DE2831657A1

DE2831657A1 - Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2831657A1
Application number: DE19782831657
Authority: DE
Inventors: Walter Prof Dr Kobinger; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Christian Dr Lillie; Ludwig Dr Pichler; Helmut Dr Staehle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1978-07-19
Publication date: 1980-02-07

Description

Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säure-
additionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstelllung derselben Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
In der Formel I bedeutet Rest -CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -(CH2)2-CH=CH2, -n-C4H9, -n-C5-H11, -(CH2)2-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-C6H5, oder ie Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch: ) Umsetzung von 2-[2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino-imidazolidin der Formel mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Hal R III worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die obige Bedeutung hat; oder b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie oben angegeben definiert ist und A eine Cyanogruppe oder den Rest bedeutet, wobei Y eine Alkoxy-Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Sulfhydryl-oder Aminogruppe darstellt, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen.
Bei der Alkylierung der 2-Arylimino-imidazolidine der Formel II nach Verfahren a) erfolgt die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Bei der Umsetzung nach den Verfahren b) ist die Konstitution der Endverbindungen durch die Synthese festgelegt. Die Position der Substituenten läßt sich außer durch die Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen. (Vgl. H.
,Stähle und K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff (1971).
Die Umsetzung nach Verfahren a) erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner - vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels - auf Temperaturen von etwa 50 bis 1500C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen in starkem Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung das Halogenid im Ueberschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.
Bei dem Verfahren nach b) ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur, zwischen 600C und 1800C zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es ist zweckmäßig, das als Reaktionspartner verwendete Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz, im Überschuß anzuwenden.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den belgischen Patenten Nr. 623 305, 687 657 und 705 944 beschrieben.
Iluagangsverbindungen der Formel III lassen sich durch Halogenierung Iler zugrundeliegenden primären Alkohole darstellen.
Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von Anilinen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III und nachfolgende Reaktion der dabei entstehenden sekundären Amine, mit Cyanaten oder Thiocyanaten wobei Harnstoffe, bzw. Thioharnstoffe gebildet werden. Harnstoffe und Thioharnstoffe können dann weiter mit Alkylierungsmitteln in entsprechende Isouroniumsalze bzw. Isothiouroniumsalze überführt werden.
Aus diesen Säureadditionsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe gewinnen. Durch Wasserabspaltung aus Harnstoffen bzw. H2S-Abspaltung aus Thioharnstoffen mittels Blei- oder Quecksilbersalzen gelangt man zu Cyanamiden, an die Ammoniak unter Bildung von Guanidinen angelagert werden kann.
Die erfindungsgemäßen 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wirken sehr stark bradycard und sind daher zur Therapie von Coronarerkrankungen geeignet. Die Beeinflussung der Herzfrequenz wurde an Kaninchen und an Spinalratten sowie an intakten narkotisierten Ratten untersucht.
Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen.
Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu ,beschränken.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-[N-(Methallyl)-N-(2-fluor-6-trifluormethylphenyl)-amino]-2-imidazolin 6,5 g (0,025 Mol) 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin werden zusammen mit 5 ml Methallylchlorid in 25 ml Methanol 15 Stunden lang im Rohr auf 110°C erhitzt.
Hierauf wird im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen) wird aufsteigenden pH-Werten (Alkalisieren mit verdünnter atronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Die dünnschichtchromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, über MgS04 getrocknet und im Vakuum von Äther befreit.
5 hinterbleiben 2,7 g Imidazolinbase, die nach Anrühren mit enig Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 35,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80-81 0C.
Analog dem vorstehenden Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Schmelzpunkte beziehen sich auf die Basen. Anderenfalls ist die Salzform angegeben.

Beispiel R Fp Ausbeute Nr. °C % der Theorie 2 -CH2-CH=CH-CH3 96-97 47,6 -(CH2)2-CH=CH2 120-121 26,Q 4 -n-C3H7 153 42,1 5 -n-C4H9 130-131 38,7

Beispiel R Fp Ausbeute

Nr. 0C % der Theorie

6 -n-C5H1l 106-107 42,5

7 ~(CH2)2-CH(CH3)2 110-112 39,7

8 -CH2- 0 127,5-129,5 21,4

-CH2- 133-134 17,2

:10 -CH2-CH=C(CH3)2 167-168,5 48,3

(Hydrobromid)

11 -CH2-CH=CH-C6H5 Öl 7,3

Formulierungsbeispiele Beispiel A: Tabletten Wirkstoff gemäß Erfindung 5 mg Milchzucker 65 mg Maisstärke 130 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert.

Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Dragéekernen von 250 mg Gewicht gepreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Beispiel - Ampullen Wirkstoff gemäß Erfindung 1,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Beispiel C: TroPfen Wirkstoff gemäß Erfindung 0,02 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser ad 100 ml

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1 Substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel worin R den Rest -CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -(CH2)2-CH=CH2, -n-C3H7, -n-C4H9, -n-C5H11, -(CH2)2-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-C6H5, oder bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenylaminoimidazolinen-(2) der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2- (2-Fluor-6-tri fluormethylphenyl-imino ) -imidazolidin der Formel Halogenid der allgemeinen Formel Hai R III worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R die genannte Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie oben angegeben definiert ist und A eine Cyano- -gruppe oder den Rest bedeutet, wobei Y eine Alkoxy-oder Alkylthiogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfhydryl- oder Aminogruppe darstellt, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen umsetzt, und daß man gegebenenfalls das nach einem der Verfahren erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50 bis 100°C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 a) und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittel durchführt.
; Verfahren nach Anspruch 2 a) bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eins säurebindenden Mittels durchführt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzeilung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen bei der Bekämpfung von Herz- und Coronarerkrankungen.