JPS60255773A - イミダゾリジン誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ改良されたイミダゾリジン誘導体の
調製方法に関する。

本発明によれば、次式■： （式中、ｎは０，１，２．３又は４であり、さらにＲは
１種又はそれ以上の）−ロダン原子によりて所望により
置換されていてもよい低級アルキル：又はハロゲン、ニ
トロ、ジー（低級アルキル〕アミノ、カル？キサミドも
しくは低級アルカノイルアミノを表わす：但し、ｎが２
であり、一方のＲが３−フルオロである場合、他方のＲ
は４−メチル以外であり：更Ｋｎが２であり一方のＲが
４−フルオロである場合、他方のＲは３−メチル、３−
ニトロもしくは３−クロロ以外であることを条件とする
） で表わされるイミダゾリジン誘導体およびその医薬とし
て許容され得る塩の調製方法が提供される。

〔従来技術〕

式■の化合物は公知である。この種の化合物の代表的化
合物は、α−アドレナリン作動性しセゾター及びＨ−レ
セプターの機能に関する選択的作用を示し、一方該化合
物の他の種の物は、価値ある降圧作用、利尿作用、眼内
圧降下作用及び無排卵作用を有する。

式Ｉの化合物の調法に対しいくつかの方法が知られてｂ
る。

米国特許４．２８７，２０１によれば、式■：ｔｎ （式中、Ｒ及びｎは先に定義した意味と同じである） のアミンを、２−クロロイミダゾリジンと反応させる。

この方法の欠点は、出発物質として用いる２−クロロ−
イミダゾリジンが、非常に入手困難々化合物である。と
いう事であふ。更にこの出発物質は得られた式Ｉの化合
物をＮ−アルキル化することができ更に副産物の形成を
伴ないこの副産物は除去することが困難である。

別の方法（米国特許４，２９０，９７１．−？ルギー特
許８７７．４２８、特開昭５５−９４３７０、ドイツ連
邦共和国特許出願公開公報２，９００，５３８）によれ
ば、式■： 飄下企白 （式中、Ｒ５及びＲ４はアルキルであり更ＫＲ及びｎは
先に定義した意味と同じである）のイソチオウレアをエ
チレンジアミンｐ−）ルエンスルホネートと反応させる
。この方法は１重大な不利益を伴なう。反応時間が非常
に長くかつ反応は非常に高温でのみ生起し、一方除去す
ることが極めて困難である副産物が形成する。

史に別の方法によれば、式Ｉの化合物は式■：〆　中、
Ｘはハロゲンであシ更にＲ及びｎは先に　４した意味で
ある） の１ソチオウレア塩をエチレンジアミンと反応させるこ
とにより得られる。（オラン／特許６．４１１，５１６
、オランダ特許出願７７．１００６１及び７７．１１１
０６２：西ドイツ特許１．３１３，１４１゜１．３０３
，９３０及び１，７９５．５１７：ドイツ連邦共和国特
許出願公開公４ｒＰｉ２．４４６，７５８　：特開昭５
０−１５４２４６　ニアランス特許１．５６６．（１３
５：ベルイー特許６２３．３０５：米国特許２，８９９
，４２６及び南アフリカ特許７７．０７４１８）。この
方法の欠点は５式■の出発物質が入手困難であり更に非
常に毒性のあるイソチオシアネートを経由して得られる
点にある。

西ドイツ特許６８，５］ＩＫは、上記方法に類似した方
法が記載されている。式■： （式中、Ｒ及びｎは先に定義した意味と同じである） のイソチオウレアを、エチレンジアミンｐ−トルエンス
ルホネートと反応させる。この方法もまたいくつかの困
難な点を伴なう。すなわち式■の出発物質が入手困難で
ありかつ収率が低い点である。

ベルギー特許８７２．Ｆ１８１及びオランダ特許６．４
１１，５１６によれば、式Ｉの化合物は、式Ｘ：（式中
Ｒ及びｎは先に定義した意味である）のイソチオシアネ
ートとエチレンジアミンとを反応させ次いで式Ｍ： （式中、Ｒ及びｎは先に定義した意味である）のチオウ
レア誘導体を四酢酸鉛で処理することにより得られる。

この方法の重大な欠点は、非常に毒性の強い式Ｘのイソ
チオシアネート及び四酢酸鉛を用いる点にある。

西ドイツ特許８４２．（’＋６５、特開昭５４−１１７
．４７４及びオランダ特許出願６，４１１．Ｆｌ　１６
によれば、式■の化合物は、式Ｘ■二 （式中、Ｒ及びｎは先に定義した意味である〕のチオウ
レア誘導体をエチレンジアミンとを非常に長い時間（３
０分以上）加熱沸騰はせ次いで得られた式Ｘのチオウレ
ア誘導体を先に述べたごと〈４酢酸鉛を用いて環化する
ことにより得られる。

この方法は又非常に重大な不利益、すなわち非常に高い
毒性の試剤を用いること並びに非常に長時間の反応を用
いることにある。

更に別の方法（英国特許１，５０６，９１．３及び１．
３８２．５７２：イスラエル特許４４．５７９ニル−マ
ニア特許６３，９１３　：オーストラリア特許３２５．
０３７：ドイツ連邦共和国特許出願公開公報２，３１６
，３７７及び２．５１１５．２９７及び南アフリカ特許
用ｊ１７７．１７４１８　）によれば、式Ｉの化合物は
式■のアミンをオキシ塩化リンの存在下式ｘｍ： のイミダゾリジンと反応させ次いで得られた式のアシル
化イミダゾリジンからアシル基を除去することＫより得
られる。上記式においてＲ及びｎは先に定義した意味で
あり更にＲは低級アルキル又はフェニルである。この方
法はまたいくつかの欠点を伴なう：すなわち非常に腐食
性の強いオキシ塩化リンを用いるため工業的規模でプロ
セスを複雑かつ高価な物にする。

更に別の方法（）・ンガリー特許１５５，３２９：フラ
ンス特許１，５６６，０３６及び１，５７７．１２８：
西ドイツ特許７１．５Ｆ＋４：英国特許１，２２９，９
９３　：ドイツ連邦共和国特許出願公開公報２．４４６
，７５８及び南アフリカ特許出願７７．０７４１８　）
によれば。

式Ｉの化合物は、式ＸＶ： １′ｃｎ （式中Ｘはハロゲノであり、更にＲ及びｎは先に定義し
た意味である） の化合物をエチレンジアミンと反応させることによシ得
られる。この方法の欠点は以下の点にある。

すなわち弐Ｗの出発物質が非常に毒性でありかつ非常に
腐食性の強い塩化チオニル及び塩化スルフリルを用いて
得られる点にある。

更に別の方法（スイイン特許４０９，４１８：西ドイツ
特許６８．５０９及びフランス特許１，５７７．２１７
）によれば１式■の化合物は式Ｘ■：凡ｎ （式中Ｒ及びｎは先に定義した意味と同じである） のシアノアミドをエチレンジアミンと反応させることに
より得られる。

式罰の出発物質は非常に入手困難な化合物である。

更に別の方法（ベルギー特許８８９，７０６及び特開昭
５０−１０１，３５７）によれば、式Ｉの化合物は式■
のアミンを式ＸＶ： （式中、Ｒ６は低級アルキルである） のアルキルチオイミダゾリジンと反応させることＫより
得られる。この方法は以下の欠点を有する。

すなわち成層の出発物質が工業的に入手困難であり、更
に高い反応温度のため副産物を伴なう点である。

特開昭４８−７６８７０によれば、式Ｉの化合物は弐ｍ
： ｃｎ （式中、Ｒ７は低級アルキルであり、更ＫＲ及びｎは先
に定義した意味である） のカルバミン酸エステルをエチレンジアミンと反応させ
ることによシ得られる。この方法の欠点は反応時間が長
いことであり、低収率であり、更に高い反応温度を用い
ねばならない点にある。

西ドイツ特許６８，５１０によれば、式１の化合（式中
、Ｒ及びｎは先に定義した意味であるンのグアニジン誘
導体をグアニジン又はそのモノ−ｐ−トルエンスルホネ
ートと反応させることにより得られる。

しかるにこの方法は高い反応温度及び長い反応時間を必
要とし、かつ収率が低い。

〔発明が解決しようとする問題〕

本発明の目的は上記の公知の方法の欠点を除去すること
にあり、更に容易に入手できる出発物質を用い、かつ工
栗的規模で容易に実施し得る様な式Ｉの化合物の調製方
法を提供することにある。

〔発明の構成及び効果〕

本発明方法によれば、前記式Ｉの化合物並びにその医薬
として許容され得る塩は１次式■二ｎ （式中、Ｒ８は低級アルキル、アリール−低級アルキル
又はアリールであり％ｎおよびＲは前記式■で定義され
た意味と同じである） で表わされるジチオエステル、又は次式１１１：（式中
、ｒｔ＋ＲおよびＲ８は先に定義された意味であるン で表わされるジエステル、又は次式■：（式中、Ｒ９は
低級アルキルであり、ｎおよびＲは先に定義された意味
である） で表わされるイミノエーテル、又は次式■−（式中、Ｘ
はｔｓ口）ｆンであり、ｎ＋Ｒ：ｉｓよびＲ８は先に定
義された意味である） で表わされる半エステルノ・ログン化物を、エチレンジ
アミンと反応させ９次いで得られた式Ｉの化合物を所望
によりその医薬として許容され得る塩に変換することを
含んでなる。

本明細書中用いられる語句「低級アルキル」は、Ｃ１〜
６、好捷しくはＣ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル等）を意味すルモのとする。この低級
アルキル基は所望により、１個又はそれ以上の・・ログ
ン原子により所望により置換される（たとえばクロロメ
チル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等ン。語句「
・・ロケ゛ン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子
を表わす。

語句「低級アルカノイル」は、低級脂肪族カルボン酸の
酸基に関する（たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル又はブチリル等）。語句「アリール」は、反応に悪
影響を与えることのない一種又はそれ以上の置換基によ
り所望により置換されるフェニル又はナフチルに関する
。アルアルキル基は好ましくはベンジル又はβ−フェニ
ルエチルである。

本発明の実施形態によれば、弐■のジチオエステルをエ
チレンジアミンと反応させる。反応は不活性有機媒質中
で行ガう。反応媒質と１〜て、たとえば低級アルカノー
ル（たとえばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール
）、エーテル（たトエばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、又はジオキサンン又は芳香族炭化水素（たと
えばベンゼン、トルエン又はキシレンンが用いられる。

過剰ノエチレンジアミンも壕だ反応媒質として作用する
。反応は２０℃ないし反応混合物の沸点温度で行なうこ
とができる。好捷しくは該反応は６０〜８０℃で行なわ
れる。

本発明の他の実施形態によれば、式■のジエステルをエ
チレンシアミンと反応させる。反応は不活性有機媒質中
で行なわれる。反応媒質として、たとえば低級アルカノ
ール（たとえばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ル）、エーテル（たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサン）又は芳香族炭化水素（たと
えばベンゼン、トルエン又はキシレン〕が用いられる。

過剰のエチレンシアミンも寸た反応媒質として作用する
。反応は２０℃ないし反応混合物の沸点で達成され好ま
しくは６００〜８０℃で行なうことができる。

更に本発明の別の実施形態によれば１式■のイミノエー
テルをエチレンジアミンと反応させる。

反応は不活性有機媒質中で行なわれる。反応媒質として
、たとえば低級アルカノール（たとえばメタノール、エ
タノール、ｎ−ブタノール）％エーテル（たとえばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランスはジオキサン）又
は芳香族炭化水素（たトエばベンゼン、トルエン又はキ
シレン）が用いられる。過剰のエチレンジアミンもまた
反応媒質として作用する。反応は２０℃ないし反応混合
物の沸点温度で行うことができ、該反応を６０°〜８０
℃で好ましく行なうことができる。

本発明の更に別の実施形態によれば、前記式■の半エス
テルハロダン化物をエチレンジアミンと反応させる。式
■（式中Ｘは塩素を表わす〕の出発物質を用いるのが好
ましい。反応は不活性媒質中で行なわれる。反応媒質と
して、たとえば低級アルカノール（たとえばメタノール
、エタノール。

ｎ−ブタノールノ、エーテル（たとえばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン）又は芳香族炭
化水素（たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン）を
用いることができる。過剰のエチレンジアミンもまた反
応媒質中媒質として作用する。反応は２０℃々いし反応
混合物の沸点範囲の温度で行なうことができる。反応は
６０°〜８０℃で好ましく行なわれる。

反応は好寸しくは酸結合剤の存在下で行なうことができ
る。この目的のため好ましくはトリアルキルアミン（た
とえばトリエチルアミン）が用いられるが、過剰のエチ
レンジアミンもまた酸結合剤として作用し得る。

上記反応は薄層クロマトグラフィー法により容易に追跡
することができ、該反応は経済的な方法で行なうことが
でき、更に特別々装置を必要としがい。

式■の化合物は塩基の形態で又はその塩として単離する
ことができる。式Ｉの化合物は所望によりその医薬とし
て許容され得る酸付加塩に変換することができる。塩形
成並びに目的化合物の単離はそれ自身公知の方法により
行なうことができる。

式Ｉの化合物の医薬として許容され得る酸付加塩は、医
薬的に適当な無機酸（たとえば塩醇、臭化水素、硝酸、
硫酸等）又は有機酸（たとえば酢酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、乳酸、スルホン酸等〕を用いて得るこ
とができる。特にフマル酸塩が好ましい塩である。

本発明方法の特に好ましい実施形態によれば。

２−（２−７１チル−４−１０ローフエニルイミノ）−
イミダゾリジン又はその医薬として許容きれ得る塩、特
にそのフマル酸塩が得られる。

本発明方法の別の好ましい実施の形態によれば、次の化
合物が得られる： ２−　（２−エチル−４−クロローフェニルイミノンー
イミダゾリジン。

２−（２−７０ロー５−トリフルオロメチル−フェニル
イミノ）−イミダゾリジン。

２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−イミダゾ
リジン。

並びにそれらの医薬として許容され得る酸伺加塩、特に
そのフマル酸塩。

本発明方法の利点は以下の点にある。すなわち本発明方
法は容易に入手できる出発物質を用いて行なうことがで
き、更に工業的規模でも容易に実施可能な点にある。

式■〜■の出発物質は公知化合物であり、容易に実施で
きる公知方法により得ることができる。

前記式Ｈの出発物質は前記式■のアミンを、二硫化炭素
、水酸化アルカリ及び対応するアルキル−、アルアルキ
ルもしくはアリール−ヨウ化物と共に反応させることに
より得ることができる。上記反応は室温で９０係の収率
をもって達成できる（レフ　トラブ　チミ（Ｒｅｃ、Ｔ
ｒａｖ、Ｃｈｉｍ、　）　７４＋１９６２（１９５５）
：テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　
２７　、２８９３　（１９７１）　）。

弐■の出発物質は、対応するシアン化ベンジルからオキ
シムを形成し、得られたオキシムをトシル化し１次いで
得られたトシル誘導体を室温で対応するアルキル−、ア
ルアルキルもしくはアリールアルコールで処理すること
により得ることができる（ジャーナルオブオーがニック
ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）２８．２４３
６（１９６３）；ｌ。

式■の出発物質の調製は、ベリヒテ（Ｂｅｒ　）３２．
１４９５（１８９９）及びソヤーナルオブザアメリカン
ケミカルソサイアティ’ＣＪ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　）が　、２１５（１９０４）に記載されてい
る。

式■の出発物質は、ジャーナルオブザアメリカンケミカ
ルソサイアテ４　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　）上
ら７０．３９２（１９８４）に記載された方法に従い得
ることができる。

以下に本発明を次の実施例により非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−イミダゾ
リジン １０、（Ｂ（０，０４モル）の２−メチル−４−クロロ
ーフェニルーイミノージチオカルぎン酸メチルエステル
ｆ、２０ｍ１のｎ−ブタノールに溶解する。この溶液Ｋ
、２．７ｍ／（０，１１４モル）のエチレンジアミンを
添加し５次いで反応混合物を沸点まで５時間加熱する。

混合物を真空下で蒸発乾固させ、次いで残留物をイング
ロ・やノールから再結晶する。かくして５．１１１の目
的化合物を収率６０．７壬で得る。融点１３２〜１３５
℃。

前節で記載した方法と類似の方法で次の化合物を得る： ２−（２，６−シクロローフエニルイミＢ−イミダプリ
ジン、融点：１３５〜１３７℃：２−（２−ブロモ−６
−クロロ−フェニルイミノ）−イミダゾリジン、融点：
　１３４〜１３５℃：２−（２，４，６−）リメチルー
フェニルイミノノーイミダゾリジン、融点：１５４〜１
５６℃；２−　（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェ
ニルイミノ）−イミダゾリジン、融点＝２７５〜２７７
℃： ２−（２，６−ジクロロ−４−ホルムアミド−フェニル
イミノ）−イミダゾリジン−二塩酸塩。

融点：２４０〜２４２℃； ２−（２，６−ダニチル−４−アセチルアミド−フェニ
ルイミノ〕−イミダゾリジン−塩酸塩。

融点：２６５〜２６６℃： ２−（２，６−ジクロロ−４−カルゼキサミドーフェニ
ルイミノンーイミダゾリジン、融点：２４４〜２４５℃
。

例２ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン−フマレート 例１に従って反応を行なう。ただし反応終了時Ｋ、２−
（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イミダ
ゾリジンのブタノール溶液Ｋ。

４．５ｙ（０゜０４モルノのフマル酸を添加する。混合
物を冷却し、沈殿した生成物を濾別する。かくして８．
５１の目的化合物を収率６５．２％で得る。

融点１７４〜１７６℃（メタノールから再結晶後）。

前節に記載した方法と同様の方法により、次の化合物を
得る。

２−（２−エチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン−フマレート、融点：１８８〜１９１℃： ２−　（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ルイミノ）−イミダゾリジン−フマレート融点：１９６
〜１９８℃。

例３ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン 例１に記載したと同様に処理する。ただし２−メチル−
４−クロロ−フェニルイミノ−ジチオカルモノ醇ジメチ
ルエステルヲ、５４＋＋ｔ／（０，８モル）のエチレン
ジアミンに溶解し１次いで反応混合物を沸点に２時間加
熱する。混合物を蒸発乾固させ次いで残留物をイソグロ
・やノールから再結晶する。

かくして６，５ｇの目的化合物を収率７７．４％で得る
。融点１３３〜１３５℃。生成物は例１で得られた化合
物と同一である。

前節に記載したと同様の方法により、次の化合物を得る
： ２−（２，６−シメチルーフエニルイミノンーイミダゾ
リジン、融点：１４５〜１４６℃；２−（２，６−シフ
ルオローフエニルイミノノーイミダゾリジン、融点：１
６１〜１６’３℃：２−（２，４，６−）リメチルーフ
ェニルイミノンーイミダゾリジン、融点：１５５〜１５
６℃；２−（２−りｃ＋クロー−トリフルオロメチル−
フェニルイミノ）−イミダゾリジン、融点：１２３〜１
２５℃。

例４ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン 例１′に記載したと同機に処理する。ただし２−メチル
−４−クロローフェニルイミノージチオヵルゼン酸ジメ
チルエステルの代わりに、２−メチに−４−クロローフ
ェニルイミノージチオヵルゲン酸ジプチルエステルを出
発物質として用いる。

かくして４．６Ｉの目的化合物を収率５４．８％で得る
。融点１３２〜１３４℃。生成物は例１で得られた化合
物と同一である。

同様の方法によ９１次の化合物を得る：２−（２，６−
シメチルーフエニルイミノ）−イミダゾリジン、融点：
１４４〜１４６℃；２−（２１０ローフエニルイミノ）
−４ミダゾリジン、融点：１３１〜１３２℃。

例５ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン 例ＩＫ従って処理する。ただし２−メチル−４−クロロ
ーフェニルイミノージチオカルゼン酸ジメチルエステル
の代わりに、２−メチル−４−クロローフェニルイミノ
ージチオカルゼン酸ジベンジルエステルを出発物質とし
て用いる。かくして４．７２の目的化合物を収率５６．
　ｎ　％で得る。融点１３３〜１３６℃。

上記方法と同様の方法によシ、次の化合物を得る： ２−フェニルイミノ−イミダゾリジン、融点：１３５〜
１３６℃； ２−　（２−’７”ロモー６−クロローフェニルイミノ
）−イミダゾリジン、融点＝１３３〜１３５℃：２−（
２，６−クロロローフエニルイミノ）−イミダゾリジン
、＠点：１３６〜１３７℃、、−例６ ２−　（２−メチル−４−１０ローフエニルイミノ）−
イミダゾリジン 例１に従って反応を行なう。ただし２−メチル−４−ク
ロロ−フェニルイミノ−ジチオカルボン酸ジメチルエス
テルの代わりに、２−メチル−４−クロローフェニルイ
ミノージチオカルゼン酸ジフェニルエステルを出発物質
として用イルロカくして４．５Ｉの目的化合物を収率５
３．ｉで得る。

融点１３２〜１３４℃。生成物は例１で得られた化合物
と同一である。

上記方法と同様の方法によシ、次の化合物を得る： ２−（２−１０ロー４−メチルーフェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン、融点＝１４８〜１５０℃：２−（２，４
，６−ドリクロローフエニルイミノ）−イミダゾリジン
、融点：１７５−１７７℃；２−（２１０ロー５−トリ
フルオロメチル−フェニルイミノ）−イミダゾリノン、
融点：１２３〜１２５℃。

例７ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン 例１に従って反応を行なう。ただし、２−メチに−４−
クロロ−フェニルイミノ−ジチオカルボン酸ジメチルエ
ステルの代わりに、２−メチル−４−クロローフェニル
イミノーカルゼン酸ジメチルエステルを出発物質として
用いる。かぐして４．３ｇの目的化物を収率５１．３％
で得る。融点１３４〜１３５℃。生成物は例１で得られ
た化合物と同一である。

上記方法と同様の方法により１次の化合物を得る： ２−（２−プロモル６１０ローフエニルイミノ）−イミ
ダゾリジン、融点：１３５〜１３６℃；２−（２，６−
クロロローフエニルイミノ）−イミダゾリジン、融点：
１３４〜ｂ ２−（２，４，６−１リメチルーフエニルイミノ）−イ
ミダゾリジン、融点：１５５−１５６℃：２−（２，６
−ジクロロ−４−ニトロ−フェニルイミノツーイミダゾ
リジン、融点＝２７４〜２７６℃。

例８ ２−（２−エチル−４−クロロ＝フェニルイ９〕）−イ
ミダゾリジン 例３に従って反応を行なう。ただし、２−メチ／Ｉ／−
４−クロローフェニルイミノージチオカルゼン酸ジメチ
ルエステルの代わりに、２−エチル−４−クロローフェ
ニルイミノカルゼン酸ジプチルエステルを出発物質とし
て用いる。かくして４．１１の目的化合物を収率４５．
８４で得る。融点１０９〜１１１℃。

上記方法と同様の方法により、次の化合物を得る： ２−（２，４，６−ドリメチルーフエニルイミノ）−イ
ミダゾリジン、融点−１５５〜１５６℃；２−（２，６
−ジクロロ−フェニルイミノ）−イミダゾリジン、融点
：１３５〜１３７℃。

例９ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノノーイ
ミダゾリジン 例３に従って反応を行なう。ただし、２−メチ／Ｉ／　
−４−クロローフェニルイミノージチオカルゼン酸ジメ
チルエステルの代わりに２−メチル−４−クロローフェ
ニルイミノーカルボン酸ジフェニルエステルを出発物質
として用いる。かくして４．５ｇの目的化合物を収率５
３．６％で得る。融点１３３〜１３５℃。生成物は例１
で得られた化合物と同一である。

上記方法と同様の方法により、次の化合物を得る： ２−（２−クロローフェニルイミノンーイミダゾリゾン
、融点：１３１〜１３２℃。

例１０ ２−（２−クロロ−５−トＩＪフルオロメチル−フェニ
ルイミノ）−イミダゾリジン 例１に従って反応を行なう。ただし、２−メチル−４−
クロローフェニルイミノージチオカルデン酸ジメチルエ
ステルの代わりに、２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ル−フェニルアミノ−イミノカルボン酸エチルエーテル
塩酸塩を出発物質として用いる。かくして３．９Ｉの目
的化合物を収率３６６９チで得る。融点１２４〜１２５
℃。

上記方法と同様の方法により次の化合物を得る：２−　
（２，６−シメチルーフエニルイミノ〕−イミダゾリジ
ン、融点：１４４〜１４５℃；２−（２，６−ジクロロ
−フェニルイミノノーイミダゾリジン、融点：１３６〜
１３７℃；２−（２−メチル−４−クロローフェニルイ
ミノンーイミダゾリジン、融点：１３４〜１３５℃：２
−（２−エチル−４−クロロ−フェニルイミノノーイミ
ダゾリジン、融点：１０９〜１１０℃。

例１】 ２−（２−クロロ−５−１！フルオロメチル−フェニル
イミノ）−イミダゾリジン 例３に従って反応を行なう。ただし、２−メチに−４−
１０ローフェニルイミノ−ジチオカルボン酸ジメチルエ
ステルの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチル
ーフェニルアミノーイミノーカルゼン酸エチルエーテル
を出発物質として用いる。かくして４．１．９の目的化
合物を収率３８９張で得る。融点１２３〜】２５℃。

上記方法と同様の方法により次の化合物を得る６２−　
（２−エチル−４−クロロ−フェニルイミノ）−イミダ
ゾリジン、融点＝１０８〜１０９℃。

例】２ ２−（２−メチル−４−クロローフェニルイミノンーイ
ミダゾリジン 例３に従って反応を行う。ただし、２−メチル４−クロ
ローフェニルアミノージチオカルゼン酸ジメチルエステ
ルの代わりに％２−メチルー４−クロローフェニルアミ
ノーイミノカルゼン酸ブチルエーテル塩酸塩を出発物質
として用いる。かくして３．８１の目的化合物を収率４
５．３４で得る。

融点１３３〜１３５゜ 上記方法と同様の方法により、次の化合物を得る： ２−（２−クロロ−４−メチル−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン、融点：１４８〜１５０℃。

例１３ ２−（２−メチル−４−クロロ−フェニルイミノノーイ
ミダゾリジン ３．０　ｇ（０，０５モル）のエチレンノアミン、５、
Ｑ６．？（０，０５モルノのトリエチルアミン及び３０
ｍ１のベンゼン溶液に、１０．９ｇ（０，０５モルノの
２−メチル−４−りｏｌ：７−フェニルイミノークロロ
カルゼン酸メチルエステルｔｍ拌しながら室温で滴下す
る。反応混合物を１時間沸点に加熱し。

冷却し、次いで４０ｄの水を添加する。相を分離し、ベ
ンゼン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し。

次いで蒸発させる。残留物をイソプロノぞノールから再
結晶する。かくして５．４ｇの目的化合物を収率５１．
５％で得る。融点１３３〜１３５℃。

上記方法と同様の方法洗よ９１次の化合物を得る。

２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−イミダゾ
リジン、融点；１３６〜１３７℃：２−（２，６−ジク
ロロ−４−二トローフェニルイミノ）−イミダゾリジン
、融点：２７５〜２７７℃： ２−（２−ブロモ−６−クロロ−フェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン、融点：１３４〜１３５℃：２−（２，４
，６−１リメチルーフエニルイミノノーイミダゾリジン
、融点：１５４〜１５５℃。

以下余白 例１４ ２−（２−メチル−４−１０ローフエニルイミノ）−イ
ミダゾリノン 例１３に従って反応を行なう。ただし、酸結合剤として
のトリエチルアミン及び媒質としてのベンゼンの代わり
Ｋ、反応を３０．０　ｇ（０，５モル）のエチレンノア
ミン過剰の下で行なう。かくして５．８ｇの目的化合物
を収率５５．３　％で得る。徹点１３４〜１３５℃。

上記方法と同様の方法により、次の化合物を得る： ２−（２，６−シフルオローフエニルイミノ）−イミダ
ゾリジン、融点＝１４５〜１４６℃：２−　（２−りＯ
Ｏ−５−）　ＩＪフルオロメチルーフェニルイミノンー
イミダゾリジン、融点：１２３〜１２５℃。

例１５ ２−（２−クロロ−５−）　ＩＪフルオロメチル−フェ
ニルイミノ）−イミダゾリジン 例１４に従って反応を行なう。ただし、２−メチル−４
−クロロ−フェニルイミノ−クロロ−カルボン酸メチル
エステルの代わりに、２−クロロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニルイミノ−クロロ−カルボン酸ブチルエス
テルを出発物質として用いる。かくして、５．２．９の
目的化合物を収率４９．６憾で得る。融点１２３〜１２
５℃。

上記方法と同様の方法により、次の化合物を得る： ２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−イミダゾリジン
、融点：１３１〜１３２℃： ２−フェニルイミノ−イミダゾリジン、融点：１３５〜
１３６℃。

以下余白 第１頁の続き ＠発明者　ヨーシェフ　ケレメン　ハンーン ［株］発明者　カーロリ　マシャル　ハンテ ＠発明者　アントラ−シュ　ロー　ハンナイ　イ、。

グリー国、ブダペスト　ロマイ　ケットー、、ツリパウ
ツツア、１０ す゛り一国、ブダペスト　ロマイ　エジイ、、アツテイ
ウツツア、１３１ す゛り一国、ブダペスト　ロマイ　ティツエンニジ、ハ
ルミ　ウツツア、２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ： （式中、ｎは０，１，２．３又は４であり、さらにＲは
   １種又はそれ以上のハロゲン原子によって所望により置
   換されていてもよい低級アルキル：又はハロダン、ニト
   ロ、ノー（低級アルキル）アミン、カルＲキサミドもし
   くは低級アルカノイルアミノを表わす：但し、ｎが２で
   あり、一方のＲが３−フルオロである場合、他方のＲは
   ４−メチル以外であり：更にｎが２であり、一方のＲが
   ４−フルオロである場合、他方のＲは３−メチル、３−
   ニトロモジくは３−クロロ以外であることを条件とする
   ） で表わされるイミダゾリジン誘導体、およびその医薬と
   して許容され得る塩の調製方法であって。 次式■： （式中、Ｒは低級アルキル、アリール−低級アルキル又
   はアリールであり、ｎおよびＲは先に定義された意味で
   ある） で表わされるジチオエステル、又は次式■：れｎ （式中、ｎ＋ＲおよびＲは先に定義された意味である） で表わされるジエステル、又は次式■：以下余白 冗ｎ （式中、Ｒ９は低級アルキルであり、ｎおよびＲは先に
   定義された意味である） で表わされるイミノエーテル、又は次式Ｖ：（式中、Ｘ
   はハロダンであり、ｎ＋ＲおよびＲ８は先に定義された
   意味である） で表わ芒れる半エステルハロダン化物を、エチレンジア
   ミンと反応させ、次いで得られた式■の化合物を所望に
   よりその医薬として許容され得る塩に変換することを含
   んでなる、前記方法。 ２、前記式■の化合物とエチレンジアミンとの反応を低
   級アルコール、芳香族炭化水素、エーテル又は過剰のエ
   チレンジアミン中で行う、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３　前記反応を２０℃ないし反応混合物の沸点の範囲内
   の温度で行う、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、前記式■の化合物とエチレンジアミンとの反応を低
   級アルコール、芳香族炭化水素、エーテル又は過剰のエ
   チレンジアミン中で行う、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ５、前記反応を２０℃ないし反応混合物の沸点の範囲内
   の温度で行う、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、前記式■の化合物とエチレンジアミンとの反応を低
   級アルコール、芳香族炭化水素、エーテル又は過剰のエ
   チレンジアミン中で行う、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ７、前記反応を２０℃ないし反応混合物の沸点の範囲内
   の温度で行う、特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、前記式■の化合物とエチレンジアミンとの反応を酸
   結合剤の存在下で行う、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ９、♀結合剤として、過剰のエチレンジアミン又はトリ
   ー低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンを
   用いる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０　反応を芳香族炭化水素、エーテル又は過剰のエチ
   レンジアミン中で行う、特許請求の範囲第８項又は第９
   項記載の方法。 １１、反応を２０℃ないし反応混合物の沸点の範囲内の
   温度で行う、特許請求の範囲第８項〜第１０項のいずれ
   かに記載め方法。 １２．２−（２−メチル−４−クロローフェニルイミノ
   ンーイミダゾリジン及びその医薬として許容され得る酸
   付加塩の調ＮＫ対し、対応する出発物質を用いる。特許
   請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の方法。 １３゜２−（２−エチル−４−クロロ−フェニルイミノ
   ノーイミダゾリジン、２−（２−クロロ−へ−トリフル
   オロメチル−フェニルイミノ）−イミダプリジン及び２
   −（２，６−シクロロークヱニルイミノ）−イミダゾリ
   ジン及びその医薬として許容され得る酸付加塩の調製に
   対し、対応する出発物質を用いる、特許請求の範囲第１
   項〜第１１項のいずれかに記載の方法。 １４、フマレートの調製に対し、得られた塩基とフマル
   酸を反応させる。特許請求の範囲第１２項又は第１３項
   の方法。