JPH0453846B2 - - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Description
本発明は、緑内症および眼圧症をα−アドレ
ナリン剤で処理することに関する。さらに詳しく
は、本発明は、２−（三置換アニリノ）−１，３−
ジアザシクロペンテン−(2)化合物としても知られ
ている。特定の２−（三置換フエニルイミノ）−イ
ミダゾリン化合物の有効量を眼に局所的に投与す
ることにより眼内圧（以後“IOP”）を低下する
方法に関する。 緑内症および眼圧症において、影響を受けた
眼内の高い圧力は視神経、頭部および網膜に栄養
を与える血管を抑圧する。これらの血管は異常な
眼圧のもとでつぶれるとき、網膜の特定区域の萎
縮が生じ、これは究極的に視力の低下および失明
に関係する。２−（2′，6′−ジクロロアニリノ）−
１，３−ジアザシクロペンテン−(2)としてかつケ
ミカル・アブストラクツの命名のもとおよび牽引
において２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾ
ニジニリデン）−ベンズアミンとしても知られて
いる、ある種のα−アドレナリン作用物質、たと
えば、クロニジン、はIOPを低下できることは知
られている。しかしながら、これらの化合物は中
枢神経系に影響を及ぼし、全身の血圧を低下し、
うとうと状態および他の望ましくない副作用を起
こす。 予期せざることには、本発明の化合物は、全身
の血圧を低下させないでIOPを低下する選択的か
つ局所的眼の薬理学的作用を示すことを発見し
た。本発明の化合物は、眼に局所的に適用する
と、IOPを低下するために、脳の血液関門を横切
る必要がない。これらの化合物は、中枢神経系に
有意に影響を及ぼさないでIOPを選択的に低下す
る投与レベルにおいて、局所的もしくは末梢のα
−アドレナリン作用によりIOPを低下する。 本発明の化合物のIOP低下作用は予期されな
い。何故なら、クロニジンは当業界では主に脳を
介して作用するとみなされているからである。本
発明の化合物は、IOPを低下させるのに必要な濃
度において居所適用された場合、驚いたことに、
中枢神経系又は脳への有意な吸収が起こらないと
いうことが見いだされたことである。したがつ
て、予期せざることには、本発明の化合物は、全
身の血圧を有意に低下させずかつうとうと状態の
ような他の中枢神経系の副作用を起こさないで、
局所的に効力のあるIOP低下作用を示すことがわ
かつた。 次の化合物またはその製薬学的許容されうる酸
の塩は、全身の血圧を有意に低下しない投与レベ
ルにおいてIOPを選択的に低下することが発見さ
れた。 式 式中R1、R2、R3およびR4は次のまたはの
いずれかに従つて定義され、 R1＝R2＝メチル、エチル、トリフルオロメ
チル、クロロまたはブロモ、 R1≠R2かつ各々は、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロ
モ、 R3およびR4の一方はＨであり、そして他方
は次の(a)または(b)から選ばれ、 (a)
ナリン剤で処理することに関する。さらに詳しく
は、本発明は、２−（三置換アニリノ）−１，３−
ジアザシクロペンテン−(2)化合物としても知られ
ている。特定の２−（三置換フエニルイミノ）−イ
ミダゾリン化合物の有効量を眼に局所的に投与す
ることにより眼内圧（以後“IOP”）を低下する
方法に関する。 緑内症および眼圧症において、影響を受けた
眼内の高い圧力は視神経、頭部および網膜に栄養
を与える血管を抑圧する。これらの血管は異常な
眼圧のもとでつぶれるとき、網膜の特定区域の萎
縮が生じ、これは究極的に視力の低下および失明
に関係する。２−（2′，6′−ジクロロアニリノ）−
１，３−ジアザシクロペンテン−(2)としてかつケ
ミカル・アブストラクツの命名のもとおよび牽引
において２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾ
ニジニリデン）−ベンズアミンとしても知られて
いる、ある種のα−アドレナリン作用物質、たと
えば、クロニジン、はIOPを低下できることは知
られている。しかしながら、これらの化合物は中
枢神経系に影響を及ぼし、全身の血圧を低下し、
うとうと状態および他の望ましくない副作用を起
こす。 予期せざることには、本発明の化合物は、全身
の血圧を低下させないでIOPを低下する選択的か
つ局所的眼の薬理学的作用を示すことを発見し
た。本発明の化合物は、眼に局所的に適用する
と、IOPを低下するために、脳の血液関門を横切
る必要がない。これらの化合物は、中枢神経系に
有意に影響を及ぼさないでIOPを選択的に低下す
る投与レベルにおいて、局所的もしくは末梢のα
−アドレナリン作用によりIOPを低下する。 本発明の化合物のIOP低下作用は予期されな
い。何故なら、クロニジンは当業界では主に脳を
介して作用するとみなされているからである。本
発明の化合物は、IOPを低下させるのに必要な濃
度において居所適用された場合、驚いたことに、
中枢神経系又は脳への有意な吸収が起こらないと
いうことが見いだされたことである。したがつ
て、予期せざることには、本発明の化合物は、全
身の血圧を有意に低下させずかつうとうと状態の
ような他の中枢神経系の副作用を起こさないで、
局所的に効力のあるIOP低下作用を示すことがわ
かつた。 次の化合物またはその製薬学的許容されうる酸
の塩は、全身の血圧を有意に低下しない投与レベ
ルにおいてIOPを選択的に低下することが発見さ
れた。 式 式中R1、R2、R3およびR4は次のまたはの
いずれかに従つて定義され、 R1＝R2＝メチル、エチル、トリフルオロメ
チル、クロロまたはブロモ、 R1≠R2かつ各々は、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロ
モ、 R3およびR4の一方はＨであり、そして他方
は次の(a)または(b)から選ばれ、 (a)
【式】
【式】
R5＝R6＝Ｈまたは低級アルキル、
R5≠R6かつ各々は＝Ｈまたは低級アルキ
ル、 R7＝Ｈ、低級アルキル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−
ヒドロキシプロピル、 R5およびR6またはR5およびR7中の炭素原
子の数の合計は４以下である、または (b) −CH2OH、−CN、−OH、
ル、 R7＝Ｈ、低級アルキル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−
ヒドロキシプロピル、 R5およびR6またはR5およびR7中の炭素原
子の数の合計は４以下である、または (b) −CH2OH、−CN、−OH、
【式】
【式】
R8＝低級アルキル、
R1＝メチル、エチル、トリフルオロメチル、
クロロまたはブロモ、 R2＝Ｈ、 R3は
クロロまたはブロモ、 R2＝Ｈ、 R3は
【式】
から選ばれ、
R4＝メチル、クロロまたはブロモ、
R9＝Ｈまたは低級アルキル、
R10＝Ｈ、低級アルキル、２−ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピル、 R9およびR10中の炭素原子の合計は４以下で
ある、 を有する２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾ
リン、またはその製薬学的に許容されうる塩。 アルキル置換基は、直鎖または分枝鎖であるこ
とができる。一般に、メチル及びエチル誘導体を
製造する。メチル基及びエチル基より大きなアル
キル基に比して、これらの誘導体は中枢神経系に
容易には入らないからである。 遊離塩基の形あるいは塩酸塩または二塩酸塩の
ような塩の形の化合物は、0.10〜2.0重量％の範
囲の本発明の化合物の濃度を有する水性点眼剤と
して配合される。この点眼剤の量は、本発明の化
合物の濃度に依存して変化するであろう。緩衝
剤、殺菌剤および防腐剤を、この分野で知られて
いるように、加えることができる。 本発明の化合物の製造法を、次の実施例により
説明する。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
遊離塩基 構造式 のＮ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
を、次の手順により製造した。 ギ酸（35ml、98％）と無水酢酸（15ml）を50℃
において30分間かきまぜかつ加熱し、次いで10℃
に冷却する。次いで２，６−ジクロロ−N1−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩（12ｇ）を少しずつ加え
る。次いでこの混合物を50℃に５時間加熱し、次
いで周囲温度で６時間かきまぜる。エーテル（50
ml）をこのかきまぜた混合物に加え、無色の固体
を過により集め、エーテル（100ml）で洗浄す
ると、乾燥後12.2ｇの生成物、融点241〜242℃
（分解）、C10H10Cl2N4Oについて質量スペクトル
分析ｍ／e+272、が得られる。遊離塩基はこの生
成物を1N水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチ
ルですばやく抽出することにより製造される。乾
燥した酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発すると、白色粉末（10.1ｇ）が得ら
れる。 実施例 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾニジニ
リデン）−ベンズアミン遊離塩基 構造式 の２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジニ
リデン）−ベンズアミン遊離基を、次の手順によ
り製造する。 １ １−アセチル−２−イミダゾリンは、次のよ
うにして２−イミダゾリンから製造できる。 ２−イミダゾリン（60ｇ、0.7モル）を無水
酢酸（500ml）中に懸濁させ、この混合物を30
分間還流加熱し、次いで減圧加熱して体積を減
少させて湿つた固体を得る。エタノール（250
ml）を加え、無色の固体を過により集める。
この固体を空気乾燥すると、粗製の１−アセチ
ル−２−イミダゾリン（60.5ｇ）、融点176〜
180℃（J.Chem.Soc.176（1964）中に報告され
ている融点は176〜177℃である）が得られる。 ２ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、１−アセチル−
２−イミダゾリンから次のようにして製造でき
る。 オキシ塩化リン（140ml）中の１−アセチル
−２−イミダゾリン（12.6ｇ、0.11モル）を45
℃においてかきまぜかつ加熱し、次いで50℃を
維持する速度で２，５−ジエチルベンズアミン
（16.5ml、0.10モル）を加える。24時間後、オ
キシ塩化リンを減圧加熱して蒸発させる。生ず
るこはく色のシロツプを次いで氷（700c）上へ
注ぐ。PHを水酸化ナトリウムで12に調整し、水
性混合物を塩化メチレン（３×75ml）で抽出す
る。次いで合わせた抽出液を水酸化ナトリウム
溶液（50ml）と水（２×50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを蒸発す
ると固体が得られ、これを石油エーテル（30〜
60℃の沸点範囲、250ml）で粉砕し、過によ
り集める（11.6ｇ、融点134〜137℃）。シクロ
ヘキサンから再結晶すると、２，６−ジエチル
−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズア
ミン（7.0ｇ、融点138〜139℃）が得られる。
生成物の元素分析：C15H21N3Oについての計
算値C69.46％、H8.16％、N16.20％；実測値
C69.39％、H8.25％、N16.27％。 ３ 合成の最終工程として、２，６−ジエチル−
Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミ
ンは、次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−
〔１−アセチル−（２−イミダゾリジニリデン）〕
−ベンズアミンから製造される。 ２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２
−イミダゾリジニレン）〕−ベンズアミン（4.0
ｇ、15.4ミリモル）を水（125ml）中に懸濁し、
次いで還流加熱する。3.5時間後、生ずる透明
無色の溶液を冷却し、氷を加え、そしてPHを水
酸化ナトリウムで13に調整する。白色沈殿が形
成し、これを過により集め、水（80ml）で洗
浄し、乾燥すると、２，６−ジエチル−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン遊
離塩基、白色粉末（3.1ｇ）、融点155〜157℃、
C13H19N3についての質量スペクトルｍ／
e+217、が得られる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（実施例
から）から製造できる。 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミン（4.35ｇ、20ミリモ
ル）を、５℃の水中の発煙硝酸（4.5ml）の溶
液に加える。次いで亜硫酸ナトリウム（310mg、
4.5ミリモル）を後者の混合物に加え、反応混
合物を還流加熱する。２時間後、反応混合物を
室温に冷却し、水（４ml）中の追加の亜硝酸ナ
トリウム（310mg）を加える。還流下にさらに
４時間後、混合物を室温で一夜かきまぜる。反
応混合物を氷上に注ぎ、PHを13に調整し、黄色
沈殿を過により進め、空気乾燥する（4.5
ｇ）、カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル；酢酸エチル、アセトン、トリエチルアミン
（98：1.5：0.5））により、２，６−ジエチル−
４−ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）
−ベンズアミンが得られ、これを乾燥後石油エ
ーテルで粉砕し、過し、空気乾燥する（0.95
ｇ）、C13H18N4O2についての質料スペクトル分
析ｍ／e+262。 ２ 合成の最終工程として、２，６−ジエチル−
N1−（２−イミダゾリジニリデン）−１，４−
ベンゼンジアミン二塩酸塩は、次のようにして
２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製造
できる。 ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（750
ml）をエタノール（80ml）中に溶かす。次いで
エタノールで洗浄したラネーニツケル（70mg）
を加え、そして黄色ガス（45psi）で一夜処理
して無色の溶液を得る。無色の液を蒸発する
と油が得られ、これは静止すると針状結晶し、
針状結晶はC13H20N4についてｍ／e+232の質量
スペクトル分析を有する。次いでこの固体はメ
タノール（50ml）に溶かし、５℃に冷却し、塩
化水素ガスを泡立てて通ずる。45分後、この溶
液を蒸発して油が得られ、これはエチルエーテ
ルで処理すると２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン二塩酸塩を生じ、これは融点250℃（分
解）の無色粉末（0.72ｇ）である。この二塩酸
塩についての分析は、次のとおりである：
C13H22Cl2N4についての計算値：C51.15％、
H7.26％、N18.35％；実測値C50.83％、H7.25
％３、M18.09％。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド
塩酸塩 構造式 のＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド塩
酸塩は、次の手順により製造できる。 実施例の２，６−ジエチル−N1−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン
二塩酸塩（１，９ｇ、6.2ミリモル）を酢酸（15
ml）中に懸濁し、室温で20分間かきまぜる。酢酸
（４ml）中の塩化アセチル（135ml、18.6ミリモ
ル）の溶液を、後者の懸濁液に周囲温度において
15分間にわたり滴下する。添加が完結した後、温
度を50℃に５時間かきまぜながら上げ、次いで冷
却する。 冷却すると、反応混合物を氷上へ注ぎ、PHを13
に上げる。生ずる固体を酢酸エチル（100ml）中
に抽出し、蒸発させる。得られる残留物をアセト
ニトリルで粉砕し、過し、乾燥する（1.23ｇ）。
生ずる固体をクロロホルム中の溶かし、木炭で処
理し、セリツトで過する。クロロホルムを減圧
加熱蒸発させると、固体が得られる。次いでこの
固体をメタノール中に溶かし、15℃において塩化
水素で処理し、45分後エーテルで沈殿させる。メ
タノールとエーテルとの混合物から再結晶して、
約1.1ｇのＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イ
ミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセト
アミド塩酸塩、融点267℃、C15H22N4Oについて
の質量スペクトル分析ｍ／e+274、の試料を得る。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミドは、
次の手順の手順により製造できる。 機械的撹拌機、還流冷却器および温度計を備え
る三首の500ml容の丸底フラスコに、30mlの無水
エタノール中の４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミン（４ｇ、0.016モル）を供給し、過酸
化水素（80mlの水中の30％溶液の９ml）と水酸化
カリウム（30％溶液の4.52ｇ）を加える。この反
応混合物を30分間にわたつて45℃の温度に加熱
し、この温度にさらに２時間維持する。この時間
において、溶液を０℃に氷浴で冷却し、過して
白味結晶質物質を得る。引き続いて液の体積を
減少すると、さらに1.1ｇの同じ物質が溶液から
析出する。粗収量2.9ｇすなわち理論値の68％。
水／エタノール溶媒から再結晶すると、淡黄色の
粉が得られる。融点243〜245℃、1700〜1640cm-1
領域におけるIRの二重吸収。 この塩についての元素分析：C10H10N4Cl2につ
いての計算値：C43.98％、H3.69％、N20.51％、
Cl25.96％；実測値：C43.82％、H3.79％、N20.39
％、Cl26.08％。 別法として、この実施例および他のＮ−および
Ｎ，Ｎ−二置換カルボキシアミドは、1980年８月
28日付けのドイツ公開明細書2905883号に従つて
製造できる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンゼンアミンは、
次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製
造できる。 硫酸（20ml）を５℃に冷却し、２，６−ジエ
チル−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベン
ズアミン（2.17ｇ、10ミリモル）を急速にかき
まぜながら加える。固体が溶けて暗色溶液が形
成した後、濃硫酸（0.75ml、12ミリモル）と硫
酸（1.0ml）との混合物を０〜５℃においてゆ
つくり加える。添加が完了したとき、反応混合
物を０〜５℃において１時間かきまぜ、次いで
氷（150ml）上に注ぎ、過する。液を水酸
化ナトリウムで塩基性（PH13）とし、次いで酢
酸エチル（３×100ml）で抽出する。クロマト
グラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、アセト
ン、トリエチルアミン（92：2.5：0.5））は試
料（1.5ｇ）を与える。融点131〜133℃、
C13H18N4O2についての質量スペクトル分析
ｍ／e+262。 ２ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−３−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（１ｇ、
3.8ミリモル）をエタノール（80ml）中に溶か
し、エタノール（10ml）中のラネーニツケル
（１ｇ）を加える。後者の溶液を次いで水素
（45psi）で15時間加熱する。得られるほとんど
無色の溶液を過し、蒸発すると、泡が得ら
れ、これをメタノール（50ml）中に溶かし、木
炭で処理し、過する。液を５℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に30分間通ずる。この
濃厚溶液を酢酸エチルで処理し、生ずる固体を
過により集める。この塩の元素分析は、次の
とおりである： C13H20N42HClについての 計算値：C51.15％、H7.26％、N18.35％； 実測値：C51.06％、H7.36％、N18.34％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは次の
ようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンすなわちクロニジン
は、R.Rouot、et al.、J.Med.Chem.、19、
1049−54（1976）の手順に従つて製造される。
クロニジン（11.45ｇ、50ミリモル）を冷硫酸
（30ml）中にかきまぜながら懸濁させる。次い
で70％の硝酸（50ml、55ミリモル）および濃硫
酸（50ml）の溶液を30分かけてかきまぜながら
滴下する。この反応混合物を５〜10℃において
さらに２時間かきまぜ、次いでかきまぜながら
氷上へ注ぐと、黄色溶液が形成する。次いで水
酸化ナトリウムのペレツト（28ｇ）をこの黄色
溶液に加える。次いで５％の水酸化ナトリウム
溶液をこの溶液に、PHがほぼろとなるまで、加
える。次いでこのPH調整した溶液を酢酸エチル
（５×500ml）で抽出する。次いで合わせた酢酸
エチルの抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いでセリツト過する。液を減圧加熱
により蒸発させると固体の黄色の泡が得られ、
これをヘキサンで粉砕し、過により集めて生
成物（10.2ｇ）、融点154〜156.5℃、が得られ
る。C9H8Cl2N4O2についての高分解能の質量
スペクトル分析：計算値274.0024、実測値
274.0020、誤差0.4mmu／1.5ppm。 ２ ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩
は、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２
−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから
次のようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（５ｇ、
18ミリモル）、鉄粉末（3.1ｇ、56ミリモル）お
よびエタノール（50ml）の機械的にかきまぜた
懸濁液に、60％のエタノール（25ml）中の濃塩
酸（4.6ml）の溶液を還流下に滴下する。添加
後、反応混合物をかきまぜながら１時間還流す
る。次いで水酸化カリウム（3N、17.6ml）を
かきまぜながら加える。後者の添加後、この混
合物を熱時セリツトのパツドを通して過す
る。次いで液を加熱および減圧のもとに蒸発
する。残留物を熱メタノール中に溶かし、活性
炭で処理し、セリツトのパツドを再過する。
再び溶媒を蒸発すると、灰色の固体（4.1ｇ）、
融点263〜266℃（分解）が残る。C9H10Cl2N4
についての高い解像力の質量スペクトル分析：
計算値244.0282実測値244.0291、誤差
0.9mmu／3.7ppm。 1979年８月23日付けのStaehle et alのドイツ
公開明細書2806811号は、次の化合物を例示して
いる。 式中： １ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝NH2′R1＝Ｈ ２ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ３ Ｒ＝R3＝Me、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ４ Ｒ＝R3＝Me、R2＝Ｈ，R1＝NH2 ５ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Me、R2、R1＝Ｈ ６ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｈ、R2＝NH2、R1＝Ｈ ７ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｈ、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ８ Ｒ＝Ｈ、R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ９ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2CH2OH、R1＝Ｈ 10 Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝CH2OH 11 Ｒ＝Ｈ、R3＝Cl or Br、R2＝CH3、R1＝
NH2 12 Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｆ、R2NH2、R1＝Ｈ 13 Ｒ＝Cl or Br、R3−Cl or Br、R2−NH2、
R1＝Ｆ 14 Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｆ、R2＝Ｈ、R1＝NH2 15 Ｒ＝Ｆ、R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 さらに、ドイツ公開明細書2806811号中に論じ
られている上の構造の化合物において、このよう
な化合物のベンゼン環上のアミンはアルキルの同
族体またはアミドを含む次の構成成分を有するこ
とができる： Ｈ NCH3 、Ｈ NCH2CH3 、
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピル、 R9およびR10中の炭素原子の合計は４以下で
ある、 を有する２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾ
リン、またはその製薬学的に許容されうる塩。 アルキル置換基は、直鎖または分枝鎖であるこ
とができる。一般に、メチル及びエチル誘導体を
製造する。メチル基及びエチル基より大きなアル
キル基に比して、これらの誘導体は中枢神経系に
容易には入らないからである。 遊離塩基の形あるいは塩酸塩または二塩酸塩の
ような塩の形の化合物は、0.10〜2.0重量％の範
囲の本発明の化合物の濃度を有する水性点眼剤と
して配合される。この点眼剤の量は、本発明の化
合物の濃度に依存して変化するであろう。緩衝
剤、殺菌剤および防腐剤を、この分野で知られて
いるように、加えることができる。 本発明の化合物の製造法を、次の実施例により
説明する。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
遊離塩基 構造式 のＮ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
を、次の手順により製造した。 ギ酸（35ml、98％）と無水酢酸（15ml）を50℃
において30分間かきまぜかつ加熱し、次いで10℃
に冷却する。次いで２，６−ジクロロ−N1−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩（12ｇ）を少しずつ加え
る。次いでこの混合物を50℃に５時間加熱し、次
いで周囲温度で６時間かきまぜる。エーテル（50
ml）をこのかきまぜた混合物に加え、無色の固体
を過により集め、エーテル（100ml）で洗浄す
ると、乾燥後12.2ｇの生成物、融点241〜242℃
（分解）、C10H10Cl2N4Oについて質量スペクトル
分析ｍ／e+272、が得られる。遊離塩基はこの生
成物を1N水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチ
ルですばやく抽出することにより製造される。乾
燥した酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発すると、白色粉末（10.1ｇ）が得ら
れる。 実施例 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾニジニ
リデン）−ベンズアミン遊離塩基 構造式 の２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジニ
リデン）−ベンズアミン遊離基を、次の手順によ
り製造する。 １ １−アセチル−２−イミダゾリンは、次のよ
うにして２−イミダゾリンから製造できる。 ２−イミダゾリン（60ｇ、0.7モル）を無水
酢酸（500ml）中に懸濁させ、この混合物を30
分間還流加熱し、次いで減圧加熱して体積を減
少させて湿つた固体を得る。エタノール（250
ml）を加え、無色の固体を過により集める。
この固体を空気乾燥すると、粗製の１−アセチ
ル−２−イミダゾリン（60.5ｇ）、融点176〜
180℃（J.Chem.Soc.176（1964）中に報告され
ている融点は176〜177℃である）が得られる。 ２ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、１−アセチル−
２−イミダゾリンから次のようにして製造でき
る。 オキシ塩化リン（140ml）中の１−アセチル
−２−イミダゾリン（12.6ｇ、0.11モル）を45
℃においてかきまぜかつ加熱し、次いで50℃を
維持する速度で２，５−ジエチルベンズアミン
（16.5ml、0.10モル）を加える。24時間後、オ
キシ塩化リンを減圧加熱して蒸発させる。生ず
るこはく色のシロツプを次いで氷（700c）上へ
注ぐ。PHを水酸化ナトリウムで12に調整し、水
性混合物を塩化メチレン（３×75ml）で抽出す
る。次いで合わせた抽出液を水酸化ナトリウム
溶液（50ml）と水（２×50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを蒸発す
ると固体が得られ、これを石油エーテル（30〜
60℃の沸点範囲、250ml）で粉砕し、過によ
り集める（11.6ｇ、融点134〜137℃）。シクロ
ヘキサンから再結晶すると、２，６−ジエチル
−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズア
ミン（7.0ｇ、融点138〜139℃）が得られる。
生成物の元素分析：C15H21N3Oについての計
算値C69.46％、H8.16％、N16.20％；実測値
C69.39％、H8.25％、N16.27％。 ３ 合成の最終工程として、２，６−ジエチル−
Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミ
ンは、次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−
〔１−アセチル−（２−イミダゾリジニリデン）〕
−ベンズアミンから製造される。 ２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２
−イミダゾリジニレン）〕−ベンズアミン（4.0
ｇ、15.4ミリモル）を水（125ml）中に懸濁し、
次いで還流加熱する。3.5時間後、生ずる透明
無色の溶液を冷却し、氷を加え、そしてPHを水
酸化ナトリウムで13に調整する。白色沈殿が形
成し、これを過により集め、水（80ml）で洗
浄し、乾燥すると、２，６−ジエチル−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン遊
離塩基、白色粉末（3.1ｇ）、融点155〜157℃、
C13H19N3についての質量スペクトルｍ／
e+217、が得られる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（実施例
から）から製造できる。 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミン（4.35ｇ、20ミリモ
ル）を、５℃の水中の発煙硝酸（4.5ml）の溶
液に加える。次いで亜硫酸ナトリウム（310mg、
4.5ミリモル）を後者の混合物に加え、反応混
合物を還流加熱する。２時間後、反応混合物を
室温に冷却し、水（４ml）中の追加の亜硝酸ナ
トリウム（310mg）を加える。還流下にさらに
４時間後、混合物を室温で一夜かきまぜる。反
応混合物を氷上に注ぎ、PHを13に調整し、黄色
沈殿を過により進め、空気乾燥する（4.5
ｇ）、カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル；酢酸エチル、アセトン、トリエチルアミン
（98：1.5：0.5））により、２，６−ジエチル−
４−ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）
−ベンズアミンが得られ、これを乾燥後石油エ
ーテルで粉砕し、過し、空気乾燥する（0.95
ｇ）、C13H18N4O2についての質料スペクトル分
析ｍ／e+262。 ２ 合成の最終工程として、２，６−ジエチル−
N1−（２−イミダゾリジニリデン）−１，４−
ベンゼンジアミン二塩酸塩は、次のようにして
２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製造
できる。 ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（750
ml）をエタノール（80ml）中に溶かす。次いで
エタノールで洗浄したラネーニツケル（70mg）
を加え、そして黄色ガス（45psi）で一夜処理
して無色の溶液を得る。無色の液を蒸発する
と油が得られ、これは静止すると針状結晶し、
針状結晶はC13H20N4についてｍ／e+232の質量
スペクトル分析を有する。次いでこの固体はメ
タノール（50ml）に溶かし、５℃に冷却し、塩
化水素ガスを泡立てて通ずる。45分後、この溶
液を蒸発して油が得られ、これはエチルエーテ
ルで処理すると２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン二塩酸塩を生じ、これは融点250℃（分
解）の無色粉末（0.72ｇ）である。この二塩酸
塩についての分析は、次のとおりである：
C13H22Cl2N4についての計算値：C51.15％、
H7.26％、N18.35％；実測値C50.83％、H7.25
％３、M18.09％。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド
塩酸塩 構造式 のＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド塩
酸塩は、次の手順により製造できる。 実施例の２，６−ジエチル−N1−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン
二塩酸塩（１，９ｇ、6.2ミリモル）を酢酸（15
ml）中に懸濁し、室温で20分間かきまぜる。酢酸
（４ml）中の塩化アセチル（135ml、18.6ミリモ
ル）の溶液を、後者の懸濁液に周囲温度において
15分間にわたり滴下する。添加が完結した後、温
度を50℃に５時間かきまぜながら上げ、次いで冷
却する。 冷却すると、反応混合物を氷上へ注ぎ、PHを13
に上げる。生ずる固体を酢酸エチル（100ml）中
に抽出し、蒸発させる。得られる残留物をアセト
ニトリルで粉砕し、過し、乾燥する（1.23ｇ）。
生ずる固体をクロロホルム中の溶かし、木炭で処
理し、セリツトで過する。クロロホルムを減圧
加熱蒸発させると、固体が得られる。次いでこの
固体をメタノール中に溶かし、15℃において塩化
水素で処理し、45分後エーテルで沈殿させる。メ
タノールとエーテルとの混合物から再結晶して、
約1.1ｇのＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イ
ミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセト
アミド塩酸塩、融点267℃、C15H22N4Oについて
の質量スペクトル分析ｍ／e+274、の試料を得る。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミドは、
次の手順の手順により製造できる。 機械的撹拌機、還流冷却器および温度計を備え
る三首の500ml容の丸底フラスコに、30mlの無水
エタノール中の４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミン（４ｇ、0.016モル）を供給し、過酸
化水素（80mlの水中の30％溶液の９ml）と水酸化
カリウム（30％溶液の4.52ｇ）を加える。この反
応混合物を30分間にわたつて45℃の温度に加熱
し、この温度にさらに２時間維持する。この時間
において、溶液を０℃に氷浴で冷却し、過して
白味結晶質物質を得る。引き続いて液の体積を
減少すると、さらに1.1ｇの同じ物質が溶液から
析出する。粗収量2.9ｇすなわち理論値の68％。
水／エタノール溶媒から再結晶すると、淡黄色の
粉が得られる。融点243〜245℃、1700〜1640cm-1
領域におけるIRの二重吸収。 この塩についての元素分析：C10H10N4Cl2につ
いての計算値：C43.98％、H3.69％、N20.51％、
Cl25.96％；実測値：C43.82％、H3.79％、N20.39
％、Cl26.08％。 別法として、この実施例および他のＮ−および
Ｎ，Ｎ−二置換カルボキシアミドは、1980年８月
28日付けのドイツ公開明細書2905883号に従つて
製造できる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンゼンアミンは、
次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製
造できる。 硫酸（20ml）を５℃に冷却し、２，６−ジエ
チル−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベン
ズアミン（2.17ｇ、10ミリモル）を急速にかき
まぜながら加える。固体が溶けて暗色溶液が形
成した後、濃硫酸（0.75ml、12ミリモル）と硫
酸（1.0ml）との混合物を０〜５℃においてゆ
つくり加える。添加が完了したとき、反応混合
物を０〜５℃において１時間かきまぜ、次いで
氷（150ml）上に注ぎ、過する。液を水酸
化ナトリウムで塩基性（PH13）とし、次いで酢
酸エチル（３×100ml）で抽出する。クロマト
グラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、アセト
ン、トリエチルアミン（92：2.5：0.5））は試
料（1.5ｇ）を与える。融点131〜133℃、
C13H18N4O2についての質量スペクトル分析
ｍ／e+262。 ２ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−３−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（１ｇ、
3.8ミリモル）をエタノール（80ml）中に溶か
し、エタノール（10ml）中のラネーニツケル
（１ｇ）を加える。後者の溶液を次いで水素
（45psi）で15時間加熱する。得られるほとんど
無色の溶液を過し、蒸発すると、泡が得ら
れ、これをメタノール（50ml）中に溶かし、木
炭で処理し、過する。液を５℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に30分間通ずる。この
濃厚溶液を酢酸エチルで処理し、生ずる固体を
過により集める。この塩の元素分析は、次の
とおりである： C13H20N42HClについての 計算値：C51.15％、H7.26％、N18.35％； 実測値：C51.06％、H7.36％、N18.34％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは次の
ようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンすなわちクロニジン
は、R.Rouot、et al.、J.Med.Chem.、19、
1049−54（1976）の手順に従つて製造される。
クロニジン（11.45ｇ、50ミリモル）を冷硫酸
（30ml）中にかきまぜながら懸濁させる。次い
で70％の硝酸（50ml、55ミリモル）および濃硫
酸（50ml）の溶液を30分かけてかきまぜながら
滴下する。この反応混合物を５〜10℃において
さらに２時間かきまぜ、次いでかきまぜながら
氷上へ注ぐと、黄色溶液が形成する。次いで水
酸化ナトリウムのペレツト（28ｇ）をこの黄色
溶液に加える。次いで５％の水酸化ナトリウム
溶液をこの溶液に、PHがほぼろとなるまで、加
える。次いでこのPH調整した溶液を酢酸エチル
（５×500ml）で抽出する。次いで合わせた酢酸
エチルの抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いでセリツト過する。液を減圧加熱
により蒸発させると固体の黄色の泡が得られ、
これをヘキサンで粉砕し、過により集めて生
成物（10.2ｇ）、融点154〜156.5℃、が得られ
る。C9H8Cl2N4O2についての高分解能の質量
スペクトル分析：計算値274.0024、実測値
274.0020、誤差0.4mmu／1.5ppm。 ２ ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩
は、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２
−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから
次のようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（５ｇ、
18ミリモル）、鉄粉末（3.1ｇ、56ミリモル）お
よびエタノール（50ml）の機械的にかきまぜた
懸濁液に、60％のエタノール（25ml）中の濃塩
酸（4.6ml）の溶液を還流下に滴下する。添加
後、反応混合物をかきまぜながら１時間還流す
る。次いで水酸化カリウム（3N、17.6ml）を
かきまぜながら加える。後者の添加後、この混
合物を熱時セリツトのパツドを通して過す
る。次いで液を加熱および減圧のもとに蒸発
する。残留物を熱メタノール中に溶かし、活性
炭で処理し、セリツトのパツドを再過する。
再び溶媒を蒸発すると、灰色の固体（4.1ｇ）、
融点263〜266℃（分解）が残る。C9H10Cl2N4
についての高い解像力の質量スペクトル分析：
計算値244.0282実測値244.0291、誤差
0.9mmu／3.7ppm。 1979年８月23日付けのStaehle et alのドイツ
公開明細書2806811号は、次の化合物を例示して
いる。 式中： １ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝NH2′R1＝Ｈ ２ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ３ Ｒ＝R3＝Me、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ４ Ｒ＝R3＝Me、R2＝Ｈ，R1＝NH2 ５ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Me、R2、R1＝Ｈ ６ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｈ、R2＝NH2、R1＝Ｈ ７ Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｈ、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ８ Ｒ＝Ｈ、R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 ９ Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2CH2OH、R1＝Ｈ 10 Ｒ＝R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝CH2OH 11 Ｒ＝Ｈ、R3＝Cl or Br、R2＝CH3、R1＝
NH2 12 Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｆ、R2NH2、R1＝Ｈ 13 Ｒ＝Cl or Br、R3−Cl or Br、R2−NH2、
R1＝Ｆ 14 Ｒ＝Cl or Br、R3＝Ｆ、R2＝Ｈ、R1＝NH2 15 Ｒ＝Ｆ、R3＝Cl or Br、R2＝Ｈ、R1＝NH2 さらに、ドイツ公開明細書2806811号中に論じ
られている上の構造の化合物において、このよう
な化合物のベンゼン環上のアミンはアルキルの同
族体またはアミドを含む次の構成成分を有するこ
とができる： Ｈ NCH3 、Ｈ NCH2CH3 、
【式】
【式】および
【式】
Bulletin de la Societe Chimique de
France、79（９−10）pt2：502−528（1979）中の
Roust et alの“Synthese et reactivite de la
Ｐ−aminochlonidine”と題する論文中に、次の
化合物が開示されている： 米国特許第4094964号（Jarrott et al）は、次
の化合物を開示している： 1979年８月30日付けのStaehle et alのドイツ
公開明細書2805775号は、次の化合物を例示して
いる： ここでＲ＝R1＝Br Ｒ＝Cl、R1＝Br Ｒ＝Cl、R1＝Me または低級アルキル、好ま
しくはメチルまたはエチル。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン（−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミ
ンは、次のように製造される。 ガラスライニングした圧力容器内のエタノー
ル（800ml）中の２，６−ジクロロ−４−ニト
ロアニリン（100ｇ、9.48モル、Sldrich
Chemical Co.）に湿つたラネー・ニツケル
（50ｇ、エタノールで洗浄したもの）に加え、
それに水素（50psi）を６時間供給し、その間
反応混合物を機械的にかきまぜる。反応混合物
と水素ガスを排気した後、反応混合物をセリツ
トのパツドを通して過し、蒸発させて小さい
体積にし、１の水中に注ぐ。生ずる固体はフ
イルター上に集め、空気乾燥して、112ｇの２，
６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミン、融
点118〜120℃（文献の融点124〜125℃）。 ２ Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエニ
ル）−トリクロロアセトアミドは、次のように
して２，６−ジクロロ−１，４−ベゼンジアミ
ンから製造できる。 ２，６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミ
ン（225ｇ、1.27モルをトリエチルアミン（245
ml、1.7モル）を含有する塩化メチレン（1.3
）中に懸濁させた。この混合物を５℃に冷却
した後、トリクロロアセチルクロライド（169
ml、1.5モル、Aldrich Chemical Co.）をかき
まぜながら５℃を維持する速度で滴々加える。
添加が完了したとき、撹拌した反応混合物を室
温に到達させた。24時間後、この混合物を過
し、集めた固体を塩化メチレン（700mlで洗浄
する。液を小さい体積に蒸発させる。固体を
集め、塩化メチレン（250ml）で洗浄して、465
ｇのＮ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエ
ニル）−トリクロロアセトアミが得られる。こ
の生成物は、C8H5Cl5N2Oについてｍ／e+320
の質量スペクトル分析値を示す。 ３ Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ホルムアミド
フエニル）−トリクロロアセトアミドは、次の
ようにしてＮ−（４−アミノ−３，５−ジクロ
ロフエニル）−トリクロロアセトアミドから製
造できる。 無水酢酸（600ml、6.4モル）と90％ギ酸
（275ml、5.4モル）を45分間還流加熱し、次い
で５℃に冷却する。Ｎ−（４−アミノ−３，５
−ジクロロフエニル）−トリクロロアセトアミ
ド（464ｇ、1.44モル）を混合した無水物溶液
に加え、室温で20時間機械的にかきまぜる。こ
の反応混合物を水（２）上へ注ぐ。かきまぜ
たスラリーが室温に到達したとき、それを吸引
過により集め、水（1.5）で洗浄し、一定
重量に乾燥すると、348.7ｇのＮ−（３，５−ジ
クロロ−４−ホルムアミドフエニル）−トリク
ロロアセトアミド、C9H5Cl5N2O2についての
質量スペクトル分析ｍ／e+348、が得られる。 ４ Ｎ−（３，５−ジノロロ−４−ジクロロメタ
ンイミノフエニル）−トリクロロアセトアミド
は、次のようにしてＮ−（３，５−ジクロロ−
４−ホルムアミドフエニル）−トリクロロアセ
トアミドから製造できる。 塩化チオニル（415ml、3.5モル）中のＮ−
（４−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ホルム
アミドフエニル）−トリクロロアセトアミド
（200ｇ、0.57モル）に、塩化スルフリル（92
ml、1.0モル）を７時間にわたり還流下に滴下
する。反応混合物をさらに30分間加熱し、次い
で室温で一夜かきまぜる。次いで反応混合物を
真空蒸留により体積を減少する。冷却した固体
を酢酸エチル（200ml）中に溶かし、活性炭
（４ｇ）で処理し、セリツトの床で過し、次
いで酢酸エチルで洗浄する。液を加熱および
減圧のもとに蒸発乾固する。固体のＮ−（３，
５−ジクロロ−４−ジクロロメタンイミノフエ
ニル）−トリクロロアセトアミドをヘキサン
（600ml）で粉砕し、過し、乾燥する（164.8
ｇ、0.41モル）。結晶生成物の第２収量を母液
（29.72ｇ）から集めることができる。生成物は
C9H3Cl7N2Oについて質量スペクトル分析ｍ／
e+400を示す。 ５ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾ
リジニリデンアミノ）フエニル〕−トリクロロ
アセトアミド塩酸塩は、次のようにしてＮ−
（３，５−ジクロロ−４−ジクロロメタンイミ
ノフエニル）−トリクロロアセトアミドから製
造できる。 機械的にかきまぜた酢酸エチル（500ml）中
のトリエチルアミン（300ml）に、酢酸エチル
（225ml）中のＮ−（３，５−ジクロロ−４−ジ
クロロメタンイミノフエニル）−トリクロロア
セトアミド（163ｇ、0.4モル）および酢酸エチ
ル（350ml）中のエチレンジアミン（40ml、
0.74モル）を同時に滴々加えた。前者の添加は
５時間で達成され、後者は７時間で達成され
る。添加の間の温度は29〜33℃である。生ずる
懸濁液を周囲温度でさらに15時間かきまぜる。
この懸濁液を過し、酢酸エチル（200ml）で
洗浄し、合わせた液を加熱および減圧のもと
に蒸発する。次いでトルエン（200ml）を加え、
生成物を蒸発乾固する。固体が形成し、これを
酢酸エチル（800ml）中に溶かし、次いでこれ
を０℃に冷却する。塩化水素ガスを泡立てて溶
液中に10℃より低い温度において通入する。白
色固体が沈殿し、これを過により集め、酢酸
エチル（200ml）で洗浄し、乾燥すると、Ｎ−
〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエニル〕−トリクロロアセト
アミド塩酸塩（180ｇ）、C11H9N4Cl5Oについ
ての質量スペクトル分析ｍ／e+388が得られる。 ６ 合成の最終工程として、２，６−ジクロロ−
N1−（イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４
−ベンゼンアミン二塩酸塩は、次のようにして
Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−トリクロロア
セトアミド塩酸塩から製造できる。 メタノール（750ml）中のＮ−〔３，５−ジク
ロロ−４−（２−イミダゾリジニリデンアミノ）
−フエニル〕−トリクロロアセトアミド塩酸塩
（262.5ｇ）の溶液に、無水アンモニアで飽和さ
せたメタノール（750ml）を加える。この溶液
を室温で４日間無水条件下にかきまぜる。次い
でこの溶液を蒸発乾固し、結晶生成物をエチル
エーテル（４×400ml）で粉砕する。結晶を集
め、乾燥して137.5ｇの生成物を得る。次いで
この結晶をメタノール（1.8）中に溶かし、
この溶液を10℃に冷却し、次いで塩化水素ガス
をかきまぜた溶液に、温度が15℃以下に保持さ
れる速度で通入する。１時間後、固体を集め、
冷メタノールで洗浄する。メタノール／エーテ
ルから再沈殿させ、そして乾燥すると、二塩酸
塩が無色ないし白色粉末（124.6ｇ）として得
られる。元素分析：C9H12Cl14N4についての計
算値：C33.94％、H3.80％、N17.62％；実測
値：C33.79％、H4.00％、N17.44％。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸エチルエステル 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸エチルエステルは、次
の手順により製造できる。 １ ４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸エチ
ルエステルの製造 ４−アミノ安息香酸エチルエステル（20.7
ｇ、0.125モル、Aldrich Chem.Co.）を430ml
の6N9HClおよび30％のH2O2（25.3ml、0.25モ
ル）と反応させて、27.1ｇの赤味かつ色結晶質
固体、融点46〜49.5℃を生成する。 ２ ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジ
ニリデンアミノ）安息香酸エチルエステルは、
次のようにして４−アミノ−３，５−ジクロロ
安息香酸エチルエステルから製造できる。 Rouot，et al.，in Ｊ，Med.Chem.，19，
1049（1976）の手順に従い、４−アミノ−３，
５−ジクロロ安息香酸エチルエステル（70.2
ｇ、0.30モル）を無水酢酸（61.3ｇ、0.60モル）
とギ酸（34.5ｇ、0.75モル）とからの生成物と
反応させて、所望の3.5−ジクロロ−４−ホル
ムアミド安息香酸エチルエステル（62.0ｇ、
0.237モル）を79％の粗収率、融点168〜170℃、
で得る。この粗生成物（16.35ｇ、0.062モル）
を塩化チオニル（55.4ｇ、0.47モル）と塩化ス
ルフリル（3.4ｇ、0.062モル）との混合物と反
応させて、所望の３，５−ジクロロ−４−ジク
ロロメタンイミノ安息香酸エチルエステル
（14.65ｇ、46ミリモル）が得られ、これは標準
の仕上げ後105℃／250mmHgにおいて留出する。
この物質は静置すると固化することがあること
注意すべきである。最後に、この蒸留したジク
ロロメタミン（4.35ｇ、0.0138モル）エチレン
ジアミン（1.66ｇ、0.0276モル）およびほぼ25
mlの酢酸エチル中の10mlのトリエチルアミンと
10時間反応させる。直ちの白色沈殿が認められ
るが、撹拌を一夜続けて反応を完結させる。次
いでこの反応混合物を真空過して5.35ｇの白
色粉末を得る（これは100％より高い収率であ
るが、多分所望の化合物に加えて、トリエチル
アミン塩酸塩ならびに所望の化合物の塩酸塩が
この段階において存在するという事実によるも
のと思われる）。無水エタノールから白色粉末
を再結晶すると、白色の結晶質固体（2.3ｇ、
0.0076モル）が55％の収率、融点238〜240℃、
で得られた。この化合物は、3380（鋭い）、3150
（広い）、1710（鋭い）、1660（鋭いおよび最も強
い）、1580（鋭い）、1275（鋭い）、1105（鋭い）cm
-1に期待したIR吸収を示す。 元素分析：C12H13N3についての 計算値Cl2O2 ：C47.70％、H4.34％、N13.91％、
Cl23.47％； 実測値：C47.66％；H4.41％；N13.88％；
Cl23.82％。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−２−イミダゾリジニデ
ンアミノ）−ベンゼンメタノール 構造式 のこの化合物は、次のようにして製造できる。 この化合物は実施例の対応するエステルの直
接還元により合成され、あるいはこの化合物はま
たStaehle，Koeppe，Knmmer，Holfkeおよび
Pichler，Boehringer C.H.Sohnのドイツ公開明
細書2806811号1979年８月23日発行に従つて製造
できる。こうして、窒素入口、磁気撹拌機、滴下
漏斗、還流冷却器、および温度計を備える三首の
250ml容の丸底フラスコ内の70mlの乾燥ベンゼン
中に、３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−安息香酸エチルエステル
（3.03ｇ、0.01モル）を溶解する。トルエン中の
水素化ジイソブチルアルミニウムの24％溶液の12
mlを30分かけて加え、この混合物をさらに２時間
加熱し、その間温度を45℃に維持する。標準の仕
上げを行うと、1.6ｇ（61％）の黄色味結晶質物
質、融点195〜200℃、が得られる。無水アルコー
ルから引き続いて再結晶化すると、ほとんど白色
の結晶物質，融点212〜214℃、が得られる。この
化合物のIRスペクトルは、所望化合物のそれと
一致した。 元素分析：C10H11N3Cl2Oについて 計算値：C46.17％、H4.26％、N16.15％、
Cl27.26％； 実測値：C46.11％、H4.27％、N16.13％、
Cl27.48％。 実施例 XI ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸 構造式 のこの化合物は、次の手順により製造できる。 この化合物は、実施例の対応するエステルを
酸加水分解することにより合成される。こうし
て、6NaHClの10ml中の３，５−ジクロロ−４−
（２−イミダゾリジニリデンアミノ）−安息香酸エ
チルエステル（4.5ｇ、0.015モル）の溶液を、還
流冷却器と磁気撹拌器を備える250ml容の三首丸
底フラスコ内の70℃の温度の150mlの10％HClに
加える。生ずる溶液を1.5時間加熱し、冷却して
沈殿を生じさせ、減圧過して4.0ｇ（86ｇ）の
粗製白色粉末が得られ、これは320℃以下では溶
融しなかつた。この物質を無水エタノールから再
結晶化させると、白色粉末が得られ、これは320
℃以下では溶融せず、表題化合物に一致するIR
スペクトルを有した。 分析：C10H10N3Cl3O2についての計算値 ：Ｃ、38.67％；Ｈ、3.25％；
Ｎ、13.53％；Cl、34.25％ 実測値：Ｃ、38.78％；Ｈ、3.30％；
Ｎ、13.42％；Cl、34.10％ 実施例 XII ４−シアノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミン塩酸塩 構造式 のこの化合物は、次の手順により製造できる。 １ ４−シアノ−２，６−ジクロロベンズアミン
の製造 ４−シアノベンズアミン（10ｇ、0.085モル、
Aldrich Chem.Co.を292mlの6NのHClおよび
30％のH2O2（17.2ml、0.17モル）と反応させて、
融点113−115℃の白色結晶質化合物を形成す
る。この化合物の収量は、12.3ｇである。 ２ ４−シアノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミンから製造できる。 ４−シアノ−２，６−ジクロロベンズアミン
（8.00ｇ、0.043モル）を対応するＮ−（４−シ
アノ−２，６−ジクロロフエニル）−ホルムア
ミド（7.05ｇ、0.033モル）に、77％の収率で
白色粉末、融点198−200℃、の形で転化され
る。このホルムアミド（4.3ｇ、0.020モル）を
塩化チオニル（35.7ｇ、0.30モル）および塩化
スルフリル（4.10ｇ、0.03モル）で処理する
と、Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジクロロフエ
ニル）−ジクロロメタンイミン（3.9ｇ、0.0145
モル）が生成し、これは110℃／250mmHgにお
いて73％の収率で蒸留することにより得られ
る。この生成物は、溶媒と反応成分を反応混合
物から完全に除去した後容易に固化し、これを
ヘキサンで洗浄する。このジクロロメタンイミ
ン（3.0ｇ、0.011モル）をエチレンジアミンと
反応させると、表題化合物（2.3ｇ、0.0089モ
ル）が黄色粉末として、81％の粗収率、融点
245〜250℃、得られる。引き続いて無水エタノ
ールから再結晶化すると、融点255〜258℃のふ
わふわしたクリーム色の針状結晶が得られる。
この化合物のIRスペクトルは、2200および
1650cm-1に主吸収を示す表題化合物と一致し
た。 元素分析：C10H8N4Cl2についての 計算値：C47.08％、H3.16％、N21.96％、
Cl27.79％：実測値：C46.93％、H3.23％、
N21.71％、 Cl27.88％。 実施例 ６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン二
塩酸塩 構造式 の６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン二
塩酸塩は、次の手順により製造できる。 １ Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフエニル）−ホ
ルムアルデヒドの製造は、次のとおりである。 無水酢酸（50ml、0.53モル）および97〜100
％のギ酸（21.5ml、0.45モル）を50℃で15〜20
分間かきまぜながら反応させ、次いでこの溶液
を０℃に冷却する。次いで２−クロロ−４−メ
チルベンズアミン（35.5ｇ、30.7ml、0.25モル、
Aldrich Chem.Co.）をかきまぜながら15分か
けて滴々加える。次いでかきまぜた溶液を50℃
に７時間かきまぜる。この溶液を減圧加熱して
蒸発乾固し、残留物をトルエン（150ml）から
再結晶化して無色の結晶が得られる。 ２ Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフエニル）−ジ
クロロメタンイミンを、次のようにしてＮ−
（２−クロロ−４−メチルフエニル−ホルムア
ミドから製造できる。 塩化チオニル（78.5ｇ、48ml）0.66ミリモ
ル）中のＮ−（２−クロロ−４−メチルフエニ
ル）−ホルムアミド（15ｇ、88ミリモル）に、
塩化スルフリル（11.9ｇ、7.1ml、88ミリモル）
を滴下する。かきまぜた溶液を９時間、ドライ
アイスの冷却器を取付けて、加熱する。次いで
反応溶液を減圧加熱により濃縮する。蒸留（55
−65℃、100mmHg）すると、生成物（16.0ｇ）
が得られる。 ３ ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチルベンズアミンは、Ｎ−（２−ク
ロロ−４−メチルフエニル）−ジクロロ−メタ
ンイミンから次のようにして製造できる。 機械的にかきまぜた酢酸エチル（40ml）中の
トリエチルアミン（55ml）に、酢酸エチル（20
ml）中のＮ−（２−クロロ−４−メチルフエニ
ル）−ジクロロメタンイミン（16ｇ、72ミリモ
ル）および酢酸エチル（20ml）中のエチレンジ
アミン（8.6ｇ、9.6ml、144ミリモル）を同時
に50分かけて滴下する。この反応混合物を周囲
温度においてさらに20時間かきまぜる。この混
合物を過し、液を減圧加熱により蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル粉砕し、過により集
め、空気乾燥する（4.2ｇ）。シリカゲルの層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム、メタノー
ル、濃水酸化アンモニウム：8.5、1.5、２滴）
はRf＝0.5に生成物を示した。この生成物は
C10ClH12N3についてｍ／e+209の質量スペクト
ル分析値を示す。 ４ ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−２−ニトロ−ベンズアミン
は、次のようにして６−クロロ−Ｎ−２−イミ
ダゾリジニリデン−４メチル−ベンズアミンか
ら製造できる。 ５℃の濃硫酸（５ml）中の６−クロロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジリリデン）−４−メチル−ベ
ンズアミン（1.0ｇ、4.8ミリモル）に、濃硫酸
（0.26ml）および70％の硝酸（0.33ml）の溶液
をかきまぜながら15分間にわたり滴下する。30
分後、暗色反応混合物を氷上へ注ぎ、水酸化ア
ンモニウムでPH10に塩基化し、酢酸エチル（４
×50ml）で抽出する。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧加熱により蒸発
すると、黄色粉末の（1.1ｇ）が得られる。ト
ルエンから再結晶化すると、黄色固化（0.4ｇ）
が生じ、これはシリカゲルの薄層クロマトグラ
フイー上に単一のスポツトを与える（クロロホ
ルム、メタノール、濃水酸化アンモニウム：
９，１，２滴）Rf＝0.73。生成物は
C10H11ClN4O2についてｍ／e+254の質量スペト
ルの分析値を示す。 ５ ６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−１，３−ベンゼンアミン二
塩酸塩は、次のようにして６−クロロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−４−メチル−３
−ニトロ−ベンズアミンから製造できる。 ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミン
（0.5ｇ、２ミリモル）鉄粉末（0.65ｇ、６ミリ
モル）および50％のエタノール（10ml）の機械
的にかきまぜた懸濁液に、塩酸（1.0ml）を滴
下する。次いで反応混合物を１時間還流し、次
いで水酸化ナトリウムを加える。反応混合物を
過し、固体をエタノールで洗浄する。液を
蒸発乾固し、メタノール中に溶かし、過す
る。液を再び蒸発し、メタノール（30ml）中
に再溶解し、塩化水素ガスをこの溶液中に泡立
てて通入する。蒸発後、固体をエーテル（３×
30ml）で粉砕し、メタノール（0.25ｇ）から再
結晶化後、生成物（0.25ｇ）、融点243〜248℃、
が得られる。この生成物は、C10H3ClN4につい
てｍ／e+の質量スペクトル分析値を示す。 元素分析：C12H15Cl2N4、1/2H2O： 計算値：C39.17％、H5.26％、N18.27％；実
測値： C38.79％、H5.09％、N17.95％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベンゼ
ンジアミン二酸塩酸は、次の手順により製造でき
る。 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベンゼ
ンジアミン二塩酸塩は、R.RouotおよびG.
Leclerc、Bull.Sou.Chim.Fr.、1979（pt.2）、520−
28の一般手段に従い製造されるが、ただし遊離塩
を二塩酸塩に転化した。クロマトグラフイーで精
製した後２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾ
リジニリデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−
ベンゼンシアミンの塩基（0.5ｇ）をメタノール
（40ml）中に溶かし、氷浴中で５〜10℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に泡立てて通入した。こ
の溶液を木炭粉末（１ｇ）で処理し、セリツトの
パツドを通して過し、蒸発乾固し、エーテルで
粉砕して白色粉末（1.7ｇ）、融点275〜277℃（分
解）、を得た。NMR（CDCl3、TMS）：2.85（アミ
ンメチル、6H、Ｓ）、3.50（エチレン；4H、Ｓ）、
6.67（芳香族、2H、Ｓ）。C11H14Cl2N4についての
質量スペトル分析ｍ／e+272。 前記実施例に加えて、本発明における使用に考
えられる化合物は、次の遊離塩塩および製薬学的
に許容される塩を包含する： ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−1.3−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジブロモ−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセアミド、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ２，６−ジトリフルオロメチル−N1−（２−イ
ミダゾリニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジトリフルオロメチル−N1−（２−イ
ミダリジニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジトリフルオロメチル−４−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−ア
セトアミド、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−1.3−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジメチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジメチル−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジエチル−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 ３，５−ジメチル−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾロジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンニアミ
ン、 ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジブロモ−N4，N4−ジメチル−N1
（２−イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼン
ジアミン、 ２，６−ジメチル−N4，N4−ジメチル−N1−
（２イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン、 ２，６−ジエチル−N4，N4−ジメチル−N1
（２イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン、 N4，N4−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−２，６−ジトリフルオロメチル−１，
４−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セトアミド、 Ｎ−〔３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セトアミド、 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セドアミド、 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンメタノールおよびその
エステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンメタノールおよびその
エステル、 Ｎ−〔３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミ
ダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトア
ミド、 Ｎ−〔３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミ
ダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチ
ル−アセトアミド、 ３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミダゾ
リジニリデンアミノ）−フエノールおよびそのフ
エノールエステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド、 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
カルボキシアミド、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸およびそのアルコール
エステル。 表に示すいくつかの２−（三置換アニリノ）−
１，３−ジアザシクロペンテン−(2)化合物の、中
枢神経系に影響を及ぼさないでIOPを低下すると
きの、効能を、対照としてクロニジンを用いて、
次の生物学的手順により試験した。（Ａ〜Ｅ） 以後記載する試験からのデータを表に示す。 Ａ アカゲザル−レーザーモデル 眼の中の柱状網状構造のアルゴンレーザー光
凝固により、成体のアカゲザル(4)において高眼
圧症を起こさせた。処置した眼（１回だけのレ
ーザー処理）を治ゆさせ、そしてIOPは約６週
間後安定化した。試験は、試験物質の0.5％の
溶液の１滴を、ケタミン（Ketamine）麻酔し
たアカゲザルの眼に投与することによつて実施
した。IOPの変化をアルコン・アブラネイシヨ
ン・ニユーマトノグラフ（Alcon
Applanation Phneuma−tonograph）により
記録した。高眼圧処理した眼のIOP値に対し
て、翌日の同時刻に同じ眼で測定したIOP値を
百分率の変化としてピーク効果を記録した。 Ｂ 正常のウサギのモデル 正常の白ウサギにおいて本発明の抗眼内圧の
IOP減少を測定するために、次の試験を実施し
た。 ニユージーランドの白ウサギ（12）を、拘束
箱内で30分間馴化した。アルカイン／塩類溶液
（１：５）をウサギの眼に適用し、基準線の
IOP（mmHgの圧力）を、アルコン研究所のアブ
ラネイシヨン・ニユーマトノグラフを用いて測
定した。次いで30分後、符号をつけた試験物質
対符号をつけた塩類溶液の対照を、各グループ
６匹の動物の１つの眼に50μの滴として投与
した。処置の効果を時間の関数として測定し
た。１時間ごとの読みにおけるIOPの平均の変
化を記録した。記載した効果は、外部の対照試
験グループに対するピークの百分率効果であ
る。 Ｃ “ステロイド”ウサギのモデル “ステロイド”ウサギのモデルにおける薬物
のIOP効果を測定する生物学的手順は、B.L.
BonomiおよびL.Tomayzol、Invest.
Ophthal.15781784（1976）およびL.Bonomi et
al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、209、
7389中に記載されている。Luciano Bonomi
et al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、
219、18、（1979）は、既知の抗眼内圧薬のモデ
ルの研究を示している。表に示す実験におい
て、薬物の１滴を実験用ウサギの１つの眼に投
与し、そして処置した眼におけるIOPを時間の
関数として監視した。 Ｄ ラツトにおける20％の血圧の低下 ６匹のスプレイク−ダウレイ（Spraque−
Dawley）ラツト（６匹／グループ、200〜400
ｇ）を麻酔し（65mg／Kgのナトリウムペントバ
ルビタール）そして加熱パツド上に置いた。大
腿部の動脈にカニユーレをそう入し、圧力トラ
ンスデユーサとグラス・モデル（Grass
Model）７レコーダーにハドロカリー
（hydrolically）に接続した。15分の血圧の読
みを記録した。緩衝した試験薬を小体積（すな
わち、0.1ml）で静脈内に投与した。次いで血
圧への試験薬の効果を記録した。ラツトにおい
て血圧を20％低下するために計算した平均の投
与量（μｇ／Kg）を記載する。 Ｅ ヘキソバルビタール誘発麻酔法の相乗作用 試験薬とヘキソバルビタールをマウスへ同時
に腹腔内投与すると、試験化合物が鍮静活性を
もつ場合、ヘキソバルビタール単独に比べて麻
酔期間を増加するであろう。この相乗作用を、
試験化合物の比較のために、中枢神経系の相対
的測度（鎮散活性）として使用できる。麻酔の
終点を、“正向反射”の回復として記録した。
France、79（９−10）pt2：502−528（1979）中の
Roust et alの“Synthese et reactivite de la
Ｐ−aminochlonidine”と題する論文中に、次の
化合物が開示されている： 米国特許第4094964号（Jarrott et al）は、次
の化合物を開示している： 1979年８月30日付けのStaehle et alのドイツ
公開明細書2805775号は、次の化合物を例示して
いる： ここでＲ＝R1＝Br Ｒ＝Cl、R1＝Br Ｒ＝Cl、R1＝Me または低級アルキル、好ま
しくはメチルまたはエチル。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン（−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミ
ンは、次のように製造される。 ガラスライニングした圧力容器内のエタノー
ル（800ml）中の２，６−ジクロロ−４−ニト
ロアニリン（100ｇ、9.48モル、Sldrich
Chemical Co.）に湿つたラネー・ニツケル
（50ｇ、エタノールで洗浄したもの）に加え、
それに水素（50psi）を６時間供給し、その間
反応混合物を機械的にかきまぜる。反応混合物
と水素ガスを排気した後、反応混合物をセリツ
トのパツドを通して過し、蒸発させて小さい
体積にし、１の水中に注ぐ。生ずる固体はフ
イルター上に集め、空気乾燥して、112ｇの２，
６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミン、融
点118〜120℃（文献の融点124〜125℃）。 ２ Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエニ
ル）−トリクロロアセトアミドは、次のように
して２，６−ジクロロ−１，４−ベゼンジアミ
ンから製造できる。 ２，６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジアミ
ン（225ｇ、1.27モルをトリエチルアミン（245
ml、1.7モル）を含有する塩化メチレン（1.3
）中に懸濁させた。この混合物を５℃に冷却
した後、トリクロロアセチルクロライド（169
ml、1.5モル、Aldrich Chemical Co.）をかき
まぜながら５℃を維持する速度で滴々加える。
添加が完了したとき、撹拌した反応混合物を室
温に到達させた。24時間後、この混合物を過
し、集めた固体を塩化メチレン（700mlで洗浄
する。液を小さい体積に蒸発させる。固体を
集め、塩化メチレン（250ml）で洗浄して、465
ｇのＮ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフエ
ニル）−トリクロロアセトアミが得られる。こ
の生成物は、C8H5Cl5N2Oについてｍ／e+320
の質量スペクトル分析値を示す。 ３ Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ホルムアミド
フエニル）−トリクロロアセトアミドは、次の
ようにしてＮ−（４−アミノ−３，５−ジクロ
ロフエニル）−トリクロロアセトアミドから製
造できる。 無水酢酸（600ml、6.4モル）と90％ギ酸
（275ml、5.4モル）を45分間還流加熱し、次い
で５℃に冷却する。Ｎ−（４−アミノ−３，５
−ジクロロフエニル）−トリクロロアセトアミ
ド（464ｇ、1.44モル）を混合した無水物溶液
に加え、室温で20時間機械的にかきまぜる。こ
の反応混合物を水（２）上へ注ぐ。かきまぜ
たスラリーが室温に到達したとき、それを吸引
過により集め、水（1.5）で洗浄し、一定
重量に乾燥すると、348.7ｇのＮ−（３，５−ジ
クロロ−４−ホルムアミドフエニル）−トリク
ロロアセトアミド、C9H5Cl5N2O2についての
質量スペクトル分析ｍ／e+348、が得られる。 ４ Ｎ−（３，５−ジノロロ−４−ジクロロメタ
ンイミノフエニル）−トリクロロアセトアミド
は、次のようにしてＮ−（３，５−ジクロロ−
４−ホルムアミドフエニル）−トリクロロアセ
トアミドから製造できる。 塩化チオニル（415ml、3.5モル）中のＮ−
（４−アミノ−３，５−ジクロロ−４−ホルム
アミドフエニル）−トリクロロアセトアミド
（200ｇ、0.57モル）に、塩化スルフリル（92
ml、1.0モル）を７時間にわたり還流下に滴下
する。反応混合物をさらに30分間加熱し、次い
で室温で一夜かきまぜる。次いで反応混合物を
真空蒸留により体積を減少する。冷却した固体
を酢酸エチル（200ml）中に溶かし、活性炭
（４ｇ）で処理し、セリツトの床で過し、次
いで酢酸エチルで洗浄する。液を加熱および
減圧のもとに蒸発乾固する。固体のＮ−（３，
５−ジクロロ−４−ジクロロメタンイミノフエ
ニル）−トリクロロアセトアミドをヘキサン
（600ml）で粉砕し、過し、乾燥する（164.8
ｇ、0.41モル）。結晶生成物の第２収量を母液
（29.72ｇ）から集めることができる。生成物は
C9H3Cl7N2Oについて質量スペクトル分析ｍ／
e+400を示す。 ５ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾ
リジニリデンアミノ）フエニル〕−トリクロロ
アセトアミド塩酸塩は、次のようにしてＮ−
（３，５−ジクロロ−４−ジクロロメタンイミ
ノフエニル）−トリクロロアセトアミドから製
造できる。 機械的にかきまぜた酢酸エチル（500ml）中
のトリエチルアミン（300ml）に、酢酸エチル
（225ml）中のＮ−（３，５−ジクロロ−４−ジ
クロロメタンイミノフエニル）−トリクロロア
セトアミド（163ｇ、0.4モル）および酢酸エチ
ル（350ml）中のエチレンジアミン（40ml、
0.74モル）を同時に滴々加えた。前者の添加は
５時間で達成され、後者は７時間で達成され
る。添加の間の温度は29〜33℃である。生ずる
懸濁液を周囲温度でさらに15時間かきまぜる。
この懸濁液を過し、酢酸エチル（200ml）で
洗浄し、合わせた液を加熱および減圧のもと
に蒸発する。次いでトルエン（200ml）を加え、
生成物を蒸発乾固する。固体が形成し、これを
酢酸エチル（800ml）中に溶かし、次いでこれ
を０℃に冷却する。塩化水素ガスを泡立てて溶
液中に10℃より低い温度において通入する。白
色固体が沈殿し、これを過により集め、酢酸
エチル（200ml）で洗浄し、乾燥すると、Ｎ−
〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエニル〕−トリクロロアセト
アミド塩酸塩（180ｇ）、C11H9N4Cl5Oについ
ての質量スペクトル分析ｍ／e+388が得られる。 ６ 合成の最終工程として、２，６−ジクロロ−
N1−（イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４
−ベンゼンアミン二塩酸塩は、次のようにして
Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−トリクロロア
セトアミド塩酸塩から製造できる。 メタノール（750ml）中のＮ−〔３，５−ジク
ロロ−４−（２−イミダゾリジニリデンアミノ）
−フエニル〕−トリクロロアセトアミド塩酸塩
（262.5ｇ）の溶液に、無水アンモニアで飽和さ
せたメタノール（750ml）を加える。この溶液
を室温で４日間無水条件下にかきまぜる。次い
でこの溶液を蒸発乾固し、結晶生成物をエチル
エーテル（４×400ml）で粉砕する。結晶を集
め、乾燥して137.5ｇの生成物を得る。次いで
この結晶をメタノール（1.8）中に溶かし、
この溶液を10℃に冷却し、次いで塩化水素ガス
をかきまぜた溶液に、温度が15℃以下に保持さ
れる速度で通入する。１時間後、固体を集め、
冷メタノールで洗浄する。メタノール／エーテ
ルから再沈殿させ、そして乾燥すると、二塩酸
塩が無色ないし白色粉末（124.6ｇ）として得
られる。元素分析：C9H12Cl14N4についての計
算値：C33.94％、H3.80％、N17.62％；実測
値：C33.79％、H4.00％、N17.44％。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸エチルエステル 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸エチルエステルは、次
の手順により製造できる。 １ ４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸エチ
ルエステルの製造 ４−アミノ安息香酸エチルエステル（20.7
ｇ、0.125モル、Aldrich Chem.Co.）を430ml
の6N9HClおよび30％のH2O2（25.3ml、0.25モ
ル）と反応させて、27.1ｇの赤味かつ色結晶質
固体、融点46〜49.5℃を生成する。 ２ ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジ
ニリデンアミノ）安息香酸エチルエステルは、
次のようにして４−アミノ−３，５−ジクロロ
安息香酸エチルエステルから製造できる。 Rouot，et al.，in Ｊ，Med.Chem.，19，
1049（1976）の手順に従い、４−アミノ−３，
５−ジクロロ安息香酸エチルエステル（70.2
ｇ、0.30モル）を無水酢酸（61.3ｇ、0.60モル）
とギ酸（34.5ｇ、0.75モル）とからの生成物と
反応させて、所望の3.5−ジクロロ−４−ホル
ムアミド安息香酸エチルエステル（62.0ｇ、
0.237モル）を79％の粗収率、融点168〜170℃、
で得る。この粗生成物（16.35ｇ、0.062モル）
を塩化チオニル（55.4ｇ、0.47モル）と塩化ス
ルフリル（3.4ｇ、0.062モル）との混合物と反
応させて、所望の３，５−ジクロロ−４−ジク
ロロメタンイミノ安息香酸エチルエステル
（14.65ｇ、46ミリモル）が得られ、これは標準
の仕上げ後105℃／250mmHgにおいて留出する。
この物質は静置すると固化することがあること
注意すべきである。最後に、この蒸留したジク
ロロメタミン（4.35ｇ、0.0138モル）エチレン
ジアミン（1.66ｇ、0.0276モル）およびほぼ25
mlの酢酸エチル中の10mlのトリエチルアミンと
10時間反応させる。直ちの白色沈殿が認められ
るが、撹拌を一夜続けて反応を完結させる。次
いでこの反応混合物を真空過して5.35ｇの白
色粉末を得る（これは100％より高い収率であ
るが、多分所望の化合物に加えて、トリエチル
アミン塩酸塩ならびに所望の化合物の塩酸塩が
この段階において存在するという事実によるも
のと思われる）。無水エタノールから白色粉末
を再結晶すると、白色の結晶質固体（2.3ｇ、
0.0076モル）が55％の収率、融点238〜240℃、
で得られた。この化合物は、3380（鋭い）、3150
（広い）、1710（鋭い）、1660（鋭いおよび最も強
い）、1580（鋭い）、1275（鋭い）、1105（鋭い）cm
-1に期待したIR吸収を示す。 元素分析：C12H13N3についての 計算値Cl2O2 ：C47.70％、H4.34％、N13.91％、
Cl23.47％； 実測値：C47.66％；H4.41％；N13.88％；
Cl23.82％。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−２−イミダゾリジニデ
ンアミノ）−ベンゼンメタノール 構造式 のこの化合物は、次のようにして製造できる。 この化合物は実施例の対応するエステルの直
接還元により合成され、あるいはこの化合物はま
たStaehle，Koeppe，Knmmer，Holfkeおよび
Pichler，Boehringer C.H.Sohnのドイツ公開明
細書2806811号1979年８月23日発行に従つて製造
できる。こうして、窒素入口、磁気撹拌機、滴下
漏斗、還流冷却器、および温度計を備える三首の
250ml容の丸底フラスコ内の70mlの乾燥ベンゼン
中に、３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−安息香酸エチルエステル
（3.03ｇ、0.01モル）を溶解する。トルエン中の
水素化ジイソブチルアルミニウムの24％溶液の12
mlを30分かけて加え、この混合物をさらに２時間
加熱し、その間温度を45℃に維持する。標準の仕
上げを行うと、1.6ｇ（61％）の黄色味結晶質物
質、融点195〜200℃、が得られる。無水アルコー
ルから引き続いて再結晶化すると、ほとんど白色
の結晶物質，融点212〜214℃、が得られる。この
化合物のIRスペクトルは、所望化合物のそれと
一致した。 元素分析：C10H11N3Cl2Oについて 計算値：C46.17％、H4.26％、N16.15％、
Cl27.26％； 実測値：C46.11％、H4.27％、N16.13％、
Cl27.48％。 実施例 XI ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸 構造式 のこの化合物は、次の手順により製造できる。 この化合物は、実施例の対応するエステルを
酸加水分解することにより合成される。こうし
て、6NaHClの10ml中の３，５−ジクロロ−４−
（２−イミダゾリジニリデンアミノ）−安息香酸エ
チルエステル（4.5ｇ、0.015モル）の溶液を、還
流冷却器と磁気撹拌器を備える250ml容の三首丸
底フラスコ内の70℃の温度の150mlの10％HClに
加える。生ずる溶液を1.5時間加熱し、冷却して
沈殿を生じさせ、減圧過して4.0ｇ（86ｇ）の
粗製白色粉末が得られ、これは320℃以下では溶
融しなかつた。この物質を無水エタノールから再
結晶化させると、白色粉末が得られ、これは320
℃以下では溶融せず、表題化合物に一致するIR
スペクトルを有した。 分析：C10H10N3Cl3O2についての計算値 ：Ｃ、38.67％；Ｈ、3.25％；
Ｎ、13.53％；Cl、34.25％ 実測値：Ｃ、38.78％；Ｈ、3.30％；
Ｎ、13.42％；Cl、34.10％ 実施例 XII ４−シアノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミン塩酸塩 構造式 のこの化合物は、次の手順により製造できる。 １ ４−シアノ−２，６−ジクロロベンズアミン
の製造 ４−シアノベンズアミン（10ｇ、0.085モル、
Aldrich Chem.Co.を292mlの6NのHClおよび
30％のH2O2（17.2ml、0.17モル）と反応させて、
融点113−115℃の白色結晶質化合物を形成す
る。この化合物の収量は、12.3ｇである。 ２ ４−シアノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミンから製造できる。 ４−シアノ−２，６−ジクロロベンズアミン
（8.00ｇ、0.043モル）を対応するＮ−（４−シ
アノ−２，６−ジクロロフエニル）−ホルムア
ミド（7.05ｇ、0.033モル）に、77％の収率で
白色粉末、融点198−200℃、の形で転化され
る。このホルムアミド（4.3ｇ、0.020モル）を
塩化チオニル（35.7ｇ、0.30モル）および塩化
スルフリル（4.10ｇ、0.03モル）で処理する
と、Ｎ−（４−シアノ−２，６−ジクロロフエ
ニル）−ジクロロメタンイミン（3.9ｇ、0.0145
モル）が生成し、これは110℃／250mmHgにお
いて73％の収率で蒸留することにより得られ
る。この生成物は、溶媒と反応成分を反応混合
物から完全に除去した後容易に固化し、これを
ヘキサンで洗浄する。このジクロロメタンイミ
ン（3.0ｇ、0.011モル）をエチレンジアミンと
反応させると、表題化合物（2.3ｇ、0.0089モ
ル）が黄色粉末として、81％の粗収率、融点
245〜250℃、得られる。引き続いて無水エタノ
ールから再結晶化すると、融点255〜258℃のふ
わふわしたクリーム色の針状結晶が得られる。
この化合物のIRスペクトルは、2200および
1650cm-1に主吸収を示す表題化合物と一致し
た。 元素分析：C10H8N4Cl2についての 計算値：C47.08％、H3.16％、N21.96％、
Cl27.79％：実測値：C46.93％、H3.23％、
N21.71％、 Cl27.88％。 実施例 ６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン二
塩酸塩 構造式 の６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン二
塩酸塩は、次の手順により製造できる。 １ Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフエニル）−ホ
ルムアルデヒドの製造は、次のとおりである。 無水酢酸（50ml、0.53モル）および97〜100
％のギ酸（21.5ml、0.45モル）を50℃で15〜20
分間かきまぜながら反応させ、次いでこの溶液
を０℃に冷却する。次いで２−クロロ−４−メ
チルベンズアミン（35.5ｇ、30.7ml、0.25モル、
Aldrich Chem.Co.）をかきまぜながら15分か
けて滴々加える。次いでかきまぜた溶液を50℃
に７時間かきまぜる。この溶液を減圧加熱して
蒸発乾固し、残留物をトルエン（150ml）から
再結晶化して無色の結晶が得られる。 ２ Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフエニル）−ジ
クロロメタンイミンを、次のようにしてＮ−
（２−クロロ−４−メチルフエニル−ホルムア
ミドから製造できる。 塩化チオニル（78.5ｇ、48ml）0.66ミリモ
ル）中のＮ−（２−クロロ−４−メチルフエニ
ル）−ホルムアミド（15ｇ、88ミリモル）に、
塩化スルフリル（11.9ｇ、7.1ml、88ミリモル）
を滴下する。かきまぜた溶液を９時間、ドライ
アイスの冷却器を取付けて、加熱する。次いで
反応溶液を減圧加熱により濃縮する。蒸留（55
−65℃、100mmHg）すると、生成物（16.0ｇ）
が得られる。 ３ ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチルベンズアミンは、Ｎ−（２−ク
ロロ−４−メチルフエニル）−ジクロロ−メタ
ンイミンから次のようにして製造できる。 機械的にかきまぜた酢酸エチル（40ml）中の
トリエチルアミン（55ml）に、酢酸エチル（20
ml）中のＮ−（２−クロロ−４−メチルフエニ
ル）−ジクロロメタンイミン（16ｇ、72ミリモ
ル）および酢酸エチル（20ml）中のエチレンジ
アミン（8.6ｇ、9.6ml、144ミリモル）を同時
に50分かけて滴下する。この反応混合物を周囲
温度においてさらに20時間かきまぜる。この混
合物を過し、液を減圧加熱により蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル粉砕し、過により集
め、空気乾燥する（4.2ｇ）。シリカゲルの層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム、メタノー
ル、濃水酸化アンモニウム：8.5、1.5、２滴）
はRf＝0.5に生成物を示した。この生成物は
C10ClH12N3についてｍ／e+209の質量スペクト
ル分析値を示す。 ４ ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−２−ニトロ−ベンズアミン
は、次のようにして６−クロロ−Ｎ−２−イミ
ダゾリジニリデン−４メチル−ベンズアミンか
ら製造できる。 ５℃の濃硫酸（５ml）中の６−クロロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジリリデン）−４−メチル−ベ
ンズアミン（1.0ｇ、4.8ミリモル）に、濃硫酸
（0.26ml）および70％の硝酸（0.33ml）の溶液
をかきまぜながら15分間にわたり滴下する。30
分後、暗色反応混合物を氷上へ注ぎ、水酸化ア
ンモニウムでPH10に塩基化し、酢酸エチル（４
×50ml）で抽出する。合わせた抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧加熱により蒸発
すると、黄色粉末の（1.1ｇ）が得られる。ト
ルエンから再結晶化すると、黄色固化（0.4ｇ）
が生じ、これはシリカゲルの薄層クロマトグラ
フイー上に単一のスポツトを与える（クロロホ
ルム、メタノール、濃水酸化アンモニウム：
９，１，２滴）Rf＝0.73。生成物は
C10H11ClN4O2についてｍ／e+254の質量スペト
ルの分析値を示す。 ５ ６−クロロ−N1−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−１，３−ベンゼンアミン二
塩酸塩は、次のようにして６−クロロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−４−メチル−３
−ニトロ−ベンズアミンから製造できる。 ６−クロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデ
ン）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミン
（0.5ｇ、２ミリモル）鉄粉末（0.65ｇ、６ミリ
モル）および50％のエタノール（10ml）の機械
的にかきまぜた懸濁液に、塩酸（1.0ml）を滴
下する。次いで反応混合物を１時間還流し、次
いで水酸化ナトリウムを加える。反応混合物を
過し、固体をエタノールで洗浄する。液を
蒸発乾固し、メタノール中に溶かし、過す
る。液を再び蒸発し、メタノール（30ml）中
に再溶解し、塩化水素ガスをこの溶液中に泡立
てて通入する。蒸発後、固体をエーテル（３×
30ml）で粉砕し、メタノール（0.25ｇ）から再
結晶化後、生成物（0.25ｇ）、融点243〜248℃、
が得られる。この生成物は、C10H3ClN4につい
てｍ／e+の質量スペクトル分析値を示す。 元素分析：C12H15Cl2N4、1/2H2O： 計算値：C39.17％、H5.26％、N18.27％；実
測値： C38.79％、H5.09％、N17.95％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベンゼ
ンジアミン二酸塩酸は、次の手順により製造でき
る。 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−ベンゼ
ンジアミン二塩酸塩は、R.RouotおよびG.
Leclerc、Bull.Sou.Chim.Fr.、1979（pt.2）、520−
28の一般手段に従い製造されるが、ただし遊離塩
を二塩酸塩に転化した。クロマトグラフイーで精
製した後２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾ
リジニリデン）−N4，N4−ジメチル−１，４−
ベンゼンシアミンの塩基（0.5ｇ）をメタノール
（40ml）中に溶かし、氷浴中で５〜10℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に泡立てて通入した。こ
の溶液を木炭粉末（１ｇ）で処理し、セリツトの
パツドを通して過し、蒸発乾固し、エーテルで
粉砕して白色粉末（1.7ｇ）、融点275〜277℃（分
解）、を得た。NMR（CDCl3、TMS）：2.85（アミ
ンメチル、6H、Ｓ）、3.50（エチレン；4H、Ｓ）、
6.67（芳香族、2H、Ｓ）。C11H14Cl2N4についての
質量スペトル分析ｍ／e+272。 前記実施例に加えて、本発明における使用に考
えられる化合物は、次の遊離塩塩および製薬学的
に許容される塩を包含する： ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−1.3−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジブロモ−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセアミド、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ２，６−ジトリフルオロメチル−N1−（２−イ
ミダゾリニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジトリフルオロメチル−N1−（２−イ
ミダリジニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジトリフルオロメチル−４−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−ア
セトアミド、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−1.3−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジメチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジメチル−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 Ｎ−〔２，４−ジエチル−３−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド、 ３，５−ジメチル−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾロジニ
リデンアミノ）−フエノールおよびそのフエノー
ルエステル、 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンニアミ
ン、 ２，６−ジブロモ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−N4−メチル−１，４−ベンゼンジアミ
ン、 ２，６−ジブロモ−N4，N4−ジメチル−N1
（２−イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼン
ジアミン、 ２，６−ジメチル−N4，N4−ジメチル−N1−
（２イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン、 ２，６−ジエチル−N4，N4−ジメチル−N1
（２イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン、 N4，N4−ジメチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−２，６−ジトリフルオロメチル−１，
４−ベンゼンジアミン、 Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セトアミド、 Ｎ−〔３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セトアミド、 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチル−ア
セドアミド、 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンメタノールおよびその
エステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンメタノールおよびその
エステル、 Ｎ−〔３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミ
ダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトア
ミド、 Ｎ−〔３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミ
ダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−Ｎ−メチ
ル−アセトアミド、 ３−ブロモ−５−クロロ−４−（２−イミダゾ
リジニリデンアミノ）−フエノールおよびそのフ
エノールエステル、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド、 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
カルボキシアミド、 ３，５−ジブロモ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−安息香酸およびそのアルコール
エステル。 表に示すいくつかの２−（三置換アニリノ）−
１，３−ジアザシクロペンテン−(2)化合物の、中
枢神経系に影響を及ぼさないでIOPを低下すると
きの、効能を、対照としてクロニジンを用いて、
次の生物学的手順により試験した。（Ａ〜Ｅ） 以後記載する試験からのデータを表に示す。 Ａ アカゲザル−レーザーモデル 眼の中の柱状網状構造のアルゴンレーザー光
凝固により、成体のアカゲザル(4)において高眼
圧症を起こさせた。処置した眼（１回だけのレ
ーザー処理）を治ゆさせ、そしてIOPは約６週
間後安定化した。試験は、試験物質の0.5％の
溶液の１滴を、ケタミン（Ketamine）麻酔し
たアカゲザルの眼に投与することによつて実施
した。IOPの変化をアルコン・アブラネイシヨ
ン・ニユーマトノグラフ（Alcon
Applanation Phneuma−tonograph）により
記録した。高眼圧処理した眼のIOP値に対し
て、翌日の同時刻に同じ眼で測定したIOP値を
百分率の変化としてピーク効果を記録した。 Ｂ 正常のウサギのモデル 正常の白ウサギにおいて本発明の抗眼内圧の
IOP減少を測定するために、次の試験を実施し
た。 ニユージーランドの白ウサギ（12）を、拘束
箱内で30分間馴化した。アルカイン／塩類溶液
（１：５）をウサギの眼に適用し、基準線の
IOP（mmHgの圧力）を、アルコン研究所のアブ
ラネイシヨン・ニユーマトノグラフを用いて測
定した。次いで30分後、符号をつけた試験物質
対符号をつけた塩類溶液の対照を、各グループ
６匹の動物の１つの眼に50μの滴として投与
した。処置の効果を時間の関数として測定し
た。１時間ごとの読みにおけるIOPの平均の変
化を記録した。記載した効果は、外部の対照試
験グループに対するピークの百分率効果であ
る。 Ｃ “ステロイド”ウサギのモデル “ステロイド”ウサギのモデルにおける薬物
のIOP効果を測定する生物学的手順は、B.L.
BonomiおよびL.Tomayzol、Invest.
Ophthal.15781784（1976）およびL.Bonomi et
al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、209、
7389中に記載されている。Luciano Bonomi
et al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、
219、18、（1979）は、既知の抗眼内圧薬のモデ
ルの研究を示している。表に示す実験におい
て、薬物の１滴を実験用ウサギの１つの眼に投
与し、そして処置した眼におけるIOPを時間の
関数として監視した。 Ｄ ラツトにおける20％の血圧の低下 ６匹のスプレイク−ダウレイ（Spraque−
Dawley）ラツト（６匹／グループ、200〜400
ｇ）を麻酔し（65mg／Kgのナトリウムペントバ
ルビタール）そして加熱パツド上に置いた。大
腿部の動脈にカニユーレをそう入し、圧力トラ
ンスデユーサとグラス・モデル（Grass
Model）７レコーダーにハドロカリー
（hydrolically）に接続した。15分の血圧の読
みを記録した。緩衝した試験薬を小体積（すな
わち、0.1ml）で静脈内に投与した。次いで血
圧への試験薬の効果を記録した。ラツトにおい
て血圧を20％低下するために計算した平均の投
与量（μｇ／Kg）を記載する。 Ｅ ヘキソバルビタール誘発麻酔法の相乗作用 試験薬とヘキソバルビタールをマウスへ同時
に腹腔内投与すると、試験化合物が鍮静活性を
もつ場合、ヘキソバルビタール単独に比べて麻
酔期間を増加するであろう。この相乗作用を、
試験化合物の比較のために、中枢神経系の相対
的測度（鎮散活性）として使用できる。麻酔の
終点を、“正向反射”の回復として記録した。
【表】
【表】
ンカルボキシアミド遊
離塩基
離塩基
【表】
対照値からのIOPの低下百分率として表わした
表の欄Ａ、ＢおよびＣのデータ、ならびに表
の欄Ｄ、ＥおよびＦのデータから明らかなよう
に、開示した化合物は、全身の血圧に影響を及ぼ
さないであるいは鎮静のような明白な中枢神経系
の副作用を示さない治療的レベルにおいてIOPを
低下することができる。
表の欄Ａ、ＢおよびＣのデータ、ならびに表
の欄Ｄ、ＥおよびＦのデータから明らかなよう
に、開示した化合物は、全身の血圧に影響を及ぼ
さないであるいは鎮静のような明白な中枢神経系
の副作用を示さない治療的レベルにおいてIOPを
低下することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中R1、R2、R3およびR4は次のまたはの
いずれかに従つて定義され、 R1＝R2＝メチル、エチル、トリフルオロメ
チル、クロロまたはブロモ、 R1≠R2かつ各々は、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロ
モ、 R3およびR4の一方はＨであり、そして他方
は次の(a)または(b)から選ばれる、 (a) 【式】【式】 【式】 または【式】 R5＝R6＝Ｈまたは低級アルキル、 R5≠R6かつ各々は、Ｈまたは低級アルキ
ル、 R7＝Ｈ、低級アルキル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−
ヒドロキシプロピル、 R5およびR6またはR5およびR7中の炭素原
子の数の合計は４以下である、または (b) −CH2OH、−CN、−OH、【式】 【式】【式】 または【式】 R8＝低級アルキル、 R1＝メチル、エチル、トリフルオロメチル、
クロロまたはブロモ、 R2＝Ｈ、 R3は 【式】 または【式】 から選ばれ、 R4＝メチル、クロロまたはブロモ、 R9＝Ｈまたは低級アルキル、 R10＝Ｈ、低級アルキル、２−ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピル、 R9およびR10中の炭素原子の合計は４以下で
ある。］ を有する２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾ
リン、またはその製薬学的に許容されうる塩から
なる、眼への局所適用により眼内圧を低下するた
めの眼科用組成物。 ２ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が製薬学的に許容されうるビヒクル中の組成物の
形態で眼に局所適用される、特許請求の範囲第１
項記載の組成物。 ３ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
の濃度を、中枢神経系に有意に影響を及ぼさない
で眼内圧を減少するように選択する、特許請求の
範囲第２項記載の組成物。 ４ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が当量の遊離塩基化合物の重量を基準にして0.01
％Ｗ／Ｖ〜1.5％Ｗ／Ｖの量で含有されている、
特許請求の範囲第１項記載の組成。 ５ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミンである、特
許請求の範囲第３項記載の組成物。 ６ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミンである、特
許請求の範囲第３項記載の組成物。 ７ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
がＮ−［３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル］−アセトアミドで
ある、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ８ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミンである、特
許請求の範囲第３項記載の組成物。 ９ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
が２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−フエニル］−アセトアミドであ
る、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 １０ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリ
ンがＮ−［３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾ
リジニリデンアミノ）−フエニル］−アセトアミド
である、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 １１ ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリ
ンが３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジ
ニリデンアミノ）−フエノールおよびそのエステ
ルである、特許請求の範囲第３項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32336981A | 1981-11-20 | 1981-11-20 | |
| US323369 | 1981-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58116417A JPS58116417A (ja) | 1983-07-11 |
| JPH0453846B2 true JPH0453846B2 (ja) | 1992-08-27 |
Family
ID=23258921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57204428A Granted JPS58116417A (ja) | 1981-11-20 | 1982-11-20 | 眼内圧を低下する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0081924B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58116417A (ja) |
| AT (1) | ATE18006T1 (ja) |
| CA (1) | CA1201066A (ja) |
| DE (1) | DE3269242D1 (ja) |
| NL (1) | NL950008I2 (ja) |
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| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
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1982
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- 1982-11-19 EP EP82306188A patent/EP0081924B1/en not_active Expired
- 1982-11-19 AT AT82306188T patent/ATE18006T1/de active
- 1982-11-20 JP JP57204428A patent/JPS58116417A/ja active Granted
-
1995
- 1995-05-08 NL NL950008C patent/NL950008I2/nl unknown
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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| EP0081924B1 (en) | 1986-02-19 |
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