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Beschreibung
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- (Phenylamino)-imidazolinen-
(2) der allgemeinen Formel
in der die Substituenten R1 und R2 die 2. bis 6. Stellung im-Phenylkern einnehmen
und gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl
oder die Nitrogruppe bedeuten, sowie auch deren Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren.
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Verbindungen mit dieser Struktur finden Anwendung als antihypertensive
Arzneimittel. Zu diesem Zweck wird die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)
benutzt, die in der Pharmazie unter dem Namen Chlonidin (Chlophasolin) bekannt ist.
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Die Herstellung von 2- (Phenylamino )-imidazolinen- (2) ist in vielen
Patentschriften beschrieben. Das erste Prinzip, das bei der Synthese dieser Verbindungen
angewandt wurde, besteht in der Umsetzung der N-Phenyl-S-alkylisothiuro niumsalze
mit Äthylendiamin und ist in der BE-PS 623 305, NL-PS'en 6 411 516, 6 613 830, US-PS
3 202 660, GB-PS 1 034 938, DE-PS 1 303 141 beschrieben. Basische N-Phenyl-S-alkylisothiocarbamide
und Äthylendiamin-mono-p-toiuol sulfonat können auch gemäß der DD-PS 68 511 benutzt
werden.
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2-(Phenylamino)-imidazoline-(2) können noch hergestellt werden aus:
Phenylthiocarbamid und Äthylendiamin gemäß der NL-PS 6 411 516, der GB-PS 1 034
938, der DE-PS 2 163 306; N-Phenyl-N'-nitroguanidinen mit Athylenamin in Form einer
Base oder als Mono-p-toluolsulfonat gemäß der DD-PS 68 510, FR-PS 1 577 129, GB-PS
1 230 583; Phenylisocyanid-dihalogeniden mit Äthylendiamin nach der DD-PS 71 554,
FR-PS 1 566 036 und 1 577 128, GB-PS 1 229 993; EG-PS 6 706 503; Phenylcyanamiden
mit Monosalzen des Äthylendiamins, wie es in der DD-PS 68 509 und in der GB-PS 1
230 482 beschrieben ist. Es werden verschiedene 2-(Phenylamino)-iinidazoline-(2)
durch Einführung von Substituenten in den aromatischen Kern gemäß den FR-PS'en 1
566 035 und 1. 566 036 hergestellt; durch Umsetzung der Aniline mit Bis-(2-oxo-1-imidazolinyl)-phosphinchlorid
nach den BG-PS'en 12 391, 12 394 oder mit 1-Acylimidazolin-2-onen gemäß der BG-PS
26 251. Es sind auch andere Abarten der angeführten bekannten Verfahren vorhanden.
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Ein Nachteil mancher der bekannten Verfahren sind die unzureichenden
Ausbeuten. In anderen Fällen sind die nichtstabilen und einer Reinigung schwer zu
unterziehenden Zwischenprodukte ein Nachteil, wie z.B. die Cyanamide. Eine schwache
Seite der bekannten Verfahren sind ebenso die Schwierigkeiten, mit denen die Isolierung
und Reinigung der 2-(Phenylamino )-imidazoline- (2) verbunden sind.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue einfachere Methode
für die Synthese von 2-(Phenylamino)-imidazolinen-(2) aus leicht zugänglichen Ausgangsprodukten
zu erarbeiten, die leicht einer Reinigung unterzogen werden können, demzufolge die
Herstellung der gewünschten Stoffe mit einer guten Ausbeute und einem hohen Reinheitsgrad
gesichert wird.
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Erfindungsgemäß werden die 2- (Phenylamino ) -imidazoline- (2) und
deren Salze der allgemeinen Formel I, in der R1 unr R2 eine der zweiten bis sechsten
Stellung im Phenylkern einnehmen und verschieden sein können oder gemeinsam Wasserstoff,
Halogen, niedriges Alkyl oder eine Nitrogruppe sein können, als Verbindungen mit
einer allgemeinen Formel II synthetisiert, in der R1 und R2 die oben angeführten
Bedeutungen aufweisen, R3 einen niedrigen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, und R4
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in Umsetzung mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat
in Anwesenheit eines Lösemittels bei Temperaturen von 100 bis 2000C gebracht werden.
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Das Verfahren kann durch das Schema veranschaulicht werden:
Ausgezeichnete Ergebnisse können erfindungsgemäß erzielt werden, wenn man Xthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat
mit N-Phenyl-N' -acyl-S-alkylisothiocarbamid in Molarver-hältnissen größer als 2:1
kondensiert.
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Eine andere vorzugsweise Ausführung der Erfindung erfordert, daß die
Ringbildung in einem Medium aus Alkohol oder aus Alkoholgemischen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
die in einem Temperaturbereich von 130 bis 1800C unter Erhitzen von einigen Stunden
sieden, erfolgt.
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Gemäß der Erfindung wird die Synthese der 2-(Phenylamino)-imidazoline-(2)
auf eine neue und viel einfachere Weise durchgeführt. Nach den bekannten Verfahren
zur Herstellung der Imdidazolin-Derivate durch Ringbildung der N-Phenyl-S-alkylisothiuronium-Salze
mit Äthylendiamin oder Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat und durch Eliminierung
des Alkylmercaptans und Ammoniaks war es keinesfalls zu erwarten, daß auch eine
Ringbildung der N-Phenyl-N'-acyl-S-alkylisothiocarbamide unter dem Einfluß des Äthylendiamin-mono-ptoluolsulfonats
möglich ist,weil der Verlauf des letzten Verfahrens mit Eliminierung der großen
Moleküle, was die sauren Amide, z.B. Acetamid, Benzamid u.a. darstellen, wenig möglich
erscheint, trotzdem dies in Wirklichkeit durchgeführt wird.
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Der Vorteil des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Synthese der
substituierten 2-(Phenylamino)-imidazoline-(2) mittels der entsprechenden N-Phenyl-N'-acyl-S-alkylisothiocarbamide
ist die verkürzte und sicherere Herstellungsweise der letzteren im Vergleich zu
der synthetischen Methode, bei welcher andere Ausgangsprodukte mit derselben Vorausbestimmung,
wie z.B. N-Phenyl-S-alkylisothiuronium-Salze oder Phenylcyanamide benutzt werden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, die N-Phenyl-N'-acyl-S-alkylisothiocarbamide,
werden gemäß BG-PS 30 296 hergestellt.
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Dieser Vorteil ist insbesondere bei der Synthese des 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolins
auf bekannte Weise aus Äthylendiamin oder Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat und
2,6-Dichlorphenyl-S-methyl-isothiuroniumsalz doer 2,6-Dichlorphenylcyanamid ersichtlich.
Beide Zwischenprodukte können nicht in weniger als drei Stufen aus 2,6-Dichloranilin
hergestellt werden, hingegen das letztere in das gewünschte N-(2, 6-Dichlorphenylamino)-N'-acyl-S-alkylisothiocarbamid
nur
in zwei Stufen leicht umgesetzt werden kann.
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Anhand der nachstehend angeführten Beispiele soll die trfindung näher
erläutert werden.
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Beispiel 1 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidåzolin-(2)-hydrochlorid.
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27,7 g (0,1 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-acetyl-S-methylisothiocarbamid
und 76,6 g (0,33 Mol) Äthylendiamin-monop-toluolsulfonat werden in 280 ml Iso-amylalkohol
durch Sieden unter einem Rücklaufkühler während 20 Stunden erhitzt. Der über Nacht
ausgeschiedene Niederschlag von Äthylendiamin-mono- und Di-p-toluolsulfonat wird
mittels Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird einer Vakuumdestillation, bis ein
ölartiger Rest erhalten wird, unterzogen. Zu dem Rest wird eine Lösung aus 12,7
g Natriumcarbonat in 140 ml Wasser zugegeben und eine Stunde gerührt. Alles wird
über Nacht stehengelassen und dann der ausgeschiedene Niederschlag filtriert und
zweimal mit einer Natriumcarbonat-Lösung und danach mit Wasser gewaschen. Das Produkt
wird getrocknet. Es werden 17,1 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) mit
einem Schmelzpunkt von 134 bis 1390C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,4 % der Theorie.
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Zu 17,1 g des erhaltenen Produktes werden 75 ml Wasser, 7,5 ml konzentrierte
Salzsäure und 2 g Aktivkohle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad
erhitzt und danach filtriert. Aus dem wässerigen Filtrat fallen 12,4 g (62,6 % gegenüber
der Basis) reines feinkristallinisches 2-(2' ,61-Dichlorphenyl-amino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 303 bis 3060C (Zersetzung)* aus.
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Nach Alkalischmachen der wässerigen Laugen werden 3,3 g
Basis
regeneriert, welche gereinigt und danach zum Hydrochlorid umgesetzt wird. Es werden
13,7 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid erhalten. Die Aus
beute beträgt 51,6 % der Theorie.
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Schmelzpunkt OC des 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorids
* Gemäß der BE-PS 623 305 305 Gemäß der BE-PS 653 933 308 - 310 Gemäß der GB-PS
1 034 938 311 - 315 Gemäß der DD-PS 68 509 305 - 310 Zers.
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Gemäß der BG-PS 26 251 304 - 310 Zers.
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Beispiel 2 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid.
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2,8 g (0,01 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-acetyl-S-methylisothiocarbamid
und 7,0 g (0,03 Mol) Äthylendiamin-mono-ptoluolsulfonat werden unter -Rückfluß in
20 ml Benzylalkohol zum Sieden gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml gesättigter
wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Beide Schichten werden in einem Scheidetrichter
abgetrennt und die Alkoholschicht wird noch zweimal mit Je 20 ml Wasser gewaschen,
wonach sie mit Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet wird. Aus der getrockneten
Lösung werden mit Chlorwasserstoff-Äthylacetat-Lösung 1,55 g Dichlorphenylamino
)-imidazolin- (2 )-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 303 bis 3060C ausgeschieden.
Die Ausbeute beträgt 58,2 % der Theorie.
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Beispiel 3 2-(2' ,6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2).
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2,8 g (0,01 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-acetyl-S-methylisothiocarbamid
und
7,0 g (0,03 Mol) Äthylendiamin-monop-toluolsulfonat werden in 25 ml Cyclohexanol
während 5 Stunden zum Sieden gebracht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt.
Der Rest wird mit einer wässerigen Natriumcarbonat-Lösung verrührt. Das abgetrennte
ölartige Produkt wird in Athylacetat aufgelöst und mit einer Chlorwasserstoff-Äthylacetat-Lösung
ausgeschieden. Der Niederschlag wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält
1,3 g 2-(2' ,6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid, welches in Wasser
aufgelöst wird. Die wässerige Lösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung
alkalisiert. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Nach dem Trocknen erhält
man 0,6 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) mit einem Schmelzpunkt von 138
bis 1420C*. Die Ausbeute beträgt 35 96 der Theorie Scnmelzpunkt 0C des 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-
(2) * Gemäß der BE-PS 623 305 130 Gemäß der BE-PS 653 933 137 bis 138 Gemäß der
GB-PS 1 034 938 137 bis 138 Gemäß der DD-PS 68 509 141 bis 143 Gemäß der DD-PS 68
510 138 bis 142 Gemäß der BG-PS 26 251 143 bis 146 Beispiel 4 2-(2',6t-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)
2,9 g (0,01 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-acetyl-S-äthylisothiocarbamid und 7,0
g (0,03 Mol) Äthylendiamin-monop-toluolsulfonat werden in 30 ml Iso-pentanol während
10 Stunden zum Sieden gebracht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert ist, wird
der Rest mit einer wässerigen Natriumcarbonat-Lösung vermischt. Der ausgeschiedene
Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen
erhält man 1,4 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) vom Schmelzpunkt 138
bis 141 0C. Die Ausbeute beträgt 61 % der Theorie.
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Beispiel 5 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid.
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3,4 g (0,01 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-benzoyl-S-methylisothiocarbamid
und 7,0 g (0,03 Mol) Äthylendiamin-monop-toluolsulfonat werden in 40 ml n-Amylalkohol
während 15 Stunden zum Sieden gebracht. Die Raktionslösung wird zweimal mit je 50
ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rest wird zweimal
mit je 20 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Zu dem auf
diese Weise gewaschenen Rest wird Salzsäure 1:1 zugegeben und unter leichtem Erwärmen
aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird einer Vakuumdestillation bis zur Trockene ausgesetzt.
Das Produkt wird mit Aceton gewaschen und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man
0,9 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino )-imidazolin- (2 )-hydrochlorid.
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Beispiel 6 2-(2',6',-Dichlorphenylamino)-imidazolin<2)-hydrochlorid
2,9 g (0,01 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-propionyl-S-methylisothiocarbamid und
7,0 g (0,03 Mol) Äthylendiaminmono-p-toluolsulfonat werden mit 40 ml n-Amylalkohol
während 75 Stunden zum Sieden gebracht. Mit dem Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel
5 angegeben, verfahren. Es werden 1,2 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
isoliert.
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Beispiel 7 2-(2rg'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2,8 g (0,01 Mol)
N-(2,5-Dichlorphenyl)-N'-acetyl-S-methylisothiocarbamid und 7,0g(0,03 Mol) Äthylendiamin-mono-ptoluolsulfonat
werden
mit 30 ml n-Amylalkohol während 5 Stunden zum Sieden gebracht. Die Reaktionslösung
wird mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und mit 50 ml Wasser gewaschen.
Der Amylalkohol wird unter Vakuum bis zu einem trockenen Rest abdestilliert, welcher
nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 1,5 g 2-(2',5'-Dichlorphenylamino) -imidazolin-(2)
mit einem Schmelzpunkt von.170 bis 1820C ergibt. Die Ausbeute beträgt 65 % der Theorie.
Das Jodwasserstoff-Salz der oben angeführten Verbindung weist einen Schmelzpunkt
von 275 bis 2770C auf. Gemäß der US-PS 2 899 426 beträgt der Schmelzpunkt des 2-(2',5'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrojodids
275,4 bis 2770C.
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Beispiel 8 2-(o-Nitrophenylamino)-imidazolin-(2) 2,5 g (0,01 Mol)
N-(o-Nitrophenyl)-N'-acetyl-S-methylisothiocarbamid und 7,0 g (0,03 Mol) Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat
werden mit 30 ml n-AmylaAkohol während 6 Stunden zum Sieden gebracht. Die Lösung
wird mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen.
Der Amylalkohol wird unter Vakuum abdestilliert.
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DerRest wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 2- (o-Nitrophenylamino)-imidazolin
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 166°C. Die Ausbeute beträgt 38,8 % der Theorie.
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Gemäß der BG-PS Nr. 26 251 beträgt der Schmelzpunkt von 2-(o-Nitrophenylamino)-imidazolin-(2)
165 bis 1690C.