DE827944C

DE827944C - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten

Info

Publication number: DE827944C
Application number: DEP1849A
Authority: DE
Inventors: Arthur Donald Ainly; Francis Henry Swinden Curd; Francis Leslie Rose
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1945-12-31
Filing date: 1949-02-13
Publication date: 1952-01-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, welche als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chetnotlieräpeutischen Mitteln brauchbar sind.
Es wurde gefunden. (lall Biguatiidderivate, welche als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen \litteln geeignet sind und welche die allgemeine Formel RR'N-C(NH)-NH-C(NH)-NR"R"' besitzen, worin R und R"' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal sein können und Rund R" ein Kohlenwasserstoffradikal sein können, vorausgesetzt, daß von den Gruppen R, R', R" und R', von denen einige oder alle einen oder mehrere nicht saure Substituenten aufweisen können, mindestens eine, jedoch nicht mehr als zwei Arylgruppen sein müssen, dadurch hergestellt werden können, daB eine Umsetzung von Guanidinderivaten der Formel R R' N- C (N H) - N H, mit einem Cyanamidderivat der Formel R" R"' N-C N erfolgt, worin R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Wie schon erwähnt, sind die durch dieses Verfahren hergestellten Biguanidderivate brauchbare chemotherapeutische Mittel oder Zwischenprodukte von chemotherapeutischen Mitteln. Viele derselben sind wertvolle Mittel gegen die Malaria. Biguanidderivate, welche als Malariamittel besonders geeignet sind, sind solche, die durch das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren hergestellt sind, und bei denen R und R' einmal Wasserstoff und das andere Mal ein Phenylradikal bezeichnen, welches durch mindestens ein Halogenatom in den Para- oder Metastellungen zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist und wobei R" und R"' Alkwlradikale darstellen, welche zusammen mehr als i und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten oder bei denen von R" und R"' eines ein Wasserstoff und das andere ein Phenylradikal ist, welches durch mindestens ein Halogenatom in den Meta-oder Parastellungen zu dem .benachbarten Stickstoffatom substituiert ist und wobei R und R' Alkylradikale sind, welche zusammen mehr als i und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Biguanide, welche als Malariamittel besonders brauchbar sind, sind solche, bei denen in einem Phenylradikal ams-Stickstoffatom inderMeta-oder Parastellung hierzu ein Halogenatom gebunden ist, insbesondere Chlor, Brom oder Jod. Weiterhin sind solche Stoffe brauchbar, bei denen neben den in der Meta- oder Parastellung stehenden Chlor-, Brom-oder Jodatomen noch ein anderer Substituent zugegen ist, beispielsweise ein Alkyl- oder Alkoxystibstituent, und zwar in der entsprechenden Para-oder Metastellung. Von diesen Verbindungen sind solche als Malariamittel besonders brauchbar, bei denen das Halogen, und zwar insbesondere Chlor, Brom und Jod, in beiden Stellungen, d. h. in der X-Ietastellung und der Parastellung, vorliegt, oder in beiden Metastellungen oder andererseits in beiden Metastellungen und in der Parastellung. Die Phenylradibale können also folgenden Aufbau besitzen: 3, 4-Dic'hlorphenyl-, 3-Chlor-4-bromphenyl-, 3-Chlor-4-jodphenyl-, 3-Brom-4-chlorphenyl-, 3, 4-Dibromphenyl-, 3-Brom-4-jodphenyl-, 3-Jod-4-chlorphenyl-, 3-Jod-4-bromphenyl-, 3, 4-Dijodphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dibromp'henyl-, 3, 4, 5-Trichlorphenyl-, 3, 5-Dichlor-4-bromphenyl-, 3, 5-Diclilor-4-jodphenylradikale. Bei allen diesen Klassen von Verbindungen ist, vorausgesetzt, daß an dein (,)-Stickstoffatom Alkylradikale sitzen, welche zusammen mehr als i und weniger als 8 Kohlenstoffatome aufweisen, ein besonders höher Grad der Wirkung gegen Malaria feststellbar.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig dadurch, daß die Reaktionsstoffe zusammen gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels erwärmt werden.
Die Guanidinderivate können in Form der freien Base oder, falls erwünscht, in Form eines Salzes angewandt werden, beispielsweise als Hydrochlorid, Carbonat oder Sulfat. Wenn das Cyanamidderivat monosubstituiert ist und demgemäß saure Natur aufweist, kann es gewünschtenfalls in Form eines Salzes mit einer Base verwendet werden, wobei in diesem Fall das Guanidinderivat ebenfalls in Form eines Salzes verwendet wird.
Die Guanidinderivate, welche als Ausgangsstoffe Verwendung finden, können durch Kondensation des geeigneten salzsauren Amins mit Cyanamid in der von B r a u n im Journal of the American Chemical Society, 1933, Bd. 55, S. 1282, beschriebenen Weise hergestellt werden. Diejenigen Guanidinderivate, welche frei vori Arylgruppen sind, können auch durch Umsetzen des entsprechenden Amins mit S-Methylisothioharnstoff in der von P'h i 11 i p s im Journal of the American Chemicyl Society, 1923, Bd.45, S.1755, beschriebenen Weise hergestellt werden. Guanidinderivate, welche als Ausgangsstoffe Verwendung finden können, sind beispielsweise: p-Chlorphenylguanidin, m-Jodphenylguanidin, m-Chlorphenylguaiiidin, m-Bromphenylguanidin, p-Anisylguanidin, p-Tolylguanidin, 3, 4-Dichlorphenylguanidin, 3-Chlor-4-bromphenylguanidin, 3-Chlor-4-jodphenylguanidin, 3-BrOm-4-jodphenylguanidin, 3, 4-Dibromplienylguanidin, 3-Jod-4-chlorplienylguanidin, p-Nitrophenylguanidin, N, N-Diphenylguanidin, p-Bromphenylguanidiri, 3-Jod-4-bromphenylguanidin, 3, 4-Dijodphenylguanidin, 4-Chlor-3-metliylplienylguanidin, 3, S-Dichlorpheny-lguanidin, 3, 5-Diclilor-4-bromphenylguanidin, 3, 5 - Dichlor - .4 - jodphenylguanidin, N. N-Phenylmethvlguanidin, p-Jodphenylguanidin, 3-Clilor-4-methylphenvlguanidin, 4-Chfor-3-bromplienylguanidin, 3, .4, 5-Trichlorphenylguanidin, Methylguanidin, N, N - Dimethylguanidin, Isopropylguanidin, Cyclohexylguanidin, Äthylguanidin, N, N - Diätliylguanidin, n - Propylguanidin, N, N-Methyl-n-propylguanidin, N, N - Methylisopropylguanidin, N, N - Methyl - n - butylguanidin, n - Butylguanidin und N - Cyclopentamethylenguanidin.
Als Cyanamide, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden können, seien folgende genannt: Dimethvlcvanamid, Diäthvlevanamid. Cvclohexvlcyanamid, Isopropylcvanamid, '_\T-Cyanpiperidin, @lethylisopropylcvanamid, lfethvl-n-propylcyanamid, Methy#1-n-butvlcyanamid, n-Propylcyanamid, Di-n-butylcyanamid, n-Butylcyanamid, Äthylcyanamid, Isol>utylcvatiainid, Phenylcyanamid, Phenylmethylcyanamid o-Tolylcvanamid, m-Tolylcyanamid p - Toly lcy anamid, p - Anisylcyanamid, p - Plienetvlcyanamid, p - Clilorphenylcyanamid, p - Bromplienylcyanamid, a - Naphthylcyanamid, ß-Naphthylcyanamid, 3.4-Dichlorphenylcyanamid, 3-Jod-4-bromphenylcyanamid, 3, 4-Dijodphenylcyanamid, 3-Chlor-4-methylcvanamid, 3, 5-Dichlorphenvlcyanamid, 3, 5-Dichlor-4-broinphenylcyanamid, p-Jodphenvlcyanamid, m-Jodphenvlcyanamid, 3-Chlor-4-jodphenylcyanamid, 3-BrO-m-4-chlorphenylcyanamid, 3 - Brom - 4 - jodphenylcyanamid, 3, 4-Dibromphenylcyanamid, 3-Jod-4-chlorphenylcyanamid, Diphenylcyanamid, 3, 5-Dichlor-4-jodphenylcyanamid, p-Oxyphenylcyanamid, m-C'lilorphenylcyanamid, 3, 4, 5 - Trichlorphenylcyanamid, p-Nitrophenylcyanamid, 3-C'hlor-4-bromphenylcyanamid, 4-Chlor-3-methylplienylcyanamid und m-Brompheny lcyanamid.
Diejenigen Cyanamide, welche nur Alkylgruppen enthalten, 'können beispielsweise durch das von M c K e e im American Chemical Journal, i9,)6, Bd.36. S. 2o8, beschriebene Verfahren hergestellt werden, nämlich durch Umsetzen des entsprechenden Arnins mit einem Cyan'halogenid. Diejenigen Cyanamide, welche Arylgruppen enthalten, können beispielsweise durch das von S t e i g 1 i t z und M c K e e in Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, igoo, Bd. 33, S. 8o8, beschriebene Verfahren, nämlich durch Umsetzung des Bleiacetats mit dem entsprechenden Thioharnstoff, hergestellt werden. Die lfonoalkylcyanamide sind Flüssigkeiten, welche nicht genügend stabil sind, um eine Reinigung durch Destillation zuzulassen, jedoch kann das Reaktionsprodukt beim Verfahren gemäß der Erfindung auch ohne besondere Reinigung angewandt werden.
Die di-, tri- oder tetrasubstituierten Biguanide, welche durch das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren hergestellt worden sind, sind starke Basen. Sie bilden mit organischen und anorganischen Säuren stabile Salze, die in vielen Fällen in Wasser gut löslich sind. Diese Salze können dadurch hergestellt werden, daß die Biguanide in wäßrigen Lösungen der Säuren aufgelöst werden und dann das Wasser abgedampft wird. Sie werden jedoch zweckmäßiger in trockener Form dadurch erhalten, daß die Komponenten zusammen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise :Aceton, oder einem Alkohol gemischt werden, in denen die Salze nur schwach löslich sind. Auf diese Weise können leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Methyldisalicylsäure, Methylen-bis-2, 3-oxynap'htlioesäure und Salzsäure hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel i 4,25 Teile p-Clilorplienylguanidin und 1,75 Teile Dimethylcyanamidwerden gemischt und zusammen 2'/_ Stunden lang auf 85 bis 9o° C erwärmt. Die erhaltene kristalline Masse wird in 4o Teilen verdünnter wäßriger 7o/oiger Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird dann mit verdünntem Ammoniak neutralisiert. wodurch sich das schwach lösliche salzsaure N a-p-Chlorplienyl-N c -dimethylbiguanid ausscheidet. Dieses wird abfiltriert und erneut in 7a/oiger Salzsäure aufgelöst und die Lösung mit verdiinnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wodurch N a-p-Chlorphenyl-N ordimethylbiguanid in Form von kleinen farblosen Platten ausfällt. Diese werden abfiltriert und getrocknet. Sie besitzen einen Schmelzpunkt von r69° C.
Beispiel e @b'enn in ähnlicher Weise wie im Beispiel t beschrieben gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von Diäthylcyanamid an Stelle von Dimethylcyanamid, wird N x-p-Clilorphenyl-N io-diätliylbiguanid erhalten. Dies bildet, wenn es aus Petroläther umkristallisiert wird, farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 133 bis i34° C.
Wenn mit '@Ietlwlisopropylcyanamid gearbeitet wird, so entsteht N a-p-Chlorphenyl-N ormethyl-'_\ (i)-isopropyll>iguanid, welches aus Toluol in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 175 bis t76° C auskristallisiert.
Beispiel3 8,5 Teile p - Clilorphenylguanidin, 6,6 Teile Phenylmethylcyanamid und io Teile n-Butanol werden gemischt, und die Mischung wird am Rückflußkühler 2 Stunden lang gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt, wodurch sich Kristalle abscheiden. 5o Teile Äther werden hinzugefügt, und die Mischung wird dann mit 2ooTeilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird dann mit Ammoniak neutralisiert, wodurch sich rohes salzsaures Biguanid ausscheidet. Die Kristalle werden. abfiltriert und erneut in ioo Teilen 7o/oiger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird durch Zugahe von \ atriumhvdroxyd stark alkalisch gemacht, und das ausfallende freie Biguanid wird abfiltriert, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht N a-p-Chlorphenyl-N (")-phenylc)-methylbiguanid in Form von farblosen, Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18o° C.
Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird unter Anwendung der entsprechenden Zwischenprodukte, können folgende Stoffe hergestellt werden Beispiel 4 N a-p-Jodlilienyl-N co-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 239° C. Beispiel s a-m-Clilorphenyl-N co-isopropylbiguanid. Das Monohydrochlorid kristallisiert aus Wasser und schmilzt bei 232° C. Be ispiel6 N a-(3, 4-Diclilorphenyl)-N co-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 244 bis 245° C. Beispiel ? N a-3-Clilor-4-bromphenyl-N co-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 226° C. Be ispie18 N a-3-Chlo.r-4-jodphenyl-N (,o-isopropylbiguani.d. Das NIonohydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 2i9° C.
Beispiel 9 N a -3, 5-Dichlorp'henyl-N o)-isopropylbiguatiid. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 239 bis 240° C. Beispiel 1o \' x-3, 4, 5-Trichlorphenyl-N co-isopropylliiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 254 bis 255° C. Beispiel ii a-3-Chlor-4-metbylphenyl-N orisopropylliiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 256° C.
Beispiel 12 N a-4-Chlor-3-mefhylphenyl-N co-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 243 bis 2.45° C. Beispiel 13 N a-m-Bromphenyl-N co-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 226° C.
Beispiel 14 N a-p-Jodphenyl-N co -methyl-N oi-isopropylbiguanid. Das salzsaure Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 236 bis 237° C. Beispiel 15 N a-1)-Clilorphenyl-N o)-isopropylbiguanid; sein Acetat kristallisiert aus Aceton in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 188 bis r89° C. Beispiel 16 N a-p-Met'hoxyphenyl-N u)-dimethylbiguanid, welches in farblosen Prismen aus n-Butanol auskristallisiert. Der Stoff besitzt einen Schmelzpunkt von 169 bis 17o° C. Beispiel 17 N a-p-Chlorphenyl-N oi-cyclohexylbiguanid bildet aus Äthanol farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C.
Beispiel 18 N a-p-Methoxyphenyl-N co -cyclohexylbiguanid. Das salzsaure Salz kristallisiert aus Äthanol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 2450 C.
Beispiel l9 N a-p-Chlorphenyl-N co-p-tolylbiguanid. Es kristallisiert aus Äthanol in farblosen rechteckigen Platten mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176°C. Beispiel 2o N a-p-Tolyl-N w-diäthylbiguanid. Es kristallisiert aus Petroläther (Siedepunkt 8o bis loo° C) in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 99° C.
Beispiel 21 N a-p-Tolyl-N co-cyclohexylbiguanid. Es kristallisiert aus Äthanol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177° C.
Beispiel 22 N a-p-Bromphenyl-N co-n-propylbiguanid. Das salzsaure Salz kristallisiert aus Wasser in farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222° C. Beispiel 23 N a-Diphenyl-N o,)-pentamethylenbiguanid. Es kristallisiert aus Butanol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 127° C.
Beispiel 24 N a-Diphenyl-N (,o-isopropylbiguanid. Es kristallisiert aus Petroläther (Siedepunkt loo bis 12o° C) in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 1.I3° C. Beispiel 25 N a-p-Bromphenyl-N o)-diäthylbiguanid. Es kristalfisiert aus Petroläther in farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 141' C.
Beispiel 26 N a-p-Bromphenyl-N oräthylbiguanid. Das salzsaure Salz kristallisiert aus Wasser als ein Monohydrat in langen dünnen farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234° C. Beispiel 27 N a-p-Bromphenyl-N oo-pentamethylenbiguanid. Es kristallisiert aus Butanol in farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 2o5 bis 2o6° C; sein Monohydrochlorid kristallisiert aus Wasser in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 257° C. Beispiel 28 N a-p-Bromp'henyl-N o)-methyl-N (i)-isopropylbiguanid; sein Monohvdrochlorid kristallisiert aus Wasser in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 251° C. Beispiel 29 10,3 Teile p - Chlorp'henylguanidinhydrochlorid, 3,5 Teile Dimethylcyanamid und 1o Teile n-Butanol werden gemischt, und die Mischungwird 16 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Beim Abkühlen scheiden sich farblose Kristalle ab. Es werden 4o Teile Petroläther zugegeben, die Mischung wird gut gerührt, und die Kristalle werden abfiltriert. Diese Kristalle werden dann in 4o Teile 7o/oiger Salzsäure eingetragen, die Lösung wird filtriert und das F'ilitrat mit verdünntem Ammoniak neutralisiert. Das ausgefällte rohe salzsaure Biguanid wird abfiltriert und in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise in die freie Base übergeführt. Auf diese Weise entsteht N a-p-Chlorphenyl-N (o-dimethylbiguanid, welches nach Auskristallisieren aus Toluol farblose Platten mit einem Schmelzpunkt von 169° C ergibt.
Beispiel 3o 8,3 Teile P'henylguanidincarbonat, 7,6 Teile p-Chlorphenylcyanamid und 15 Teile n-Butanol werden gemischt, und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. In dem Maße wie die Reaktion fortschreitet, geht die ursprünglich pastenförrnige Masse allmählich in eine klare Lösung über. Nach dem Abkühlen wird diese Lösung durch Zugabe von 4o Teilen Äther verdünnt und die Mischung dann mit 15o Teilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird dann mit verdünntem Ammoniak neutralisiert, und das ausfallende salzsaure rohe Biguanid wind abfiltriert und in die freie Base in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise übergeführt. Auf diese Weise entsteht N a-p-Chlorphenyl-N o)-p'henylbiguanid, welches nach dem Auskristallisieren aus Methanol farblose Platten mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C ergibt. Beispiel 31 8,5 Teile p-Chlorphenylguanidin, 17,3 Teile salzsaures p-Clilorplienylguanidin, 4,9 Teile Diäthylcyanamid und 2o Teile Toluol werden gemischt, und die Mischung wird 3 Stunden lang am RückflußlCühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, 12o Teile Äther werden zugegeben, und die Mischung wird mit 5o Teilen 7o/oiger Salzsaure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Ammoniak neutralisiert, und das ausfallende rohe salzsaure 13iguanid wird abfiltriert und in der in-Beispiel 3 beschriebenen Weise in die freie Base übergeführt. Es entsteht so N a-1>-Chlorphenyl-N (,)-cliäthylliiguariid, welches nach dem Auskristallisieren aus Petroläther einen Schmelzpunkt von 133 bis 134° C besitzt.
Beispiel 32 10,3 "feile salzsaures 1i - Chlorplienylguanidin, 8.5 Teile p-Clilorplienylguanidin, 4,9 Teile Diäthylcyanamid und 2o Teile n-Butanol werden gemischt, und die Mischung wird j1/2 Stunden lang am Rücktlußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, 5o Teile Äther werden zugegeben und die Mischung filtriert. Die so erhaltene Ätherbutanollösung wird mit 5o Teilen 7o/oiger wäßriger Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit Ammoniak neutralisiert, und das sich ausscheidende rohe salzsaure Biguanid wird abfiltriert. Es wird wie folgt gereinigt: Das rohe Hydrochlorid wird in Wasser aufgelöst, die Lösung mit einem Überschuß an verdünntem ammoniakalischen Kupfersulfat behandelt und das rosafarbene Kupferkomplex, welches ausfällt, wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 7o/oiger verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert, und durch den Säureextrakt wird Schwefelwasserstoff hindurchgeleitet, um das Kupfer auszufällen. Das Kupfersulfid wird abfiltriert und das Filtrat mit Ammoniak neutralisiert, wodurch das salzsaure Biguanid ausfällt. Dieses wird abfiltriert und in 7o/oiger Salzsäure aufgelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von N atriumhydroxyd stark alkalisch gemacht wird. Es fällt N a-p-Chlorphenyl-N o-diäthylbiguanid aus, welches abfiltriert und aus Petroläther auskristallisiert wird. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 133 bis 134° C. Beispiel 33 Wenn in ähnlicher Weise wie im Beispiel 32 beschrieben gearbeitet wird unter Verwendung von Isopropylcyanamid an Stelle von Diäthylcyanamid, wird N a-p-Chlorplienyl-N co-isopropylbiguanid erhalten. Dieses wird zweckmäßig in Form des Acetates hergestellt. Zu diesem Zweck wird die freie Base in Aceton aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert. Das Acetat scheidet sich aus und wird abfiltriert. Es besitzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 188 bis 189° C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende Isopropylcyanamid wird zweckmäßig in der Weise 'hergestellt, daß 7 Teile Bromcyanid einer Lösung von 8 Teilen Isopropylamin in 2o Teilen Petroläther zugegeben werden, wobei auf eine Temperatur zwischen - 5° C und o° C gekühlt wird. Das sich ausscheidende Isopropylaminhydrobromid wird abfiltriert. Die zurückbleibende Petrolätherlösung@enthält Isopropylcyanamid und kann direkt zur Umsetzung mit den salzsauren p-Chlorphenylguanidin verwendet werden. Beispiel 34 o,55 Teile Natrium werden in 2o Teilen ii-Butanol aufgelöst, 7,5 Teile Isopropylguanidinsulfat werden zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang geschüttelt. Dann werden 3,8 Teile p-Chlorphznylcyanamid zugegeben,und dieMischung. wird 3 Stunden lang am RückfluBkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, 6o Teile Äther werden zugegeben, die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit 5o Teilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Ammoniak neutralisiert, und das rohe salzsaure Biguanid, das ausfällt, wird abfiltriert. Dieses wird durch Auflösen in 7o/oiger verdünnter Salzsäure und Zugabe eines Überschusses an Natriumhydroxydlösung in die freie Base übergeführt. Diese freie Base fällt aus und wird abfiltriert. Sie wird dann dadurch in das Acetat übergeführt, daB sie in Aceton aufgelöst und die Lösung mit Eisessig neutralisiert wird. Hierbei scheidet sich N a-p-Chlorphenyl-N co-isopropylbiguanidacetat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 188 bis i89° C ab.
Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird unter Verwendung anderer entsprechender Alkylguanidinsalze als Ausgangsmaterialien werden die folgenden weiteren Biguanide erhalten: Beispiel 35 N a-p-Chlorphenyl-N co-dimethylbiguanid in Form von farblosen Platten aus Toluol, die einen Schmelzpunkt von 169° C besitzen. Beispiel 36 N a-Chlorphenyl-N ü)-methylbiguanid in Form von farblosen Nadeln aus Toluol mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86° C. Das salzsaure Salz bildet farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 2330 C. Beispiel 37 1,15 Teile N atrium werden in 2o Teilen n-Butanol aufgelöst, 7,o Teile Dimethylguanidinsulfat werden zugegeben, und die Mischung wird 2o Minuten lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt, filtriert, und das zurückbleibende Natriumsulfat wird mit io Teilen n-Butanol gewaschen. Dann werden 6,6 Teile Phenylmethylcyanamid zu der n-Butanollösung des Dimethylguanidins zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, 6o Teile Benzol werden zugegeben, und das Ganze wird mit 6o Teilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der verdünnte Säureextrakt wird durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Biguanid wird abfiltriert und aus Petroläther kristallisiert. Es entsteht N a-Phenyl-N a-met'hyl-N co-dimethylbiguanid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1o4° C.
Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird unter Anwendung der entsprechenden Arylcyanamide und Alkylguanidinsalze als Ausgangsstoffe, können die folgenden weiteren Biguanide erhalten werden: Beispiel 38 N a-Diphenyl-N w-dimet'hylbiguanid ergibt aus Äthanol Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 14o° C. Es bildet ein Monohydrochlorid, welches aus Wasser in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2i6° C auskristallisiert. Beispiel 39 N a-Phenyl-N a-methyl-N co-methylbiguanid kristallisiert aus Petroläther in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von iio bis 11I° C.
Beispiel 40 N a-Plienyl-N a-methyl-N w-isopropylbiguanid kristallisiert aus Petroläther in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 70° C. Es bildet ein Monohydrochlorid, welches aus Wasser in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 2o8 bis 2o9° C auskristallisiert.
Beispiel 41 N a-Diphenyl-N w-isopropylguanid kristallisiert aus Petroläther in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 143° C.
Beispiel42 N a-p-Bromphenyl-N co-methylbiguanid bildet ein i\tonohydrochlorid, welches aus Wasser in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 242° C auskristallisiert.
Beispiel 43 N a-p-Bromphenyl-N w-cyclohexylbiguanid kristallisiert aus Benzol in farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 182° C. Sein Monohydrochlorid kristallisiert aus Wasser in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 252bis253°C. Beispiel 44 1,15 Teile Natrium werden in 2o Teilen n-Butanol aufgelöst, 9,2 Teile salzsaures N, N-Phenylmethylguanidin werden zugegeben, und die Mischung wird 45 Minuten lang an Rückflußkühler gekocht. Sie wird abgekühlt, filtriert, und der Natriumchloridrückstand wird mit ioTeilen n-Butanol gewaschen. Zu der n-Butanollösungwerden 6,6 Teile Phenylmethylcyanamid zugegeben, und dieMischung wird 1 Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit So Teilen Benzol verdünnt und dann mit 12o Teilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der verdünnte Säureextrakt wird dann durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird aus n-Butanol auskristallisiert. Das erhaltene N a-N w-Diphenyl-N a-1`J co-dimet@hylbiguani,d bildet farblose Prismen, mit einem Schmelzpunkt von 1o3° C.
Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird unter Anwendung der entsprechenden Arylguanidinsalze und substituierter Cyanamide als Ausgangsstoffe, «erden die folgenden weiteren Biguanide erhalten: Bei spie145 a-p-Bromphenyl-N ( @-dimethylbiguaitid kristallisiert aus Äthanol in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 175 bis r76° C. Be ispie146 N a-p-Bromphenyl-N a-Phenyl-N co-tnethylbiguanid kristallisiert aus Äthanol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18o° C. Beispiel 47 N a-p-Bromphenyl-N o)-isopropylbiguatiid kristallisiert aus Petroläther in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 136 bis r37° C. Beispiel 48 N a-p-Bromphenyl-N o-)-isobutylbiguanid. Sein hionohydrochlorid kristallisiert aus Wasser in Form von farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238° C. Beispiel 49 N a-p-Bromplieny 1-N a-mefhyl-IV co-n-butylbiguanid kristallisiert aus Petrolätlier in farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124° C. Beispiel So 1o,6 Teile p-Broinplienylguanidiriliy.drat und 25 Teile Pentanol «-erden gemischt, zum Sieden erhitzt, und 15 Teile Pentanol #werden aus der Mischung abdestilliert. 3,9 Teile Diäthylcyanamid werden dann zu der trockenen Pentanollösung des Guanidins zugegeben und 2'/z Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit So Teilen Benzol verdünnt, und die ganze Menge wird mit 1o Teilen 7o/oiger Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird durch Zugabe eines Überschusses an Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und filtriert. Der feste Stoff wird aus Petroläther auskristallisiert, und es entsteht N a-p-Bromplieti)-l-N u-)-diätliylbiguatiid 111 Form von farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 141' C. Beispiel 51 Wenn in ähnlicher «"eise gearbeitet wird wie im Beispiel So beschrieben, jedoch unter Anwendung von n-Butylcyanamid an Stelle von Diäthylcyanamid, wird N a-p-Bromphenyl-N co-n-butylbiguanid erhalten. Dieser Stoff bildet ein Monohydrochlorid, #welches aus `'Wasser in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 21o° C auskristallisiert.
Beispiel 52 8,3 Teile Natrium-p-chlorphenylcyanamid, hergestellt durch Behandeln von p-Chlorp'henylcyanamid in ätherischer Lösung mit einem Überschuß einer Lösung von Natrium in Methanol, 8,5 Teile salzsaures llexalguaiiidin und 2o Teile n-Butanol werden 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 6o Teilen Benzol verdünnt, worauf die Masse mit i 5o Teilen jo/oiger Salzsäure extrahiert wird. Der Säureextrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxydliisung alkalisch gemacht, und der Niederschlag wird abfiltriert. Dieser wird aus Äthanol unikristallisiert und ergibt N a-p-Chlorphenyl-N (o-cycloliexyll)iguanid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174' C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten, welche als c'hemotherapeutisc'he Stoffe oder als Zwischenprodukte von chemotherapeutischen Stoffen brauchbar sind und die die allgemeine Formel RR'N-C(NH)-N H-C(NH)-NR"R"' besitzen, worin R' und R"' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal sein können und R und R" jede ein Kohlenwasserstoff sein können, vorausgesetzt, daß von den Gruppen R, R', R" und R', von denen einige oder sämtliche einen oder mehrere nicht saure Substituenten aufweisen können, mindestens eine, jedoch nicht mehr als zwei Arylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Guanidinderivat der Formel R R' N-C(N H)-N HZ mit einem Cyanamidderivat der Formel R"R"' N-C NI umgesetzt wird, wobei die Bezeichnungen R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung besitzen.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß von R und R' eines ein Wasserstoff und (las andere ein Arylradikal ist, welches durch mindestens ein Halogenatom in den iMeta- oder Parastellungen zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist und R" und R"' Alkylradikale sind, welche zusammen mehr als i und weniger als e Kohlenstoffatome besitzen.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß von R" und R"' eines Wasserstoff und das andere ein Arylradikal ist, welches durch mindestens i Halogenatom in den Para-oder Metastelltingen zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist und R und R' Alkylradikale sind, welche zusammen mehr als 1 und weniger als 8 Kohlenstoffatome aufweisen.