FR2564833A1

FR2564833A1 - Procede de preparation de derives d'imidazolidine

Info

Publication number: FR2564833A1
Application number: FR8507764A
Authority: FR
Inventors: Jozsef Reiter; Laszlo Pongo; Gorgenyi Frigyes; Jozsef Kelemen; Karoly Magyar; Andras Ronai
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1984-05-23
Filing date: 1985-05-23
Publication date: 1985-11-29
Also published as: ES8607945A1; DE3518604A1; HU192986B; FI852059L; DK232385D0; GR851272B; SE8502544D0; ES552081A0; ES552082A0; SE8502544L; ES8705399A1; GB8513031D0; GB2160198A; PT80516B; FR2564833B1; PT80516A; DK232385A; JPS60255773A; ES543446A0; FI852059A0

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UN NOUVEAU PROCEDE POUR LA PREPARATION D'IMIDAZOLIDINE. CES PRODUITS DE FORMULE I SONT PREPARES EN FAISANT REAGIR UN DITHIOESTER DE FORMULE II OU UN DIESTER DE FORMULE III OU UN IMINOETHER DE FORMULE IV OU UN SEMI-ESTER HALOGENURE DE FORMULE V AVEC DE L'ETHYLENEDIAMINE.

Description

La présente invention est relative à un nouveau

procédé amélioré pour la préparation de dérivés d'imida-

zolidine. On fournit conformément à la présente invention, un procédé pour la préparation de dérivés d'imidazolidine représentés par la formule générale I ci-après: H Rn H et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, (dans laquelle n est 0, 1, 2, 3 ou 4 et R est un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué

par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou un atome d'ha-

logène, un radical nitro, di(alcoyle inférieur)-amino, carboxamido ou alcanoylamino inférieur; à la condition que dans le cas o n est 2 et un radical R est un atome de fluor en position 3, l'autre radical R est autre qu'un groupe méthyle en position 4; et à l'autre condition que dans le cas o n est 2 et un radical R représente un atome de fluor en position 4, l'autre radical R est autre qu'un groupe méthyle en position 3; un groupe nitro en position

3 ou un atome de chlore en position 3).

Les composés de formule générale I sont connus.

Certains représentants de cette classe de composés mani-

festent un effet sélectif sur le fonctionnement d'alpha-

adrénorécepteurset de récepteurs H2, tandis que d'autres membres de ce groupe de composés possèdent d'intéressantes propriétés hypotensive, diurétique et d'anovulation et ils

réduisent la pression intraoculaire.

On connaît plusieurs méthodes pour préparer les composés de formule générale I. Conformément au Brevet US N 4 287 201, on fait réagir une amine de formule générale VI ci-après:

< H2 /VI/

(o R et n sont tels que définis plus haut) avec la 2-chlo-

roimidazolidine. Ce procédé offre un inconvénient en ce

que la 2-chloroimidazolidine utilisée comme matière de dé-

part est un composé très difficilement disponible. De plus, ce composé de départ est capable de N-alcoyler le

composé de formule générale I obtenu et il conduit à la for-

mation de sous-produits, qui ne peuvent être éliminés

qu'avec difficultés.

Selon un autre procédé (Brevet US N 4 290 971, Brevet belge N 877 428, Spécification de Brevet japonais

N 80 94 370, Demande de Brevet allemand publiée avant exa-

men.N 2 900 538), on fait réagir une isothiourée acylée de formule générale VII ci-après: e iH-0-SR 4/VI Rn COR3 (dans laquelle R3 et R4 sont des groupes alcoyles et R et

n sont tels que définis ci-dessus) avec du p-toluene sul-

fonate d'éthylène diamine. Ce procédé est accompagné de sérieux inconvénients. La durée de réaction est très longue et la réaction n'a lieu qu'à une température très élevée, à laquelle sont formés des sousproduits très difficiles à éliminer. Conformément à un autre procédé, on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir un sel de thiourée de formule générale VIII ci-après: < TH-i-SCH3.HX /VIII/

-;H -SCH3. HX

NH (dans laquelle X est un atome d'halogène et R et n sont tels que définis plus haut) avec de l'éthylène diamine (Brevet néerlandais N 6 411 516, Demandes de Brevets néerlandais N 7 7.10061 et 77.10062; Brevets de la RFA NO 1 313 141, 1 303 930 et 1 795 517; Demande de Brevet allemand publiée avant examen N" 2 446 758; Publication de Brevet japonais N 75.154246; Brevet français N 1 566 035; Brevet belge N 623 305; Brevet US N 2 899 426 et Brevet sud-africain N 77.07418). L'inconvénient de ce procédé réside en ce que les matières de départ de formule générale VIII sont

difficilement disponibles qu'elles sont préparées par l'in-

termédiaire d'isothiocyanates très toxiques.

Dans le Brevet de RDA N 68,511, il est décrit un procédé analogue à celui de la méthode ci-dessus. On fait réagir une isothiourée de formule générale IX ci-après:

H H-EHSCH3 /IX/

14H--SCH3

NH (dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus) avec du ptoluène sulfonate d'éthylène diamine. Ce procédé se

heurte aussi à plusieurs difficultés. Les matières de dé-

part de formule générale IX sont ainsi difficilement dispo-

nibles et les rendements sont faibles.

Conformément au procédé décrit dans le Brevet belge N 872 581 et le Brevet néerlandais N 6 411 516, on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir un isothiocyanate de formule générale X ciaprès: Rn NCS /X/ Rn avec de l'éthylène diamine et en traitant le dérivé de thiourée de formule générale XI ci-après

- NH-C-NH-CH2-CH2-NH2 /XI/

ainsi obtenu avec du tétraacétate de plomb (R et n sont tels que définis ci-dessus dans ces-formules générales). Le sérieux inconvénient; de cette méthode réside en ce qu'on

utilise des isothiocyanates extrêmement toxiques et du té-

traacétate de plomb.

Selon le Brevet de RFA N 842 065, le Brevet japo-

nais N 79.117474 et la Demande de Brevet néerlandais N 6 411 516, on prépare les composés de formule générale I en chauffant à ébullition un dérive de 'thicurée représente par la formule générale XII ci-après:

R30NH -C-NH2 /XII/

(dans laquelle R et n sont tels que définis plus haut) avec de l'éthylène diamine pendant une très longue période de temps - plus de trente heures et en cyclisant le dérivé de thiourée de formule générale XI ainsi obtenu avec du

tétraacétate de plomb, de la façon qui est décrite ci-des-

sus. Ce procédé offre aussi de très sérieux inconvénients, savoir l'utilisation de réactifs très toxiques et la très

longue durée de réaction.

Conformément à un autre procédé (Brevets britan-

niques N 1 506 913 et 1 382 572; Brevet israélien N 44.579; Brevet roumain N 63.913; Brevet autrichien N 325 037; Demandes de Brevet allemand publiée avant

examen N 2 316 377 et 2 505 297 et Demande de Brevet sud-

africain N 77 17418), on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir une amine de formule générale

VI avec une imidazolidinone de formule générale XIII ci-

après: H HtX /XIII/ COR5 en présence d'oxychlorure de phosphore et en éliminant le groupe acyle de l'imidazolidine acylée représentée par la formule générale XIV ci-après:

H

/XIV/ COR5 ainsi obtenue, au cours d'une hydrolyse. Dans les formules cidessus, R et n sont tels que définis plus haut et R5 est un groupe alcoyle inférieur ou phényle. Ce procédé est

aussi accompagné de plusieurs inconvénients; ainsi l'utili-

sation de l'oxychlorure de phosphore extrêmement corrosif

rend ce procédé compliqué et coûteux à l'échelle industriel-

le. Selon un autre procédé (Brevet hongrois N 155 329, Brevets français N 1 566 03, et 1 577 128; Brevet de RDA N 71554; Brevet britannique N 1 229 993; Demande de Bre- vet allemand publiée avant examen N 2 446 758 et Demande de Brevet sud-africain N 77 07418), on prépare les composés

de formule générale I en faisant réagir un composé de for-

mule générale XV ci-après: R n (dans laquelle X est un atome d'halogène et R et n sont

tels que définis plus haut) avec de l'éthylène diamine.

L'inconvénient de ce procédé réside en ce que les matières de formule générale XV sont très toxiques et sont préparées à partir de chlorure de sulfuryle et de chlorure de thionyle

très corrosifs.

Conformément à un autre procédé (Brevet espagnol N 409 418; Brevet de RDA N 66 509 et Brevet français N 1 577 217), on prépare les composés de formule générale

I en faisant réagir un cyanomide de formule générale XVI ci-

après:

/ NH-CN /XVI/

Rn (dans laquelle R et n sont tels que définis plus haut)

avec de l'éthylène diamine. Les matières de départ de for-

mule générale XVI sont cependant des composés très diffi-

cilement disponibles.

Selon un autre procédé (Brevet britannique N 889 706 et Brevet japonais N 75.101357), on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir une amine de formule générale VI avec une alcoylthio imidazolidine de formule générale XVII ci-après:

R6S <2 /XVII/

R6S' H (dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur). Ce

procédé offre des inconvénients en ce que les matières de dé-

part de formule générale XVII sont difficilement disponi-

bles à l'échelle industrielle et que la forte température

de réaction conduit à la formation de sous-produits.

Conformément au Brevet japonais N 73.76870, on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir un ester carbaminique représenté par la formule générale XVIII ci-après:

_ NH-CO0R7 /XVIII/

(dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R et n

sont tels que définis plus haut) avec de l'étbylène diamine.

Les inconvénients de ce procédé résident en une longue pé-

riode de réaction, en de faibles rendements et en de for-

tes températures de réaction qui sont mises en oeuvre.

Conformément au Brevet de RDA N 68 510, on pré-

pare les composés de formule générale I en faisant réagir un dérivé de guanidine représenté par la formule générale XIX ci-après:

H-I-NJH2. HC1 /XIX/

NH (dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus) avec de la guanidine ou son mono-p-toluène sulfonate. Le procédé

requiert cependant l'utilisation d'une température de réac-

tion élevée, d'une longue durée de réaction et de plus,

les rendements sont faibles.

La présente invention a pour objet d'éliminer les inconvénients des méthodes connues ci-dessus et de fournir un procédé de préparation des composés de formule générale

I, qui peut être réalisé à partir de matières de départ fa-

cilement disponibles et peut être aussi facilement conduit

à l'échelle industrielle.

Conformément au procédé de la présente invention, on prépare les composés de formule générale I et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique,

en faisant réagir un dithioester de formule générale II ci-

après:

= SR8

ou un diester de formule générale III ci-après:

R8

N-N /R8

ou un iminoéther de formule générale IV ci-aprèsII/ ou un iminoéther de formule générale IV ci-aprs:

/'HC./;H.HC1

R 9.HP-C /IV/

Rn ou un semi ester halogénure de formule générale V ci-après:

/V/

X (formules dans lesquelles: R est un groupe alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur ou aryle; R9 est un groupe alcoyle inférieur; X est un atome d'halogène et R et n sont tels que définis plus haut),

et, si cela est désiré, en convertissant le composé de for-

mule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide

acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci.

Le terme de groupe "alcoyle inférieur" utilisé ici

se réfère à des groupes alcoyles à chaîne droite ou rami-

fiée ayant 1 à 6 - de préférence 1 à 4 - atomes de carbone

(par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-

propyle, n-butyle, etc). Ces groupes alcoyles inférieurs peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène (par exemple les groupes chlorométhyle,

bromométhyle, trifluorométhyle, etc). Le terme d'atome d'ha-

logène englobe les atomes de fluor, chlore, brome et iode.

Le terme de groupe "alcanoyle inférieur" se rapporte aux

radicaux acides d'acides carboxyliques aliphatiques infé-

rieurs (par exemple, formyle, acétyle, propionyle ou buty-

ryle, etc). Le terme de groupe "aryle" se réfère au groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou

plusieurs substituants qui ne nuisent pas à la réaction.

Le groupe aralcoyle peut être de préférence le groupe ben-

zyle ou un bétaphényléthyle.

Conformément à un mode de réalisation du procédé de la présente invention, un dithioester de formule générale II est traité avec de l'éthylènediamine. La réaction est effectuée dans un milieu organique inerte. Le milieu de réaction peut être par exemple un alcanol inférieur (comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol) un éther (par exemple, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzène, le toluene ou le xylène) , Un excès d'éthylènediamine peut aussi servir de milieu réactionnel. La réaction peut être

accomplie à une température entre 20 C et le point d'ébul-

lition du mélange réactionnel, on peut travailler de préfé-

rence à 60 - 80 C.

Conformément à un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention, un diester de formule

générale III est traité avec de l'éthylènediamine. La réac-

tion est effectuée dans un milieu organique inerte. Le mi-

lieu réactionnel peut être par exemple un alcanol inférieur (comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol), un éther (par exemple, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène). Un excès d'éthylène diamine peut aussi jouer le rôle de milieu de réaction. La réaction peut être accomplie à une température entre 20 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel; on peut de

préférence travailler à 60 - 80 C.

Conformément à un autre mode de réalisation de la présente invention, un iminoéther de formule générale IV est traité avec de l'éthylènediamine. La réaction est

effectuée dans un milieu organique inerte. Le milieu réac-

tionnel peut être par exemple un alcanol inférieur (comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol), un éther (par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzene, le toluène ou le xylène). Un excès d'éthylènediamine peut aussi jouer le rôle de milieu réactionnel. La réaction peut être

accomplie à une température entre 20 C et le point d'ébul-

lition du mélange réactionnel; on peut de préférence tra-

vailler à 60 - 80 C.

Selon encore un autre mode de réalisation du pro-

o10 cédé conforme à la présente invention, un semi-ester

halogénure de formule générale V est traité avec de l'é-

thylènediamine. Il est préférable de mettre en oeuvre des matières de départ de formule générale V dans laquelle X représente un atome de chlore. La- réaction est effectuée dans un milieu organique inerte. Le milieu réactionnel

peut être par exemple un alcanol inférieur (comme le mé-

thanol, l'éthanol, le n-butanol), un éther (par exemple, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène). Un excès d'éthylène diamine peut aussi jouer le rôle de milieu de réaction. La réaction peut être accomplie à une température entre 20 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel; on peut de préférence

travailler à 60 - 80 C.

La réaction peut être de préférence accomplie en présence d'un agent fixant l'acide. A ce propos, on peut utiliser de préférence une trialcoylamine (par exemple, la triéthylamine), mais un excès d'éthylènediamine peut aussi

jouer le rôle d'agent fixant l'acide.

Les réactions ci-dessus peuvent être facilement suivies par chromatographie sur couche mince; elles peuvent êtres effectuées de façon économique et ne requièrent pas

un quelconque équipement spécial.

Le composé de formule générale I peut être isolé

sous la forme de la base ou d'un sel de celle-ci. Les com-

posés de formule générale I peuvent être convertis en leurs

sels d'addition acides acceptables du point de vue pharma-

ceutique, si cela est désiré. La formation du sel et l'iso-

lation du produit final peuvent être effectuées selon des

méthodes connues en elles-mêmes.

Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale I

peuvent être formes avec des acides inorganiques conve-

nables du point de vue pharmaceutique (par exemple, l'acide

chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'a-

cide sulfurique, etc) ou des acides organiques convenables

du point de vue pharmaceutique (par exemple, l'acide acéti-

que, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, etc). Les fumarates

sont des sels particulièrement avantageux.

Conformément à un mode particulièrement préféré de réalisation du procédé de la présente invention, on prépare la 2(2-méthyl-4-chloro-phénylimino) imidazolidine

ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar-

maceutique de celle-ci, en particulier son fumarate.

Selon un autre mode de réalisation préféré du-pro-

cédé de la présente invention, on prépare les composés sui-

vants: 2-(2-éthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine, 2-(2-chloro-5trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine, 2-(2,6-dichloro-phénylimino)imidazolidine, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue

pharmaceutique, en particulier leur fumarate.

L'avantage du procédé de la présente invention réside en ce qu'il peut être effectué à partir de matières de départ facilement disponibles et qu'il est facilement

réalisé à l'échelle industrielle également.

Les matières de départ des formules générales II à V sont des composés connus, qui peuvent être prépares

selon des méthodes connues facilement réalisables.

On peut obtenir les matières de départ de formule générale II en faisant réagir une amine de formule générale VI avec du disulfure de carbone, un hydroxyde alcalin et l'iodure d'alcoyle, aralcoyle ou aryle correspondant. La réaction ci-dessus peut être accomplie à la température ambiante, avec un rendement de 90 % (Rec. Trav. Chim. 74, 1962 (1955); Tetrahedron 27, 2893 (1971)). Les matières de départ de formule générale III peuvent être préparées par-formation d'une oxime à partir du cyanure de benzyle correspondant, tosylation de l'oxime ainsi obtenue et traitement du dérivé tosyle résultant à

la température ambiante avec l'alcool alcoylique, aral-

coylique ou arylique correspondant L J. Org. Chem. 28,

2436 (1963)/.

La préparation des matières de départ de formule générale IV est décrite dans Ber. 32, 1495 (1899) et J.

Am. Chem. Soc. 26, 215 (1904).

Les matières de départ de formule générale V peu-

vent être préparées selon la méthode qui est décrite dans

J. Am. Chem. Soc. 16, 70, 392 (1984).

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la

description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du com-

plément de description qui va suivre, qui se réfère à des

Exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente

invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces Exem-

ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'il-

lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti-

tuent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino-imidazolidine.

On dissout 10,0 g (0,04 mole) de 2-méthyl-4-chloro-

phénylimino-dithio carbonate de méthyle dans 20 ml de n-bu-

tanol. La solution est additionnée de 2,7 ml (0,04 mole) d'éthylènediamine et le mélange réactionnel est chauffé à

ébullition pendant 5 heures. Le mélange est évaporé à sic-

cité sous vide et le résidu est recristallisé à partir de l'isopropanol. On recueille ainsi 5,1 g du composé désiré,

avec un rendement de 60,7 %. p.f. -32 3'i35oC.

On prépare les composés suivants en procédant d'une façon analogue à celle qui est décrite dans le paragraphe ci-dessus:

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 135 -

137 C;

2-(2-bromo-6-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

134 - 135 C;

2-(2,4,6-triméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 154 -

156 C;

2-(2,6-dichloro-4-nitro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

275 - 277 C;

dichlorhydrate de 2-(2,6-dichloro-4-formamido-phénylimino)-

imidazolidine, p.f. = 240 - 242 C;

chlorhydrate de 2-(2,6-diéthyl-4-acétylamido-phénylimino)-

imidazolidine, p.f. = 265 - 266 C; 2-(2,6-dichloro-4-carboxamidophénylimino)-imidazolidine,

p.f. = 244 - 245 C.

EXEMPLE 2

Fumarate de 2-(2-méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine.

On suit la procédure de l'Exemple 1, si ce n'est qu'à la fin de la réaction, on ajoute 4,6 g (0,04 mole)

d'acide fumarique à la solution butanolique de 2-(2-méthyl-

4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. Le mélange est refroidi

et le produit précipité est séparé par filtration. On re-

cueille ainsi 8,5 g du composé désiré, avec un reneement de 65,2 %. p.f. = 174 - 176 C (après recristallisation à partir

du méthanol).

Les composés suivants sont préparés selon ure pro-

cédure analogue à celle qui est décrite dans le paragraphe précédent: fumarate de 2-(2-éthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine p.f. = 188 191 C;

fumarate de 2-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imi-

dazolidine, p.f. = 196 - 198 C.

EXEMPLE 3

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On suit la procédure de l'Exemple 1, sauf que l'on

dissout l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-

phénylimino-dithiocarbonique dans 54 ml (0,8 mole) d'éthy-

lènediamine et que l'on chauffe à ébullition le mélange

réactionnel pendant 2 heures. Le mélange est évaporé à sic-

cité et le résidu est recristallisé à partir d'isopropanol.

On obtient ainsi 6,5 g du composé recherché avec un rende-

ment de 77,4 %, p.f. = 133 - 135 C. Le produit est identi-

que au composé qui est préparé selon la procédure de 1'E-

xemple 1.

Les composés suivants sont préparés selon une pro-

* cédure analogue à celle est qui décrite dans le paragraphe précédent:

2-(2,6-diméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 145 -

146 C;

2-(2,6-difl.uoro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 161 -

163 C;

2-(2,4,6-triméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 155 -

156 C;

2-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine,

p.f. = 123 - 125 C.

EXEMPLE 4

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode de l'Exemple 1, sauf

que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-

4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par l'ester dibuty-

lique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-dithiocarbo-

nique comme matière de départ. On recueille ainsi 4,6 g de composé recherché, avec un rendement de 54,8 %; p.f. = 132 - 134 C. Le produit est identique au composé préparé

dans l'Exemple 1.

Les composés suivants sont préparés de façon ana-

logue:

2-(2,6-diméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 144 -

146 C;

2-(2-chloro-phénylimino-imidazolidine, p.f. = 131 - 132 C.

EXEMPLE 5

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1, sauf que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique

par l'ester dibenzylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-

phénylimino-dithiocarbonique comme matière de départ. On obtient ainsi 4, 7 g du composé recherché, rendement 56,0 %;

p.f. = 133 - 136 C.

Les composés suivants sont préparés selon une mé-

thode analogue à celle qui est décrite ci-dessus: 2-(phénylimino)imidazolidine, p.f. = 135 - 136 C;

2-(2-bromo-6-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 133 -

C;

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 136 -

137 C.

EXEMPLE 6

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1, sauf que l'on remplace l'ester diméthylique d'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par

l'ester diphénylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phényl-

imino-dithiocarbonique comme matière de départ. On obtient ainsi 4,5 g du composé recherché avec un rendement de 53,6 %

p.f. = 132 - 134 C.

Le produit est identique au composé qui est pré-

paré dans l'Exemple 1.

Les composés suivants sont préparés selon une méthode analogue à celle qui est décrite ci-dessus: 2-(2-chloro-4-méthyl-phénylimino)- imidazolidine, p.f. =

148 - 150 C;

2-(2,4,6-trichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 175 -

177 C;

2-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine,

p.f. = 123 - 125 C.

EXEMPLE 7

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On procède suivant la méthode de l'Exemple 1,

sauf que l'on remplace l'ester diméthylique d'acide 2-méthyl-

4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par l'ester diméthyli-

que d'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-carbonique, comme matière de départ. On obtient 4,3 g du composé désiré avec un rendement de 51,3 %; p. f. = 134 - 135 C. Le produit est

identique au composé qui est préparé dans l'Exemple 1.

Les composés suivants sont préparés selon une pro-

cédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus:

2-(2-bromo-6-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 135 -

136 C;

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 134 -

C;

2-(2,4,6-triméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 155 -

156 C;

2-(2,6-dichloro-4-nitro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

274 - 276 C.

EXEMPLE 8

2-(2-Ethyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine.

On procède suivant la méthode de l'Exemple 3, sauf

qu'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-4-

chloro-phénilimino-dithiocarbonique par l'ester dibutylique de l'acide 2éthyl-4-chloro-phénylimino-carbonique comme

matière de départ. On recueille ainsi 4,1 g du composé dé-

siré avec un rendement de 45,8 %; p.f. = 109 - 111 C.

Les composés suivants sont préparés selon une pro-

cédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus:

2-(2,4,6-triméthyl-phénylimindc- imidazolidine, p.f. 155 -

156 C;

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 135 -

137 C.

EXEMPLE 9

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode de l'Exemple 3, sauf

que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-

4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par l'ester diphé-

nylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-carbo-

nique, comme matière de départ. On obtient ainsi 4,5 g du composé recherché avec un rendement de 53,6 %; p.f. = 133 - 135 C. Le produit est identique au composé qui est

préparé dans l'Exemple 1.

Le composé suivant est préparé selon une procédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus:

2-(2-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 131 - 132 C.

EXEMPLE 10

2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 1, sauf que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique

par le chlorhydrate de l'éther éthylique d'acide 2-chloro-5-trifluoro-

méthyl-phénylamino-imino-carbonique coane matière de départ. On obtient ainsi 3,9 g du composé recherché avec un rendement

de 36,9 %; p.f. = 124 - 125 C.

Les composés suivants sont préparés selon une pro-

cédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus:

2-(2,6-diméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 144 -

C;

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 136 -

137 C;

2-(2-méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

134 - 135 C;

2-(2-éthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p. f. =

109 -. 110 C.

EXEMPLE 11

2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine. On procède selon la méthode de l'Exemple 3, sauf

que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-

4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par l'éther éthylique de l'acide 2chloro-5-trifluorométhyl-phénylamino-imino carbonique comme matière de départ. On recueille ainsi

4,1 g du composé désiré avec un rendement de 38,9 %; p.f.

= 123 - 125 C.

2-(2-éthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 108 -

109 C.

EXEMPLE 12

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine.

On procede suivant la méthode de l'Exemple 3, sauf

que l'on remplace l'ester diméthylique de l'acide 2-méthyl-

4-chloro-phénylimino-dithiocarbonique par le chlorhydrate de l'éther butylique de l'acide 2-méthyl-4-chloro-phénylamino-imino carbonique, comme matière de départ. On obtient ainsi 3,8 g du composé

désiré, avec un rendement de 45,3 %, p.f. = 133 - 135 C.

Le composé suivant est préparé suivant une procé-

dure analogue à celle qui est décrite ci-dessus: 2-(2-chloro-4-méthylphénylimino)-imidazolidine, p.f. =

148 - 150 C.

EXEMPLE 13

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine.

Une solution de 3,0 g (0,05 mole) d'éthylènedia-

mine, de 5,06 g (0,05 mole) de triéthylamine et de 30 ml de benzène est additionnée goutte-à-goutte de 10,9 g (0,05 mole) de 2-méthyl-4-chloropnénylimino-chlorocarbonate

de méthyle, sous agitation à la température ambiante. Le mé-

lange réactionnel est chauffé à ébullition pendant une heure, refroidi, puis additionné de 40 ml d'eau. Les phases sont séparées, la couche benzènique est séchée sur du sulfate

de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est recristal-

lisé à partir d'isopropanol. On obtient ainsi 5,4 g du com-

posé recherché, rendement de 51,5 %, p.f. = 133 - 135 C.

Les composés suivants sont préparés suivant une procédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus:

2-(2,6-dichloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 136 -

137 C;

2-(2,6-dichloro-4-nitro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

275 - 277 C;

2-(2-bromo-6-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. =

134 - 135 C;

2-(2,4,6-triméthyl-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 154 -

C.

EXEMPLE 14

2-(2-Méthyl-4-chloro-phénylimino)-imidazolidine.

On procède suivant la méthode de l'Exemple 13, sauf que la triéthylamine servant d'agent fixant l'acide

et le benzène constituant le milieu réactionnel, sont rem-

placés par un excès de 30,0 g (0,5 mole) d'éthylènediamine.

On obtient ainsi 5,8 g du composé désiré, avec un rendement

de 55,3 %; p.f. = 134 - 135 C.

Les composés suivants sont préparés suivant une pro-

cédure analogue à celle qui est décrite plus haut:

2-(2,6-difluoro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 145 -

146 C;

2- (2-chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine,

p.f. = 123 - 125 C.

EXEMPLE 15

2-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phénylimino)-imidazolidine. On procède suivant la méthode de l'Exemple 14,

sauf que l'on remplace le 2-méthyl-4-chloro-phénylimino-

chloro-carbonate de méthyle par le 2-chloro-5-trifluoro-

méthyl-phénylimino-chloro-carbonate de butyle comme matière de départ. On obtient ainsi 5,2 g du composé désiré, avec

un rendement de 49,6 %; p.f. = 123 - 125 C.

Les composés suivants sont préparés suivant une procédure analogue à celle qui est décrite ci-dessus: 2-(2-chloro-phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 131 - 132 C;

2-(phénylimino)-imidazolidine, p.f. = 135 - 136 C.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse

au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'es-

prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre,

ni de la portée, de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation de dérivés d'imidazo-

lidine représentés par la formule générale I ci-après:

H

H et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, (dans laquelle: n est 0, 1, 2, 3 ou 4, et R représente un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou un

atome d'halogène, un radical nitro, di-(alcoyle inférieur)-

amino, carboxamido ou alcanoylamino inférieur; à la con-

dition que dans le cas o n est 2 et l'un des R est un atome de fluor en position 3, l'autre R est autre qu'un groupe méthyle en position 4; et à l'autre condition que dans le cas o n est 2 et l'un des R est un atome de fluor en position 4, l'autre R est autre qu'un groupe méthyle en position 3, un groupe nitro en position 3 ou un atome de chlore en position 3),

caractérisé en ce qu'on fait réagir un dithioester de for-

mule générale II

R SR8

ou un diester de formule générale III OR8 /III/ \. bR8 ou un iminoéther de formule générale IV

/ - NH.HC1

H-C oR9 /IV/ RnO ou un semi-ester halogénure de formule générale V OR8 /V/ avec de l'éthylènediamine (formules dans lesquelles: R est un groupe alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur ou aryle; R9 est un groupe alcoyle inférieur; X est un atome d'halogène et R et n sont tels que définis plus haut) et, si cela est désiré, on convertit le composé de formule

générale I ainsi obtenu en un sel d'addition acide accepta-

ble du point de vue pharmaceutique de celui-ci.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractéri-

sé en ce que l'on fait réagir un composé de formule géné-

rale II et l'éthylènediamine dans un alcool inférieur, un

hydrocarbure aromatique, un éther ou un excès d'éthylène-

idamine.

3.- Procédé suivant la revendication 1, caractéri-

sé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale III

et l'éthylènediamine dans un alcool inférieur, un hydrocar-

bure aromatique, un éther ou un excès d'éthylènediamine.

4.- Procédé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale IV et l'éthylènediamine dans un alcool inférieur, un hydro-

carbure aromatique, un éther ou un excès d'éthylènedia-

mine.

5.- Procédé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale

V et l'éthylènediamine en présence d'un agent fixant l'acide.

6.- Procédé suivant la revendication 5, caracté-

risé en ce qu'on utilise un excès d'éthylènediamine ou une

trialcoyl(inférieur)-amine, - de préférence la triéthylamine-

comme agent fixant l'acide.

7.- Procédé suivant la revendication 5 ou 6, ca-

ractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un hydrocar-

bure aromatique,un éther ou un excès d'éthylènediamine.

8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 7, de préparation de la 2-(2-méthyl-4-chloro-

phénylimino)-imidazolidine et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé

en ce qu'on utilise les matières de départ correspondantes.

9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 7 de préparation de la 2-(2-éthyl-4-chloro-

phénylimino)-imidazolidine, la 2-(2-chloro-5-trifluoromé-

thylphényvimino)-imidazolidine et de la 2-(2,6-dichloro-

phénylimino)-imidazolidine et de leurs sels d'addition aci-

des acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé

en ce qu'on utilise les matières de départ correspondantes.

10.- Procédé suivant l'une quelconque des reven-

dications 8 ou 9, de préparation d'un fumarate, caractérisé

en ce qu'on fait réagir la base obtenue avec l'acide fuma-

rique.