JPH0545584B2 - - Google Patents
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Description
本発明は、緑内障および高眼圧症の処置におけ
る使用に適する新規な化合物に関する。さらに詳
しくは、本発明は、中枢神経系に有意に影響を及
ぼさない投与レベルで、眼内圧（以後“IOP”）
の低下において驚くべき効能を示す２−（三置換
アニリノ）−１，３−ジアザシクロペンテン−(2)
化合物としても知られている新規な２−（三置換
フエニルイミノ）−イミダゾリン化合物に関する。 緑内症および高眼圧症において、影響を受けた
眼内の高い圧力は視経径、頭部および網膜に栄養
を与える血管を抑圧する。これらの血管は異常な
眼圧のもとでつぶれるとき、網膜の特定区域の萎
縮が生じ、これは究極的に視力の低下および失明
に関係する。２−（2′，6′−ジクロロアニリノ）−
１，３−ジアザシクロベンテン−(2)としてかつケ
ミカル・アブストラクツの命名のもとおよび索引
において２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾ
リジニリデン）−ベンズアミンとしても知られて
いる。ある種のα−アドレナリン作用物質、たと
えば、クロニジン、はIOPを低下できることは知
られている。しかしながら、これらの化合物は中
枢神経系に影響を及ぼし、全身の血圧を低下し、
うとうと状態および他の望ましくない副作用を起
こす。 予期せざることには、本発明の化合物は、全身
の血圧を低下させないでIOPを低下する選択的か
つ局所的眼の薬理学的作用を示すことを発見し
た。本発明の化合物は、眼に局所的に適用する
と、IOPを低下するために、脳の血液関門を横切
る必要がない。これらの化合物は、中枢神経系に
有意に影響を及ぼさないでIOPを選択的に低下す
る投与レベルにおいて、局所的もしくは末梢のα
−アドレナリン作用によりIOPを低下する。 クロニジンの作用の部位はこの分野において主
として脳により仲介されると思われてきているの
で、本発明の化合物のIOP低下作用ほ予期されな
い。本発明の化合物は、眼のIOPを低下するのに
要する濃度で局所的に投与するとき、驚くべきこ
とには、中枢神経系や脳の中へ有意な吸収がおこ
らないことがわかつた。したがつて、予期せざる
ことには、本発明の化合物は、全身の血圧ほ有意
に低下させずかつうとうと状態のような他の中枢
神経系の副作用を起こさないで、局所的に効力の
あるIOP低下作用を示すことがわかつた。 次の新規な化合物およびその製薬学的許容され
うる遊離塩基および酸の塩は、全身の血圧を有意
に低下しない投与レベルにおいてIOPを選択的に
低下することが発見された。 式： （式中、 R1＝R2でありかつ各々メチル、エチル、ト
リフルオロメチル、クロロもしくはブロモであ
り、または R1≠R2でありかつ各々メチル、エチル、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくは
ブロモであり、 R3は
る使用に適する新規な化合物に関する。さらに詳
しくは、本発明は、中枢神経系に有意に影響を及
ぼさない投与レベルで、眼内圧（以後“IOP”）
の低下において驚くべき効能を示す２−（三置換
アニリノ）−１，３−ジアザシクロペンテン−(2)
化合物としても知られている新規な２−（三置換
フエニルイミノ）−イミダゾリン化合物に関する。 緑内症および高眼圧症において、影響を受けた
眼内の高い圧力は視経径、頭部および網膜に栄養
を与える血管を抑圧する。これらの血管は異常な
眼圧のもとでつぶれるとき、網膜の特定区域の萎
縮が生じ、これは究極的に視力の低下および失明
に関係する。２−（2′，6′−ジクロロアニリノ）−
１，３−ジアザシクロベンテン−(2)としてかつケ
ミカル・アブストラクツの命名のもとおよび索引
において２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾ
リジニリデン）−ベンズアミンとしても知られて
いる。ある種のα−アドレナリン作用物質、たと
えば、クロニジン、はIOPを低下できることは知
られている。しかしながら、これらの化合物は中
枢神経系に影響を及ぼし、全身の血圧を低下し、
うとうと状態および他の望ましくない副作用を起
こす。 予期せざることには、本発明の化合物は、全身
の血圧を低下させないでIOPを低下する選択的か
つ局所的眼の薬理学的作用を示すことを発見し
た。本発明の化合物は、眼に局所的に適用する
と、IOPを低下するために、脳の血液関門を横切
る必要がない。これらの化合物は、中枢神経系に
有意に影響を及ぼさないでIOPを選択的に低下す
る投与レベルにおいて、局所的もしくは末梢のα
−アドレナリン作用によりIOPを低下する。 クロニジンの作用の部位はこの分野において主
として脳により仲介されると思われてきているの
で、本発明の化合物のIOP低下作用ほ予期されな
い。本発明の化合物は、眼のIOPを低下するのに
要する濃度で局所的に投与するとき、驚くべきこ
とには、中枢神経系や脳の中へ有意な吸収がおこ
らないことがわかつた。したがつて、予期せざる
ことには、本発明の化合物は、全身の血圧ほ有意
に低下させずかつうとうと状態のような他の中枢
神経系の副作用を起こさないで、局所的に効力の
あるIOP低下作用を示すことがわかつた。 次の新規な化合物およびその製薬学的許容され
うる遊離塩基および酸の塩は、全身の血圧を有意
に低下しない投与レベルにおいてIOPを選択的に
低下することが発見された。 式： （式中、 R1＝R2でありかつ各々メチル、エチル、ト
リフルオロメチル、クロロもしくはブロモであ
り、または R1≠R2でありかつ各々メチル、エチル、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくは
ブロモであり、 R3は
【式】または
【式】
から選ばれ、
R′5またはR5はＨまたは低級アルキルであ
り、 R′6またはR6はＨまたは低級アルキルであ
り、 しかし、R′6がメチルの場合、R1およびR2は
両方共クロロではなく、R5及びR6またはR′5及
びR′6中の炭素原子の合計の数は４以下であり、
そして R4はＨである：または R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は
り、 R′6またはR6はＨまたは低級アルキルであ
り、 しかし、R′6がメチルの場合、R1およびR2は
両方共クロロではなく、R5及びR6またはR′5及
びR′6中の炭素原子の合計の数は４以下であり、
そして R4はＨである：または R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は
【式】であり、
R5はＨまたは低級アルキルであり、
R6はＨまたは低級アルキルであり、
R5及びR6中の炭素原子の合計の数は４以下
である：または R1＝R2でありかつトリフルオロメチルであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トルフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモでであり、R1またはR2の少なくとも
一つはトルフルオロメチルであり、 R3は
である：または R1＝R2でありかつトリフルオロメチルであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トルフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモでであり、R1またはR2の少なくとも
一つはトルフルオロメチルであり、 R3は
【式】であり、
R5はＨまたは低級アルキルであり、
R7はＨ、低級アルキル、２−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピルであり、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であり、そして R4はＨである：または R1＝R2でありかつメチル、エチル、トリフ
ルオロメチル、クロロもしくはブロモであり、
または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、 R3≠R4でありかつ各々は
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピルであり、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であり、そして R4はＨである：または R1＝R2でありかつメチル、エチル、トリフ
ルオロメチル、クロロもしくはブロモであり、
または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、 R3≠R4でありかつ各々は
【式】またはＨであり、
R5はＨまたは低級アルキルであり、
R7は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであ
り、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であるが、しかし、R3がＨの場合、R1＝R2で
ありかつエチルである。）の２−（三置換フエニ
ルイミノ）−イミダゾリン化合物またはその製
薬的に許容されうる塩。 アルキル置換基は、直鎖または分枝鎖であるこ
とができる。一般に、メチルおよびエチル誘導
は、これらより大きいアルキル基に関して中枢神
経系に容易に入らないので、好適である。 塩酸塩または二塩酸塩のような塩の形の化合物
は、0.10〜2.0重量％の範囲の本発明の化合物の
濃度を有する水性点眼剤として配合されることが
好ましい。この点眼剤の量は、本発明の化合物の
濃度に依存して変化するであろう。緩衝剤、殺菌
剤および防腐剤を、この分野で知られているよう
に、加えることができる。 本発明の化合物の製造法を、次の実施例により
説明する。 実施例 １ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
遊離塩基 構造式 のＮ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
を、次の手順により製造した。 ギ酸（35ml、98％）と無水酢酸（15ml）を50℃
において30分間かきまぜかつ加熱し、次いで10℃
に冷却する。次いで２，６−ジクロロ−N′−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩（12ｇ）を少しずつ加え
る。次いでこの混合物を50℃に５時間加熱し、次
いで周囲温度で６時間かきまぜる。エーテル（50
ml）をこのかきまぜた混合物に加え、無色の固体
を過により集め、エーテル（100ml）で洗浄す
ると、乾燥後12.2ｇの生成物、融点241〜242℃
（分解）、C10H10Cl2N4Oについての質量スペクト
ル分析ｍ／e+272、が得られる。 実施例 ２，６−ジエチル−N′−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N′−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ １−アセチル−２−イミダゾリンは、次のよ
うにして２−イミダゾリンから製造できる。 ２−イミダゾリン（60ｇ、0.7モル）を無水
酢酸（500ml）中に懸濁させ、この混合物を30
分間還流加熱し、次いで減圧加熱して体積を減
少させて湿つた固体を得る。エタノール（250
ml）を加え、無色の固体を過により集める。
この固体を空気乾燥すると、粗製の１−アセチ
ル−２−イミダゾリン（60.5ｇ）、融点176〜
180℃（J.Chem.Soc.176（1964）中に報告され
ている融点は176〜177℃である）が得られる。 ２ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、１−アセチル−
２−イミダゾリンから次のようにして製造でき
る。 オキシ塩化リン（140ml）中の１−アセチル
−２−イミダゾリン（12.6ｇ、0.11モル）を45
℃においてかきまぜかつ加熱し、次いで50℃を
維持する速度で２，５−ジエチルベンズアミン
（16.5ml、0.10モル）を加える。24時間後、オ
キシ塩化リンを減圧加熱して蒸発させる。生ず
るこはく色のシロツプを次いで氷（700c）上へ
注ぐ。PHを水酸化ナトリウムで12に調整し、水
性混合物を塩化メチレン（３×75ml）で抽出す
る。次いで合わせた抽出液を水酸化ナトリウム
溶液（50ml）と水（２×50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを蒸発す
ると固体が得られ、これを石油エーテル（30〜
60℃の沸点範囲、250ml）で粉砕し、過によ
り集める（11.6ｇ、融点134〜137℃）。シクロ
ヘキサンから再結晶すると、２，６−ジエチル
−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズア
ミン（7.0ｇ、融点138〜139℃）が得られる。
生成物の元素分析：C15H21N3Oについての計
算値：C69.46％、H8.16％、N16.20％；実測値
C69.39％、H8.25％、N16.27％。 ３ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、次のようにして
２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２−
イミダゾリジニリデン）〕−ベンズアミンから製
造される。 ２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２
−イミダゾリジニレン）〕−ベンズアミン（4.0
ｇ、15.4ミリモル）を水（125ml）中に懸濁し、
次いで還流加熱する。3.5時間後、生ずる透明
無色の溶液を冷却し、氷を加え、そしてPHを水
酸化ナトリウムで13に調整する。白色沈殿が形
成し、これを過により集め、水（80ml）で洗
浄し、乾燥すると、２，６−ジエチル−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン遊
離塩基、白色粉末（3.1ｇ）、融点155〜157℃、
C13H19N3についての質量スペクトルｍ／
e+217、が得られる。 ４ ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製造
できる。 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミン（4.35ｇ、20ミリモ
ル）を、５℃の水中の発煙硝酸（4.5ml）の溶
液に加える。次いで酢酸を後者の溶液に加え
る。次いで亜硫酸ナトリウム（310mg、4.5ミリ
モル）を後者の混合物に加え、反応混合物を還
流加熱する。２時間後、反応混合物を室温に冷
却し、水（４ml）中の追加の亜硝酸ナトリウム
（310mg）を加える。還流下にさらに４時間後、
混合物を室温で一夜かきまぜる。反応混合物を
氷上に注ぎ、PHを13に調整し、黄色沈殿を過
により集め、空気乾燥する（4.5ｇ）。カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、
アセトン、トリエチルアミン（98：1.5：0.5）
により、２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンが
得られ、これを乾燥後石油エーテルで粉砕し、
過し、空気乾燥する（0.95ｇ）、C13H18N4O2
についての質料スペクトル分析ｍ／e+262。 ５ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−４−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（750
ml）をエタノール（80ml）中に溶かす。次いで
エタノールで洗浄したラネーニツケル（70mg）
を加え、そして黄色ガス（45psi）で一夜処理
して無色の溶液を得る。無色の液を蒸発する
と油が得られ、これは静止すると針状結晶し、
針状結晶はC13H20N4についてｍ／e+232の質料
スペクトル分析を有する。次いでこの固体はメ
タノール（50ml）に溶かし、５℃に冷却し、塩
化水素ガスを泡立てて通ずる。45分後、この溶
液を蒸発して油が得られ、これはエチルエーテ
ルで処理すると２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン二塩酸塩を生じ、これは融点250℃（分
解）の無色粉末（0.72ｇ）である。この二塩酸
塩についての分析は、次のとおりである：
C13H22Cl2N4についての計算値：C51.15％、
H7.26％、N18.35％；実測値：C50.83％、
H7.25％、N18.09％。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド
塩酸塩 構造式 のＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド塩
酸塩は、次の手順により製造できる。 実施例の２，６−ジエチル−N1−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン
二塩酸塩（1.9ｇ、6.2ミリモル）を酢酸（15ml）
中に懸濁し、室温で20分間かきまぜる。酢酸（４
ml）中の塩化アセチル（1.35ml、18.6ミリモル）
の溶液を、後者の懸濁液に周囲温度において15分
間にわたり滴下する。添加が完結した後、温度を
50℃に５時間かきまぜながら上げ、次いで冷却す
る。 冷却すると、反応混合物を氷上へ注ぎ、PHを13
に上げる。生ずる固体を酢酸エチル（100ml）中
に抽出し、蒸発させる。得られる残留物をアセト
ニトリルで粉砕し、過し、乾燥する（1.23ｇ）。
生ずる固体をクロロホルム中に溶かし、木炭で処
理し、セライトで過する。クロロホルムを減圧
加熱蒸発させると、固体が得られる。次いでこの
固体をメタノール中に溶かし、15℃において塩化
水素で処理し、45分後エーテルで沈殿させる。メ
タノールとエーテルとの混合物から再結晶して、
約1.1ｇのＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イ
ミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセト
アミド塩酸塩、融点267℃、C15H22N4Oについて
の質量スペクトル分析ｍ／e+274、の試料を得る。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミドは、
次の手順により製造できる。 機械的撹拌機、還流冷却器および温度計を備え
る三首の500ml容の丸底フラスコに、30mlの無水
エタノール中の４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミン（４ｇ、0.016モル）を供給し、過酸
化水素（80mlの水中の30％溶液の９ml）と水酸化
カリウム（30％溶液の4.52ｇ）を加える。この反
応混合物を30分間にわたつて45℃の温度に加熱
し、この温度にさらに２時間維持する。この時間
において、溶液を０℃に氷浴で冷却し、過して
白味結晶質物質を得る。引き続いて液の体積を
減少すると、さらに1.1ｇの同じ物質が溶液から
析出する。粗収量2.9ｇすなわち理論値の68％。
水／エタノール溶液から再結晶すると、淡黄色の
粉が得られる。融点243〜245℃、1700〜1640cm-1
領域におけるIRの二重吸収。 この塩についての元素分析：C10H10N4Cl2につ
いての計算値：C43.98％、H3.69％、N20.51％、
Cl25.96％；実測値：43.82％、H3.79％、N20.39
％、Cl26.08％。 別法として、この実施例および他のＮ−および
Ｎ，Ｎ−二置換カルボキシアミドは、1980年８月
28日付けのドイツ公開明細書2905883号に従つて
製造できる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンゼンアミンは、
次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製
造できる。 硫酸（20ml）を５℃に冷却し、２，６−ジエ
チル−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベン
ズアミン（2.17ｇ、10ミリモル）を急速にかき
まぜながら加える。固体が溶けて暗色溶液が形
成した後、濃硫酸（0.75ml、12ミリモル）と硫
酸（1.0ml）との混合物を０〜５℃においてゆ
つくり加える。添加が完了したとき、反応混合
物を０〜５℃において１時間かきまぜ、次いで
氷（150ml）上に注ぎ、過する。液を水酸
化ナトリウムで塩基性（PH13）とし、次いで酢
酸エチル（３×100ml）で抽出する。クロマト
グラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、アセト
ン、トリエチルアミン（92：2.5：0.5）は試料
（1.5ｇ）を与える。融点131〜133℃、
C13H18N4O2についての質量スペクトル分析
ｍ／e+262。 ２ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−３−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（１ｇ、
3.8ミリモル）をエタノール（80ml）中に溶か
し、エタノール（10ml）中のラネーニツケル
（１ｇ）を加える。後者の溶液を次いで水素
（45psi）で15時間加熱する。得られるほとんど
無色の溶液を過し、蒸発すると、泡が得ら
れ、これをメタノール（50ml）中に溶かし、木
炭で処理し、過する。液を５℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に30分間通ずる。この
濃厚溶液を酢酸エチルで処理し、生ずる固体を
過により集める。この塩の元素分析は、次の
とおりである： C13H20N42HClについての計算値：C51.15
％、H7.26％、N18.35％；実測値：C51.06％、
H7.36％、N18.34％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−ベンズアミンは次のよう
にして製造できる。 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンすなわちクロニジン
は、R.Rouot、et al.、J.Med.Chem.、19、
1049−54（1976）の手順に従つて製造される。
クロニジン（11.45ｇ、50ミリモル）を冷硫酸
（30ml）中にかきまぜながら懸濁させる。次い
で70％の硝酸（50ml、55ミリモル）および濃硫
酸（50ml）の溶液を30分かけてかきまぜながら
滴下する。この反応混合物を５〜10℃において
さらに２時間かきまぜ、次いでかきまぜながら
氷上へ注ぐと、黄色溶液が形成する。次いで水
酸化ナトリウムのペレツト（28ｇ）をこの黄色
溶液に加える。次いで５％の水酸化ナトリウム
溶液をこの溶液に、PHがほぼ３となるまで、加
える。次いでこのPH調整した溶液を酢酸エチル
（５×500ml）で抽出する。次いで合わせた酢酸
エチルの抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いでセライトで過する。液を減圧加
熱により蒸発させると固体の黄色の泡が得ら
れ、これをヘキサンで粉砕し、過により集め
て生成物（10.2ｇ）、融点154〜156.5℃、が得
られる。 C9H8Cl2N4O2についての高分解能の質量ス
ペクトル分析：計算値274.0024、実測値
274.0020誤差0.4mmu／1.5ppm。 ２ ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩
は、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２
−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから
次のようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（５ｇ、
18ミリモル）、鉄粉末（3.1ｇ、56ミリモル）お
よびエタノール（50ml）の機械的にかきまぜた
懸濁液に、60％のエタノール（25ml）中の濃塩
酸（4.6ml）の溶液を還流下に滴下する。添加
後、反応混合物をかきまぜながら１時間還流す
る。次いで水酸化カリウム（3N、17.6ml）を
かきまぜながら加える。後者の添加後、この混
合物を熱時セライトのパツドを通して過す
る。次いで液を加熱および減圧のもとに蒸発
する。残留物を熱メタノール中に溶かし、活性
炭で処理し、セライトのパツドを再過する。
再び溶媒を蒸発すると、灰色の固体（4.1ｇ）、
融点263〜266℃（分解）が残る。C9H10Cl2N4
についての高い解像力の質量スペクトル分析：
計算値244.0282、実測値244.0291、誤差
0.9mmu／3.7ppm。 表１に示すいくつかの２−（三置換アニリノ）
−１，３−ジアザシクロペンテン−(2)化合物
の、中枢神経系に影響を及ぼさないでIOPを低
下するときの、効能を、対照としてクロニジン
を用いて、次の生物学的手順により試験した。
（Ａ〜Ｅ） 以後記載する試験からのデータを表１に示
す。 Ａ アカゲザル−レーザーモデル 眼の中の柱状網状構造のアルゴンレーザー光
凝固により、成体のアカゲザル(4)において高眼
圧症を生成させた。処理した眼（１回だけのレ
ーザー処理）を治ゆさせ、そしてIOPは約６週
間後安定化した。試験は、試験物質の0.5％の
溶液の１滴を、ケタミン（Ketamine）麻酔し
たアカゲザルの眼に投与することによつて実施
した。IOPの変化をアルコン・アプライネイシ
ヨン・ニユーマトノグラフ（Alcon
Applanation Phneuma−tonograph）により
記録した。前日の同じ時間に記録した同じ眼の
IOP値に対して高眼圧化した眼における変化の
百分率として、ピーク効果を記録した。 Ｂ 正常のウサギのモデル 正常の白ウサギにおいて本発明の抗緑内障薬
のIOP減少を測定するために、次の試験を実施
した。 ニユージーランドの白ウサギ(12)を、拘束箱内
で30分間馴化した。アルカイン／塩類溶液
（１：５）をウサギの眼に適用し、基準線の
IOP（mmHgの圧力）を、アルコン研究所のアプ
ラネイシヨン・ニユーマトノグラフを用いて測
定した。次いで30分後、符号をつけた試験物質
対符号をつけた塩類溶液の対照を、各グループ
６匹の動物の１つの眼に50μの滴として投与
した。処置の効果を時間の関数として測定し
た。１時間ごとの読みにおけるIOPの平均の変
化を記録した。記載した効果は、外部の対照試
験グループに対するピークの百分率効果であ
る。 Ｃ “ステロイド”ウサギのモデル “ステロイド”ウサギのモデルにおける楽物
のIOP効果を測定する生物学的手順は、B.L.
BonomiおよびL.Tomayzol、Invest.
Ophthal.15781784（1976）およびL.Bonomi et
al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、209、
7389中に記載されている。Luciano Bonomi
et al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、
219、18、（1979）は、既知の抗緑内障薬のモデ
ルの研究を示している。表１に示す試験におい
て、薬物の１滴を実験用ウサギの１つの眼に投
与し、そして処置した眼におけるIOPを時間の
関数として監視した。 Ｄ ラツトにおける20％の血圧の低下 ６匹のスプレイク−ダウレイ（Spraque−
Dawley）ラツト（６匹／グループ、200〜400
ｇ）を麻酔し（65ml／Kgのナトリウムペントバ
ルビタール）そして加熱パツド上に置いた。大
腿部の動脈にカニユーレをそう入し、圧力トラ
ンスデユーサとグラス・モデル（Grass
Model）クレコーダーにハドロカリー
（hydrolically）に接続した。15分の血圧の読
みを記録した。緩衝した試験薬を小体積（すな
わち、0.1ml）で静動内に投与した。次いで血
圧への試験薬の効果を記録した。ラツトにおい
て血圧を20％低下するために計算した平均の投
与量（μｇ／Kg）を記載する。 Ｅ ヘキソバルビタール誘発麻酔法の相乗作用 試験薬とヘキソバルビタールをマウスへ同時
に腹腔内投与すると、試験化合物が鎮静活性を
もつ場合、ヘキソバルビタール単独に比べて麻
酔期間を増加するであろう。この相乗作用を、
試験化合物の比較のために、中枢神経系の相対
的測度（鎮散活性）として使用できる。麻酔の
終点を、“正向反射”の回復として記録した。
シプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであ
り、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であるが、しかし、R3がＨの場合、R1＝R2で
ありかつエチルである。）の２−（三置換フエニ
ルイミノ）−イミダゾリン化合物またはその製
薬的に許容されうる塩。 アルキル置換基は、直鎖または分枝鎖であるこ
とができる。一般に、メチルおよびエチル誘導
は、これらより大きいアルキル基に関して中枢神
経系に容易に入らないので、好適である。 塩酸塩または二塩酸塩のような塩の形の化合物
は、0.10〜2.0重量％の範囲の本発明の化合物の
濃度を有する水性点眼剤として配合されることが
好ましい。この点眼剤の量は、本発明の化合物の
濃度に依存して変化するであろう。緩衝剤、殺菌
剤および防腐剤を、この分野で知られているよう
に、加えることができる。 本発明の化合物の製造法を、次の実施例により
説明する。 実施例 １ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
遊離塩基 構造式 のＮ−〔３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−ホルムアミド
を、次の手順により製造した。 ギ酸（35ml、98％）と無水酢酸（15ml）を50℃
において30分間かきまぜかつ加熱し、次いで10℃
に冷却する。次いで２，６−ジクロロ−N′−（２
−イミダゾリジニリデンアミノ）−１，４−ベン
ゼンジアミン二塩酸塩（12ｇ）を少しずつ加え
る。次いでこの混合物を50℃に５時間加熱し、次
いで周囲温度で６時間かきまぜる。エーテル（50
ml）をこのかきまぜた混合物に加え、無色の固体
を過により集め、エーテル（100ml）で洗浄す
ると、乾燥後12.2ｇの生成物、融点241〜242℃
（分解）、C10H10Cl2N4Oについての質量スペクト
ル分析ｍ／e+272、が得られる。 実施例 ２，６−ジエチル−N′−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N′−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ １−アセチル−２−イミダゾリンは、次のよ
うにして２−イミダゾリンから製造できる。 ２−イミダゾリン（60ｇ、0.7モル）を無水
酢酸（500ml）中に懸濁させ、この混合物を30
分間還流加熱し、次いで減圧加熱して体積を減
少させて湿つた固体を得る。エタノール（250
ml）を加え、無色の固体を過により集める。
この固体を空気乾燥すると、粗製の１−アセチ
ル−２−イミダゾリン（60.5ｇ）、融点176〜
180℃（J.Chem.Soc.176（1964）中に報告され
ている融点は176〜177℃である）が得られる。 ２ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、１−アセチル−
２−イミダゾリンから次のようにして製造でき
る。 オキシ塩化リン（140ml）中の１−アセチル
−２−イミダゾリン（12.6ｇ、0.11モル）を45
℃においてかきまぜかつ加熱し、次いで50℃を
維持する速度で２，５−ジエチルベンズアミン
（16.5ml、0.10モル）を加える。24時間後、オ
キシ塩化リンを減圧加熱して蒸発させる。生ず
るこはく色のシロツプを次いで氷（700c）上へ
注ぐ。PHを水酸化ナトリウムで12に調整し、水
性混合物を塩化メチレン（３×75ml）で抽出す
る。次いで合わせた抽出液を水酸化ナトリウム
溶液（50ml）と水（２×50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを蒸発す
ると固体が得られ、これを石油エーテル（30〜
60℃の沸点範囲、250ml）で粉砕し、過によ
り集める（11.6ｇ、融点134〜137℃）。シクロ
ヘキサンから再結晶すると、２，６−ジエチル
−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズア
ミン（7.0ｇ、融点138〜139℃）が得られる。
生成物の元素分析：C15H21N3Oについての計
算値：C69.46％、H8.16％、N16.20％；実測値
C69.39％、H8.25％、N16.27％。 ３ ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンは、次のようにして
２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２−
イミダゾリジニリデン）〕−ベンズアミンから製
造される。 ２，６−ジエチル−Ｎ−〔１−アセチル−（２
−イミダゾリジニレン）〕−ベンズアミン（4.0
ｇ、15.4ミリモル）を水（125ml）中に懸濁し、
次いで還流加熱する。3.5時間後、生ずる透明
無色の溶液を冷却し、氷を加え、そしてPHを水
酸化ナトリウムで13に調整する。白色沈殿が形
成し、これを過により集め、水（80ml）で洗
浄し、乾燥すると、２，６−ジエチル−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン遊
離塩基、白色粉末（3.1ｇ）、融点155〜157℃、
C13H19N3についての質量スペクトルｍ／
e+217、が得られる。 ４ ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンは、次
のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イ
ミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製造
できる。 ２，６−ジエチル−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミン（4.35ｇ、20ミリモ
ル）を、５℃の水中の発煙硝酸（4.5ml）の溶
液に加える。次いで酢酸を後者の溶液に加え
る。次いで亜硫酸ナトリウム（310mg、4.5ミリ
モル）を後者の混合物に加え、反応混合物を還
流加熱する。２時間後、反応混合物を室温に冷
却し、水（４ml）中の追加の亜硝酸ナトリウム
（310mg）を加える。還流下にさらに４時間後、
混合物を室温で一夜かきまぜる。反応混合物を
氷上に注ぎ、PHを13に調整し、黄色沈殿を過
により集め、空気乾燥する（4.5ｇ）。カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、
アセトン、トリエチルアミン（98：1.5：0.5）
により、２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−
（２−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンが
得られ、これを乾燥後石油エーテルで粉砕し、
過し、空気乾燥する（0.95ｇ）、C13H18N4O2
についての質料スペクトル分析ｍ／e+262。 ５ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−４−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（750
ml）をエタノール（80ml）中に溶かす。次いで
エタノールで洗浄したラネーニツケル（70mg）
を加え、そして黄色ガス（45psi）で一夜処理
して無色の溶液を得る。無色の液を蒸発する
と油が得られ、これは静止すると針状結晶し、
針状結晶はC13H20N4についてｍ／e+232の質料
スペクトル分析を有する。次いでこの固体はメ
タノール（50ml）に溶かし、５℃に冷却し、塩
化水素ガスを泡立てて通ずる。45分後、この溶
液を蒸発して油が得られ、これはエチルエーテ
ルで処理すると２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジ
アミン二塩酸塩を生じ、これは融点250℃（分
解）の無色粉末（0.72ｇ）である。この二塩酸
塩についての分析は、次のとおりである：
C13H22Cl2N4についての計算値：C51.15％、
H7.26％、N18.35％；実測値：C50.83％、
H7.25％、N18.09％。 実施例 Ｎ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド
塩酸塩 構造式 のＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イミダゾリ
ジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセトアミド塩
酸塩は、次の手順により製造できる。 実施例の２，６−ジエチル−N1−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−１，４−ベンゼンジアミン
二塩酸塩（1.9ｇ、6.2ミリモル）を酢酸（15ml）
中に懸濁し、室温で20分間かきまぜる。酢酸（４
ml）中の塩化アセチル（1.35ml、18.6ミリモル）
の溶液を、後者の懸濁液に周囲温度において15分
間にわたり滴下する。添加が完結した後、温度を
50℃に５時間かきまぜながら上げ、次いで冷却す
る。 冷却すると、反応混合物を氷上へ注ぎ、PHを13
に上げる。生ずる固体を酢酸エチル（100ml）中
に抽出し、蒸発させる。得られる残留物をアセト
ニトリルで粉砕し、過し、乾燥する（1.23ｇ）。
生ずる固体をクロロホルム中に溶かし、木炭で処
理し、セライトで過する。クロロホルムを減圧
加熱蒸発させると、固体が得られる。次いでこの
固体をメタノール中に溶かし、15℃において塩化
水素で処理し、45分後エーテルで沈殿させる。メ
タノールとエーテルとの混合物から再結晶して、
約1.1ｇのＮ−〔３，５−ジエチル−４−（２−イ
ミダゾリジニリデンアミノ）−フエニル〕−アセト
アミド塩酸塩、融点267℃、C15H22N4Oについて
の質量スペクトル分析ｍ／e+274、の試料を得る。 実施例 ３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミド 構造式 の３，５−ジクロロ−４−（２−イミダゾリジニ
リデンアミノ）−ベンゼンカルボキシアミドは、
次の手順により製造できる。 機械的撹拌機、還流冷却器および温度計を備え
る三首の500ml容の丸底フラスコに、30mlの無水
エタノール中の４−シアノ−２，６−ジクロロベ
ンズアミン（４ｇ、0.016モル）を供給し、過酸
化水素（80mlの水中の30％溶液の９ml）と水酸化
カリウム（30％溶液の4.52ｇ）を加える。この反
応混合物を30分間にわたつて45℃の温度に加熱
し、この温度にさらに２時間維持する。この時間
において、溶液を０℃に氷浴で冷却し、過して
白味結晶質物質を得る。引き続いて液の体積を
減少すると、さらに1.1ｇの同じ物質が溶液から
析出する。粗収量2.9ｇすなわち理論値の68％。
水／エタノール溶液から再結晶すると、淡黄色の
粉が得られる。融点243〜245℃、1700〜1640cm-1
領域におけるIRの二重吸収。 この塩についての元素分析：C10H10N4Cl2につ
いての計算値：C43.98％、H3.69％、N20.51％、
Cl25.96％；実測値：43.82％、H3.79％、N20.39
％、Cl26.08％。 別法として、この実施例および他のＮ−および
Ｎ，Ｎ−二置換カルボキシアミドは、1980年８月
28日付けのドイツ公開明細書2905883号に従つて
製造できる。 実施例 ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩 構造式 の２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンゼンアミンは、
次のようにして２，６−ジエチル−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから製
造できる。 硫酸（20ml）を５℃に冷却し、２，６−ジエ
チル−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベン
ズアミン（2.17ｇ、10ミリモル）を急速にかき
まぜながら加える。固体が溶けて暗色溶液が形
成した後、濃硫酸（0.75ml、12ミリモル）と硫
酸（1.0ml）との混合物を０〜５℃においてゆ
つくり加える。添加が完了したとき、反応混合
物を０〜５℃において１時間かきまぜ、次いで
氷（150ml）上に注ぎ、過する。液を水酸
化ナトリウムで塩基性（PH13）とし、次いで酢
酸エチル（３×100ml）で抽出する。クロマト
グラフイー（シリカゲル；酢酸エチル、アセト
ン、トリエチルアミン（92：2.5：0.5）は試料
（1.5ｇ）を与える。融点131〜133℃、
C13H18N4O2についての質量スペクトル分析
ｍ／e+262。 ２ ２，６−ジエチル−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン二塩酸
塩は、次のようにして２，６−ジエチル−３−
ニトロ−Ｎ−（２−イミダゾリジニリデン）−ベ
ンズアミンから製造できる。 ２，６−ジエチル−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（１ｇ、
3.8ミリモル）をエタノール（80ml）中に溶か
し、エタノール（10ml）中のラネーニツケル
（１ｇ）を加える。後者の溶液を次いで水素
（45psi）で15時間加熱する。得られるほとんど
無色の溶液を過し、蒸発すると、泡が得ら
れ、これをメタノール（50ml）中に溶かし、木
炭で処理し、過する。液を５℃に冷却し、
塩化水素ガスをこの溶液に30分間通ずる。この
濃厚溶液を酢酸エチルで処理し、生ずる固体を
過により集める。この塩の元素分析は、次の
とおりである： C13H20N42HClについての計算値：C51.15
％、H7.26％、N18.35％；実測値：C51.06％、
H7.36％、N18.34％。 実施例 ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩 構造式 の２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジニ
リデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩は、
次の手順により製造できる。 １ ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−（２−イミ
ダゾリジニリデン）−ベンズアミンは次のよう
にして製造できる。 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−ベンズアミンすなわちクロニジン
は、R.Rouot、et al.、J.Med.Chem.、19、
1049−54（1976）の手順に従つて製造される。
クロニジン（11.45ｇ、50ミリモル）を冷硫酸
（30ml）中にかきまぜながら懸濁させる。次い
で70％の硝酸（50ml、55ミリモル）および濃硫
酸（50ml）の溶液を30分かけてかきまぜながら
滴下する。この反応混合物を５〜10℃において
さらに２時間かきまぜ、次いでかきまぜながら
氷上へ注ぐと、黄色溶液が形成する。次いで水
酸化ナトリウムのペレツト（28ｇ）をこの黄色
溶液に加える。次いで５％の水酸化ナトリウム
溶液をこの溶液に、PHがほぼ３となるまで、加
える。次いでこのPH調整した溶液を酢酸エチル
（５×500ml）で抽出する。次いで合わせた酢酸
エチルの抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いでセライトで過する。液を減圧加
熱により蒸発させると固体の黄色の泡が得ら
れ、これをヘキサンで粉砕し、過により集め
て生成物（10.2ｇ）、融点154〜156.5℃、が得
られる。 C9H8Cl2N4O2についての高分解能の質量ス
ペクトル分析：計算値274.0024、実測値
274.0020誤差0.4mmu／1.5ppm。 ２ ２，６−ジクロロ−N1−（２−イミダゾリジ
ニリデン）−１，３−ベンゼンジアミン塩酸塩
は、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２
−イミダゾリジニリデン）−ベンズアミンから
次のようにして製造できる。 ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−
イミダゾリジニリデン）−ベンズアミン（５ｇ、
18ミリモル）、鉄粉末（3.1ｇ、56ミリモル）お
よびエタノール（50ml）の機械的にかきまぜた
懸濁液に、60％のエタノール（25ml）中の濃塩
酸（4.6ml）の溶液を還流下に滴下する。添加
後、反応混合物をかきまぜながら１時間還流す
る。次いで水酸化カリウム（3N、17.6ml）を
かきまぜながら加える。後者の添加後、この混
合物を熱時セライトのパツドを通して過す
る。次いで液を加熱および減圧のもとに蒸発
する。残留物を熱メタノール中に溶かし、活性
炭で処理し、セライトのパツドを再過する。
再び溶媒を蒸発すると、灰色の固体（4.1ｇ）、
融点263〜266℃（分解）が残る。C9H10Cl2N4
についての高い解像力の質量スペクトル分析：
計算値244.0282、実測値244.0291、誤差
0.9mmu／3.7ppm。 表１に示すいくつかの２−（三置換アニリノ）
−１，３−ジアザシクロペンテン−(2)化合物
の、中枢神経系に影響を及ぼさないでIOPを低
下するときの、効能を、対照としてクロニジン
を用いて、次の生物学的手順により試験した。
（Ａ〜Ｅ） 以後記載する試験からのデータを表１に示
す。 Ａ アカゲザル−レーザーモデル 眼の中の柱状網状構造のアルゴンレーザー光
凝固により、成体のアカゲザル(4)において高眼
圧症を生成させた。処理した眼（１回だけのレ
ーザー処理）を治ゆさせ、そしてIOPは約６週
間後安定化した。試験は、試験物質の0.5％の
溶液の１滴を、ケタミン（Ketamine）麻酔し
たアカゲザルの眼に投与することによつて実施
した。IOPの変化をアルコン・アプライネイシ
ヨン・ニユーマトノグラフ（Alcon
Applanation Phneuma−tonograph）により
記録した。前日の同じ時間に記録した同じ眼の
IOP値に対して高眼圧化した眼における変化の
百分率として、ピーク効果を記録した。 Ｂ 正常のウサギのモデル 正常の白ウサギにおいて本発明の抗緑内障薬
のIOP減少を測定するために、次の試験を実施
した。 ニユージーランドの白ウサギ(12)を、拘束箱内
で30分間馴化した。アルカイン／塩類溶液
（１：５）をウサギの眼に適用し、基準線の
IOP（mmHgの圧力）を、アルコン研究所のアプ
ラネイシヨン・ニユーマトノグラフを用いて測
定した。次いで30分後、符号をつけた試験物質
対符号をつけた塩類溶液の対照を、各グループ
６匹の動物の１つの眼に50μの滴として投与
した。処置の効果を時間の関数として測定し
た。１時間ごとの読みにおけるIOPの平均の変
化を記録した。記載した効果は、外部の対照試
験グループに対するピークの百分率効果であ
る。 Ｃ “ステロイド”ウサギのモデル “ステロイド”ウサギのモデルにおける楽物
のIOP効果を測定する生物学的手順は、B.L.
BonomiおよびL.Tomayzol、Invest.
Ophthal.15781784（1976）およびL.Bonomi et
al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、209、
7389中に記載されている。Luciano Bonomi
et al.、Albrect Graefes Arch.Ophthal.、
219、18、（1979）は、既知の抗緑内障薬のモデ
ルの研究を示している。表１に示す試験におい
て、薬物の１滴を実験用ウサギの１つの眼に投
与し、そして処置した眼におけるIOPを時間の
関数として監視した。 Ｄ ラツトにおける20％の血圧の低下 ６匹のスプレイク−ダウレイ（Spraque−
Dawley）ラツト（６匹／グループ、200〜400
ｇ）を麻酔し（65ml／Kgのナトリウムペントバ
ルビタール）そして加熱パツド上に置いた。大
腿部の動脈にカニユーレをそう入し、圧力トラ
ンスデユーサとグラス・モデル（Grass
Model）クレコーダーにハドロカリー
（hydrolically）に接続した。15分の血圧の読
みを記録した。緩衝した試験薬を小体積（すな
わち、0.1ml）で静動内に投与した。次いで血
圧への試験薬の効果を記録した。ラツトにおい
て血圧を20％低下するために計算した平均の投
与量（μｇ／Kg）を記載する。 Ｅ ヘキソバルビタール誘発麻酔法の相乗作用 試験薬とヘキソバルビタールをマウスへ同時
に腹腔内投与すると、試験化合物が鎮静活性を
もつ場合、ヘキソバルビタール単独に比べて麻
酔期間を増加するであろう。この相乗作用を、
試験化合物の比較のために、中枢神経系の相対
的測度（鎮散活性）として使用できる。麻酔の
終点を、“正向反射”の回復として記録した。
【表】
−イミダゾリジニリデンア
ミノ)−フエニル〓−ホルム
アミド遊離塩基
ミノ)−フエニル〓−ホルム
アミド遊離塩基
【表】
対照値からのIOPの低下百分率として表わし
た表の欄Ａ、ＢおよびＣのデータ、ならびに
表の欄Ｄ、ＥおよびＦのデータから明らかな
ように、開示した化合物は、全身の血圧に影響
を及ぼさないであるいは鎮静のような明白な中
枢神経系の副作用を示さない治療的レベルにお
いてIOPを低下することができる。
た表の欄Ａ、ＢおよびＣのデータ、ならびに
表の欄Ｄ、ＥおよびＦのデータから明らかな
ように、開示した化合物は、全身の血圧に影響
を及ぼさないであるいは鎮静のような明白な中
枢神経系の副作用を示さない治療的レベルにお
いてIOPを低下することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、 R1＝R2でありかつ各々メチル、エチル、ト
リフルオロメチル、クロロもしくはブロモであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、 R3は 【式】または【式】 から選ばれ、 R′5またはR5はＨまたは低級アルキルであ
り、 R′6またはR6はＨまたは低級アルキルであ
り、 しかしR′6がメチルの場合、R1およびR2は両
方共クロロではなく、R5及びR6またはR′5及び
R′6中の炭素原子の合計の数は４以下であり、
そして R4はＨである；または R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R6はＨまたは低級アルキルであり、 R5及びR6中の炭素原子の合計の数は４以下
である；または R1＝R2でありかつトリフルオロメチルであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、R1またはR2の少なくとも一
つはトリフルオロメチルであり、 R3は 【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R7はＨ、低級アルキル、２−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピルであり、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であり、そして R4はＨである；または R1＝R2でありかつメチル、エチル、トリフ
ルオロメチル、クロロもしくはブロモであり、
または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、 R3≠R4でありかつ各々は 【式】またはＨであり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R7は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであ
り、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下
であるが、しかし、R3がＨの場合、R1＝R2で
ありかつエチルである。）の２−（三置換フエニ
ルイミノ）−イミダゾリン化合物またはその製
薬的に許容されうる塩。 ２ 式： （式中、 R1＝R2でありかつメチル、エチル、トリフ
ルオロメチル、クロロもしくはブロモであり、
または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トルフルオロメチル、フルオロ、クロロもしく
はブロモであり、 R3は 【式】または【式】 から選ばれ、 R′5またはR5はＨまたは低級アルキルであ
り、 R′6またはR6はＨまたは低級アルキルであ
り、 しかし、R′6がメチルの場合、R1およびR2は
両方共クロロではなく、R5及びR6またはR′5及
びR′6中の炭素原子の合計の数は４以下であり、
そして R4はＨである：または R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は 【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R6はＨまたは低級アルキルであり、 R5及びR6中の炭素原子の合計の数は４以下
である。）を有する特許請求の範囲第１項記載
の２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン
化合物またはその製薬的に許容されうる塩。 ３ 式： を有する特許請求の範囲第２項に記載の２−（三
置換フエニルイミノ）−イミダゾリン。 ４ 式： を有する特許請求の範囲第２項に記載の２−（三
置換フエニルイミノ）−イミダゾリン。 ５ においてR′6が低級アルキルである場合、
R1及びR2は各々メチル、エチルまたはトリフル
オロメチルから選択される特許請求の範囲第２項
に記載の２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾ
リン化合物。 ６ において R1＝R2でありかつ各々はメチル、エチル、ト
リフルオロメチル、クロロもしくはブロモであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはブ
ロモであり、 R3は 【式】または【式】 から選ばれ、 R′5またはR5はＨまたは低級アルキルであり、 R′6またはR6＝Ｈまたは低級アルキルであり、
しかし、R′6がメチルの場合、R1およびR2は両方
共クロロではなく、R5及びR6またはR′5及びR′6
中の炭素原子の合計の数は４以下であり、そして R4はＨである特許請求の範囲第２項に記載の
２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン化合
物。 ７ R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は 【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R6はＨまたは低級アルキルであり、 R5及びR6中の炭素原子の合計の数は４以下で
ある特許請求の範囲第２項に記載の２−（三置換
フエニルイミノ）−イミダゾリン化合物。 ８ R1＝R2でありかつ各々はメチル、エチル、
トリフルオロメチル、クロロもしくはブロモであ
り、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはブ
ロモであり、 R3≠R4でありかつ各々は 【式】またはＨであり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R7は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、
R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下であ
るが、しかし、R3がＨの場合、R1＝R2でありか
つエチルである特許請求の範囲第１項に記載の２
−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン化合
物。 ９ 式： （式中、R1＝R2でありかつエチルであり、 R3はＨであり、 R4は 【式】または【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R6はＨまたは低級アルキルであり、 R7は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、
R5及びR7またはR6及びR5中の炭素原子の合計の
数は４以下である。）を有する特許請求の範囲第
１項記載の２−（三置換フエニルイミノ）−イミダ
ゾリン化合物またはその製薬的に許容されうる
塩。 １０ 式： （式中、R1＝R2でありかつトリフルオロメチル
であり、または R1≠R2でありかつ各々はメチル、エチル、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはブ
ロモであり、R1またはR2の少なくとも一つはト
リフルオロメチルであり、 R3は【式】であり、 R5はＨまたは低級アルキルであり、 R7はＨ、低級アルキル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキ
シプロピルであり、 R5及びR7中の炭素原子の合計の数は４以下で
あり、そして R4はＨである。）を有する特許請求の範囲第１
項記載の２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾ
リン化合物またはその製薬的に許容されうる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/323,371 US4461904A (en) | 1981-11-20 | 1981-11-20 | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| US323371 | 2001-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109473A JPS58109473A (ja) | 1983-06-29 |
| JPH0545584B2 true JPH0545584B2 (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=23258934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57204429A Granted JPS58109473A (ja) | 1981-11-20 | 1982-11-20 | ２−（三置換フエニルイミノ）−イミダゾリン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461904A (ja) |
| EP (1) | EP0081923B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58109473A (ja) |
| AT (1) | ATE25079T1 (ja) |
| CA (1) | CA1183545A (ja) |
| DE (1) | DE3275184D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3321282A1 (de) * | 1983-06-13 | 1984-12-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-acetonyl-2-(phenylimino)-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4505926A (en) * | 1983-09-15 | 1985-03-19 | Beecham Group P.L.C. | Quaternary amino imidazolidines, compositions and use |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| AU585309B2 (en) * | 1984-12-14 | 1989-06-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for controlling ocular bleeding |
| EP0236636A3 (en) * | 1986-02-07 | 1988-12-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents |
| FR2592042B1 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques |
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-
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- 1982-11-20 JP JP57204429A patent/JPS58109473A/ja active Granted
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