衣材料　　　　　　　
　　　　　４０．００ｍ９心物質は、とうもろこし殿粉
９部、乳糖６部及ヒルビスコールｖＡ６４（商品名、ビ
ニルピロリドン−酢酸ビニル（６０：４０）共重合物、
Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、　１９６２年５８６頁参照）１
部から成る。糖衣材料は、しよ糖５部、とうもろこし殿
粉２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部から成る。

こうして製造された糖衣錠に、続いて耐胃液性被膜を施
す。

実施例Ｃ ７−７−ｆ−＝ルー７−フエツキシメチルーヘキサヒド
ロー１，４−オキサゼピン塩酸塩５．０ｇを水２．０詔
に溶解し、食塩で等張となし、そして２　ｍｌのアンプ
ルに滅菌充填する。

−２５＝ ２４− 第１頁の続き ０発　明　者　ハンスーユルゲン・テッシエンドルフ ドイツ連邦共和国６７２４ヅーデン ホーフエン・ゲオルクーヌスー シュトラーセ５ ０発　明　者　マルチン・トラウド ドイツ連邦共和国６９００ハイデル ベルク・ミュールタールシュト ラーセ１２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 Ｒ２は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされる
   ７−フェニル−ツーフェノキシメチル−へキサヒドロ−
   １，４−オキサゼピン、ならびに生理的に容認される酸
   によるその塩。 ２、Ｒ２がメチル基である場合に、次式（式中Ｒ１は後
   記の意味を有する）の化合物を還元するか、又はＲ２が
   水素原子である場合に、次式 （式中Ｒ１は後記の意味を有する）の化合物を水素化し
   、そして得られた化合物を所望により窒素原子において
   メチル化し、及び／又は生理的に容認される酸を用いて
   その塩にすることを特徴とする、次式 Ｒ２は水素原子又はメチル基を意味する）で表わサレる
   ７−フェニル−ツーフェノキシメチル−ヘキサヒドロ−
   １，４−オキサゼピン、ならびに生理的に容認される酸
   によるその塩の製法。 ６、　次式 Ｒ２は水素原子又はメチル基を意味する）で表わされる
   ７−フェニル−ツーフェノキシメチル−へキサヒドロ−
   １，４−オキサゼピン、ならびに生理的に容認される酸
   によるその塩を有効成分とする医薬。