CH627458A5

CH627458A5 - Verfahren zur herstellung neuer piperazinderivate.

Info

Publication number: CH627458A5
Application number: CH1046975A
Authority: CH
Inventors: Richard Dr Cyrus; Manfred Dr Raschack
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1974-08-12
Filing date: 1975-08-12
Publication date: 1982-01-15
Also published as: FI61698C; DK325975A; NO143221B; NO143221C; FI61698B; FR2281764B1; IE41450B1; GB1470362A; ES440208A1; HU172817B; AU8388975A; BE831406A; NO752806L; DE2438725A1; FR2281764A1; SE410455B; SU583754A3; US3996360A; LU73190A1; DD123340A5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate, die sich durch eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit auszeichnen und zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Die z.Z. praktisch angewendeten Antiarrhythmika besitzen unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. einen negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des Herzens. Der Einsatz dieser Präparate ist daher nicht problemlos (vgl. z.B. Mürtz et al., Med. Mschr. 24 (1970) 239-245; Bleifeld et al., Dtsch. Wschr. 96 (1971) 671 —680). Darüber hinaus weisen sie nur eine kurze Wirkdauer auf, so dass durch die erforderliche häufige Einnahme in kurzen Zeitabständen zusätzliche Sicherheitsrisiken für den Patienten entstehen. Es ist daher wünschenswert, über Substanzen zu verfügen, die diese Nachteile nicht aufweisen.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Piperazinderivate gut zur Behandlung von Herzkrankheiten geeignet sind. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate der Formel I

CH

3° ■ü°

N-R

R

worin

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen in der para-Stellung ein Wasserstoffatom durch ein Chloratom ersetzt sein kann, darstellt;

R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen N-disubstituierten Alkylaminoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Benzoyl- oder Pyridincarbonyloxyalkylrest mit 2 bis 4 Koh5

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lenstoffatomen im Alkylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Aethoxycarbonylmethylrest darstellt; und

R.3 und R.4 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

N-R

R

mit komplexen Hydriden reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.

Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen lässt sich mit komplexen Hydriden, z.B Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid, in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel, zu arbeiten. Werden bei der Durchführung des erfin-dungsgemässen Verfahrens Verbindungen der Formel I mit Ri = H erhalten, so kann die Einführung des Diphenyl-methylrestes, der in der angegebenen Weise substituiert sein kann, nach den Methoden der N-Alkylierung erfolgen. Diese kann mit Hilfe von unsubstituierten oder entsprechend substituierten Diphenylmethylhalogeniden bewirkt werden und findet spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder niedrigsiedende Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutyl-keton. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexa-methylphosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130°C. Es empfiehlt sich der Zusatz von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat.

Eine Alkylierung bzw. Alkenylierung am Stickstoffatom in der 4-Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Alkylchloriden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und die Anwendung eines geringen Überdruckes von etwa 1,5 bis 10 atü.

Es besteht weiterhin die Möglichkeit, erhaltene Piperazinderivate der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern am Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren, um eine der für R2 genannten Acylgruppen einzuführen. Diese Acylierungsprodukte lassen sich gewünschtenfalls in aliphatischen oder cyclischen Äthern - wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran -mittels komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderi-vaten reduzieren.

Die Einführung einer Methylgruppe in die 4-Stellung des

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Piperazinringes kann auch in der Weise geschehen, dass man ein erhaltenes Piperazinderivat der Formel I, worin R2 Wasserstoffbedeutet, in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureäthylester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.

Erhaltene Piperazinderivate der Formel I, worin R2 Wasserstoffbedeutet, lassen sich weiter mit Alkylenoxiden am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol, im Verhältnis 2:1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25 bis 80°C und bei einem Druck von 3 bis 5 Atmosphären durchgeführt.

Um zu verhindern, dass bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktionen am Stickstoffatom 4 am Stickstoffatom 1 dieselbe Reaktion stattfindet, ist es notwendig, dass das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest Ri substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abgespalten wird, geschützt ist.

Verbindungen der Formel I, worin R2 eine veresterte Hydroxyalkylgruppe bedeutet, werden durch Veresterung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, erhalten.

Die Veresterung der Hydroxyalkylgruppe erfolgt zweckmässigerweise unter Bildung der Alkalisalze in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Hexamethylphos-phorsäureamid, unter Verwendung von Metallhydriden oder -amiden, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, bei Temperaturen von 80 bis 100°C. Durch Zugabe eines geeigneten Säurechlorids erhält man die entsprechenden Hydroxyalkyl-ester.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können einer Ätherspaltung unterworfen oder durch Umsetzung mit einem Ver-ätherungsmittel umgeäthert werden.

Die neuen Verbindungen verfügen über eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit bei Herzfunktionsstörungen unterschiedlicher Genese und Lokalisation.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die nachstehend aufgeführten als besonders wichtig zu erwähnen:

3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

(D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin l-Diphenylmethyi-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-pipe-

razin

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin l-(-p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

(D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

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benzyl)-4-äthyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-äthyl-piperazin

(D)-l-DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-propyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-propyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-butyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-butyl-piperazin

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-hexyl-piperazin

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-hexyl-piperazin

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-heptyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-heptyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-octyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-n-octyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-allyl-piperazin-Dihydrochlorid

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-allyl-piperazin-Dihydrochlorid

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-( 1 -yl-2-buten)-piperazin-Dihydrochlorid

(L)-1 - Dipheny Imethy 1-3 -methyl-3 -(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-( 1 -yl-2-buten)-piperazin-Dihydrochlorid

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(N-diäthylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(N-diäthylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydro-

chlorid

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydro-

chlorid

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthoxycarbonylmethylen-piperazin-

Dihydrochlorid

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthoxycarbonylmethylen-piperazin-Dihydro-

chlorid l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid

(D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin

(D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin-

hydrochlorid

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-acetyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-acetyl-piperazin

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-acetyl-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin

(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin

(D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimeth-

oxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin-

Trihydrochlorid

1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethöxy-

benzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(2-hydroxypropyI)-piperazin

(D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin

(L)-l-(p-Chlorpheayl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-acethyl-(3,4-diäthoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-acethyl-(3,4-diäthoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid

3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

(D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-äthyl-piperazin l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-methyl-piperazin

Sie werden gut resorbiert, können also auch oral prophylaktisch verabreicht werden.

Sie wirken weniger stark negativ inotrop als einige bekannte Antiarrhythmika.

Sie wirken in antiarrhythmischen Dosen praktisch nicht blutdrucksenkend.

Sie antagonisieren die Effekte von vasokonstriktorisch wirkenden biogenen Aminen.

Als besonders wirksam haben sich die Verbindungen der Formel I, worin Ri den Diphenylmethylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeuten, erwiesen. Unter diesen ragt das l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin noch heraus.

Die für die Reaktion benötigten Ausgangsmaterialien sind bislang nicht in der Literatur beschrieben worden. Ihre Herstellung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Einige Beispiele dafür sind im folgenden angegeben.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:

1.

A) 126,6 g 3,4-Dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester werden in 250 ml Toluol gelöst und mit 58,3 g frisch destilliertem Benzaldehyd versetzt; die Reaktionslösung wird unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der rohe

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Benzalester in 300 ml Methanol gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Nach 2 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Unter Rühren und Eiskühlung wird mit 167 ml 3 n-Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das Hydrochlorid des N-Benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylesters zu kristallisieren (F = 185°). Das Hydrochlorid wird mit 170 ml wässriger Ammoniumhydroxid-Lösung und 250 ml Toluol versetzt und gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser halogenfrei gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 154 g (90% der Theorie) N-Benzyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-a-alanin-methylester als Öl, welches kristallin erstarrt. F 43-45°C. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhält man in gleicher Ausbeute D-N-BenzyI-3,4-dimethoxybenzyl-a-alaninmethylester.

Fßase 53-55°C; Fhci 197-199°C(H20)

[a]f)' c =- 82,2° (c = 1, Methanol)

und (L)-N-Benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methyl-

ester.

Fiiase54—5°C; Fnci 197-199°C.

[a]rfc = +82,6° (c = 1, Methanol)

B) 18,6 g N-Benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methyIe-ster werden in 26 ml Eisessig gelöst, auf 5°C abgekühlt und mit 3,6 g Eis versetzt. Innerhalb einer Stunde lässt man eine Lösung von 4,5 g Kaliumcyanid in 8,8 ml Wasser bei 5 bis 10°C zutropfen. Nach einer Stunde wird der Reaktionsansatz achtzehn Stunden lang bei 40°C gerührt und danach auf etwa 0°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 18,9 g (95,3% der Theorie) N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester vom Schmelzpunkt 94-96°C (Methanol).

Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute (D)-N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dimethoxyphenyl-a-alanin-methylester.

F 108°C (Methanol).

[a]p°c = -15,1° (c = 1, Methanol)

und (L)-N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dimethoxyphenyl-a-alanin-methylester F 109°C [a]o'c = 15,2° (c = 1, Methanol)

C) In einem Autoklaven werden 38,2 g N-Benzyl-N-cyano-methyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester, 200 ml Toluol sowie 400 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol und ein Teelöffel wasserfreier Raney-Cobalt auf 40°C erhitzt. Dann legt man einen Druck von 100 Atü Wasserstoff an. Nach 1-2 Stunden ist die Reaktion beendet. Danach wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 32,5 g (91,7% der Theorie) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). (F 149°C)

Analog erhält man mit gleicher Ausbeute: (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-b;: z- !-piperazinon-(2).

F 183°C

[ci]ffc = —24,1° (c = 1; Methanol)

und

( L )-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-

piperazinon-(2) (F 183°C)

[a]jfc = +24,1 ' (c = 1; Methanol)

D) 13,4 g 3-Methyl-3(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzylpipera-zinon-(2) werden in 80 ml Eisessig suspendiert und mit Palladiumkohle Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach 30 Minuten wird durch Filtration vom Katalysator befreit und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst und mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese dreimal mit jeweils 10 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und durch Zugabe von Toluol und Abdestillieren derselben im Vakuum vom restlichen Wasser befreit. Es werden 9,9 g (99,5% der Theorie) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) erhalten F 147-148°C (Isopropanol).

In gleicher Ausbeute erhält man analog (D) 3-Methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2).

F 68-70°C (Diäthyläther).

[a]jfc = +41,9° (c = 1, Methanol)

und(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2).

F 68-70°C (Diäthyläther).

[a]jfc = -41,8° (c = 1, Methanol)

2.

7,7 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) werden in 77 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, mit 8,2 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren eine Lösung von 4,3 g Methyljodid in 8 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach weiterem zwölfstündigem Rühren wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Methylenchlorid gelöst und filtriert. Die Lösung wird mit Wasser halogenfrei gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, welches in der Siedehitze in 80 ml Diisopropyläther gelöst wird. Beim Abkühlen kristallisieren 6,6 g (81,6% der Theorie) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)aus (F95°C).

Analog erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2). F 124-126°C (Isopropanol)

[a]ö°°c = -49° (c = 1; Methanol)

und (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-pipera-zinon-(2).

F 126°C (Isopropanol).

[a]ß°c = +49,3° (c = 1; Methanol)

3.

A) In 100 ml trockenem Dimethylformamid werden 4,8 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 35,4 g 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-benzyl-3-methyl-piperazinon-(2), gelöst in 100 ml trockenem Dimethylformamid zugetropft, wobei sich Wasserstoff entwickelt. Es wird 10 Minuten bei 40°C weitergerührt. Im Verlauf von 20 Minuten wird eine Lösung von 25 g Diphenylmethylbromid in 100 ml trockenem dimethylformamid zugegeben. Nach 60stündigem Rühren bei Raumtemperaturwird das entstandene Natriumbromid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, in Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 49,5 g (95% der Theorie) 1 -Diphenylmethyl-3-methyl-(3,4-dimetho:: y-benzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). (F 158-159°C)

Analog erhält man in gleicher Ausbeute (D)-l-Diphenyl-methyI-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-pipera-zinon-(2) und (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimeth-oxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). Beide Substanzen werden nicht rein isoliert, sondern als Rohprodukt weiterverarbeitet.

B) 36 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) werden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 2 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei

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Raumtemperatur Wasserstoff aufgepresst. Nach einer Stunde wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Chloroform und 20 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese zweimal mit 20 ml Wasser extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 19,35 g (90% der Theorie) an 1 -Diphenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 143°C.

Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-l -Diphenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-pipera-zinon-(2).

F 166°C (Isopropanol)

[a]o)=c +16,5° (c = 1; Methanol)

und

(L)-1 -DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-

piperazinon-(2)

F 167°C (Isopropanol)

MïT = -16,4° (c = 1; Methanol)

C) Zu einer Suspension von 6,55 g Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl und 200 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren 39,8 g 3-Methyl-3-(3,4-dimet-hoxybenzyl)-piperazinon-(2) in 200 ml in trockenem Dimethylformamid zugetropft. Nach 30 Minuten wird in die Reaktionslösung eine Lösung von 39,5 g Diphenylmethylbromid in 100 ml trockenem Dimethylformamid schnell zugetropft und der Ansatz 65 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.

Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in 200 ml Chloroform gelöst und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein honigfarbenes Öl, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 43 g (69% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (F 142°C).

Analog erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-l-Diphenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2). F 166°C (Isopropanol)

[a]r>°c = + 16,5° (c = 1; Methanol)

und

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-

piperazinon-(2)

F 167°C (Isopropanol)

[a][fc = —16,3° (c = 1; Methanol)

D) In an sich gleicher Weise werden erhalten das l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazinon-(2).

F 95°C (Diisopropyläther)

sowie das

(D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2).

F 148°C (Isopropanol)

Md°c = + 26°C (c = 1; Methanol)

und das

(L)-1 -(p-ChlorphenyI-phenylmethyl)-3-methyl-3-

(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2).

F 147°C (Isopropanol)

[a]o°c = — 26,2°(c= 1; Methanol)

4.

7,9 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (vgl. 3c) werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit 5,5 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,8 g Methyl-jodid in 30 ml trockenem Aceton innerhalb von zwei Stunden zugetropft. Nach zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst, mit Wasser halogenfrei gewaschen und eingedampft. Man erhält ein Öl, welches aus Diisopropyläther umkristalliert wird. Man erhält 6,5 g (79,6% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2). F 122°C. Analog erhält man:

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)-Hydrochlorid;

F 168°C-170°C (Äthanol)

[«BT = +33,3° (c = 1; Chloroform)

und

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-d-

methyl-piperazinon-(2)-Hydrochlorid; F 170°C (Äthanol)

[a]jfc = -33,2° (c = 1; Chloroform)

(D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)-Hydrochlorid;

F 180-182°C (Aceton-Diäthyläther)

[a]jfc = +12,5° (c = 1; Methanol)

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)-Hydrochlorid;

180-182°C (Aceton-Diäthyläther)

[a]2o°c = -12,3° (c = 1; Methanol)

Beispiel 1

13,2 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (vgl. 1D) werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb von einer Stunde in eine siedende Suspension von 5,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Nach drei Stunden wird das überschüssige Reduktionsmittel sowie der gebildete Komplex zerstört und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert. Bei 188-190°C (0,05 Torr) werden 11,2 g (90% der Theorie) an 3-Methyl-3-(3,4-dimetho-xybenzyl)-piperazin erhalten.

Analog erhält man in gleicher Ausbeute:

(D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (Kp 178-180°C, 0,05 Torr)

[<x]2d0°c = +15,5° (c = 1; Methanol)

und

(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (Kp 178-181°C; 0,05 Torr)

[cc]2d0°c = -15,6° (c = 1; Methanol)

Beispiel 2

25 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 1) werden in 150 ml Aceton gelöst, mit 27,6 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Zur Reaktionslösung werden 27,6 g Diphenylmethylbromid in 50 ml Aceton zugegeben. Danach wird fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisieren 35,4 g (85% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (F 123°C) aus.

Analog erhält man in gleicher Ausbeute:

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin.

F 138°C (Diisopropyläther)

[a]j,°°c = +19,5° (c = 1; Methanol)

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

und

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

F 139°C (Diisopropyläther)

MrT0 = —19,1° (c= 1; Methanol)

Beispiel 3

Setzt man gemäss Beispiel 2 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin mit p-Chlorphenyl-phenylmethylchlorid in Methyläthylketon um, so erhält man nach zwölfstündiger Reaktionszeit das l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin in 80°/oiger Ausbeute. Das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt von 235-237°C (Isopropanol).

Analog erhält man in gleicher Ausbeute das (D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Hydrat. Laut Wasserbestimmung nach Karl Fischer enthält das Produkt 10 Mol Wasser.

[a]jfc = +9° (c = 2,2; Methanol)

In gleicher Ausbeute erhält man auch das (L)-l-(p-Chlor-phenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz ohne definierten Schmelzpunkt.

[a]b:ox = 15,4° (c = — 1,5; Methanol)

Beispiel 4

6,4 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 60 ml Aceton gelöst und mit 4,2 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Dann wird unter gutem Rühren bei 25°C eine Lösung von 2,2 g Methyljodid in 20 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwölf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Toluol aufgerührt und filtriert. Die toluolische Lösung wird mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockene eingedampft. Es bleibt ein honiggelbes Öl zurück, welches in 50 ml Diäthyläther gelöst wird. Nach Einleiten von Chlorwasserstoff wird das entstandene Dihydrochlorid abgesaugt, zweimal mit 20 ml Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (80% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-methyl-piperazin (F 193°C).

Analog erhält man in gleicher Ausbeute als kristalline Base: (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-methyl-piperazin F 102°C (Diisopropyläther)

[a]b°°c = -20,5° (c = 1, Methanol)

und das

(L-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-

methyl-piperazin

F 101 °C (Diisopropyläther)

[a&°°c = +20,5° (c = 1; Methanol)

Analog werden erhalten:

a) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-äthyl-piperazin, F 122°C (Isopropanol)

[cx]jfc = -16° (c = 1; Methanol).

ai) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-äthyl-piperazin, F 123°C (Isopropanol)

[a]jfc = +16,3° (c = 1; Methanol).

b) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-propyl-piperazin, F 100°C (Isopropanol), KT = -13,5° (c = 1; Methanol).

627458

bi) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-propyl-piperazin, F 101°C (Isopropanol) [a]f°°c = +13,1° (c = 1; Methanol).

c) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-butyl-piperazin, F 96° (Diisopropyläther)

[<x]jfc = -13,8° (c = 1; Methanol).

ci) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-butyl-piperazin, F 95°C (Diisopropyläther) [a]2D°°c = +14° (c = 1; : J thanol).

d) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-hexyl-piperazin

Md°c = -1,3° (c = 1; Chloroform)

[«]334Cnm= -59,9° (c = 1; Chloroform)

di) (L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-hexyl-piperazin [a]334cnm= +60°C (c = 1; Chloroform)

e) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-heptyl-piperazin

[a]u°c = -l,9°(c= 1; Chloroform)

[a]334Cnm—65,9 (c = 1; Chloroform)

ei) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-heptyl-piperazin [a]g'°c = +2,0 (c = 1; Chloroform)

[«l&nnr +66,5° (c = 1; Chloroform)

f) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-octyl-piperazin

Md °c = -1,6°(c= 1 ; Chloroform)

[a]^(3)4Cnm= -64,3° (c = 1; Chloroform)

Fi) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-n-octyl-piperazin Md°c = +1,5° (c = 1; Chloroform)

[a]5§4C„m=63,8 (c = 1; Chloroform)

g) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-allyl-pipeiazin-dihydrochlorid. F 227°C (Äthanol) [a&°°c = +20,5° (c = 1; Chloroform)

gi) (L)-l -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-allyl-piperazin-dihydrochlorid. F 227°C (Äthanol) [a]5°°c = -20,5° (c= 1; Chloroform)

h) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(l-yl-2-buten)-piperazin-dihydrochlorid. F 212°C (Äthanol)

[a]ffc = —18° (c = 1; Chloroform)

hi) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(l-yl-2-buten)-piperazin-dihydrochlorid. F 212°C (Äthanol)

Md0 = +18° (c = 1; Chloroform)

i) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(N-diäthylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid; F 211 °C (Isopropanol)

[a]^4Cnm= -18,5° (Base) (c = 1 ; Chloroform)

ii) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(N-diäthylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid; F 210°C (Isopropanol)

7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627458

[a1^34nm~ +18,8° (Base) (c = 1; Chloroform)

j) (D)-1 -DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydro-chlorid; F 190°C (Isopropanol)

[a]i§4Cnn,= ~ 16,4° (Base) (c = 1; Chloroform)

ji) (L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyI)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydro-chlorid; F 193°C (Isopropanol)

[a]534n,n= +16,1 (Base) (c = 1; Chloroform)

k) (D)-l -DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-äthoxycarbonyl-methylen-piperazin-dihydro-chlorid, 2,5 H2O F 148-150°C (Äthanol)

[a]ÌMC„m= +17,3° (c = 1; Methanol)

ki) (L)-l-DiphenylmethyI-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzvl)-4-äthoxycarbonyl-methylen)-piperazin-dihydro-chlorid, 2,5 H2O F 150°C (Äthanol)

[a]?34Cnn,= -17,5° (c = 1 ; Methanol)

1) 1 -I p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid. H2O F 175-177°C (Isopropanol)

11) (D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid;

F 204°C (Isopropanol)

[a®4Cnm= —9,3° (c = 1; Methanol)

12) (L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid;

F 204°C (Isopropanol)

Mi?Sm= +9,8 (c = 1; Methanol)

Beispiel 5

21,6 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden mit 5,2 g Triäthyl-amin in 200 ml trockenem Toluol gelöst. Dann wird eine Lösung von 5,4 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Toluol unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird weitere 2 Stunden gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockene eingedampft. Als Rückstand erhält man ein gelbliches Öl, welches aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält 22,7 g (94% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-äthoxy-carbouyl-piperazin (F 113°C). Analog erhält man in gleicher Ausbeute:

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-

äthoxy-carbouyl-piperazin:

F I01°C (Diisopropyläther)

[a]fj'c = +10° (c = 1; Methanol)

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-äthoxycarbonvl-piperazin;

F 102°C (Diisopropyläther)

[airc - — 10,4°(c = I; Methanol)

(D)-1 -(p-Chîorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-

inethoxybenzyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid;

F 156°C (Isopropanol)

Md'c = +12,0°C (c = 1; Methanol)

(L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dim-

ethoxyphenyD-4-äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid;

F 157°C (Isopropanol)

Ekjd°c = —12,2° (c = 1; Methanol)

Beispiel 6

21,5 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 200 ml trok-kenem Toluol gelöst, 5,2 g Triäthylamin zugegeben und unter Rühren mit einer Lösung von 4,1 g Acetylchlorid in 50 ml trockenem Toluol versetzt. Danach wird noch acht Stunden gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat mit wenig Wasser halogenfrei gewaschen und eingeengt. Es bleibt ein Öl zurück, welches aus Diisopropyläther umkristallisiert wird.

Man erhält 20,7 g (90,5% der Theorie) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin (F 116°C).

Analog erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin (F 152°C) (Isopropanol)

Md°c = +8,4° (c = 1; Methanol) und (L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin.

F 153°C (Isopropanol)

[a]2o°c = —8,5° (c = 1; Methanol).

Beispiel 7

50 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 200 ml Benzol und 400 ml Methanol gelöst und 48 Stunden in einem Druckgefäss unter Zusatz von 22 g Äthylenoxid auf 60°C erhitzt. Anschliessend wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Diäthyläther gelöst, mit 60 ml 2n-HC 1 versetzt und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Der wässrige saure Auszug wird mit Ammoniumhydroxidlösung alkalisiert, mit Diäthyläther extrahiert, dieser getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 54 g (98% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-di-methoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin als farbloses Harz erhalten.

Beim Verrühren mit Wasser erhält man ein Festprodukt, welches sich an der Luft trocknen lässt und 1 Mol Wasser enthält.

Analyse:

C

H

N

berechnet

71,3

8,0

5,9

gefunden

71,3

8,2

6,2

Analog erhält man:

(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-

hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten

Schmelzpunkt, Ausbeute 87%

[a&°°c = +9,0° (c = 1; Methanol)

(Dihydrochlorid): F 208°C (Äthanol)

[a]jfc = -5,8° (c = 6,7; Methanol)

(L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-

hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten

Schmelzpunkt, Ausbeute 85%

[afD°°c = — 9,l°(c= 1; Methanol)

(Dihydrochlorid): F 209°C (Äthanol)

[tt]?fc = +5,6° (c = 6,7; Methanol)

l-(p-ChIorphenyl-phenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin. F121 °C (Methanol) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten Schmelzpunkt.

[a]ifc = -14,8° (c = 1; Methanol) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

9 627458

methoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin, als Festprodukt ethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2) (vgl. Beispiel 2) in ohne definierten Schmelzpunkt. 300 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 2 Stunden

[a]ï,°°c = +14,1° (c = 1; Methanol) zugetropft und die Reaktionslösung eine weitere Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach vorsichtigem Beispiel 8 s Zugeben von Wasser wird vom Unlöslichen filtriert und das

4,3 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyben- Filtrat zur Trockene eingedampft und destilliert. Bei zyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin (vgl. Beispiel 7) werden unter 163-165°C/5-10"2 Torr gehen 48,5 g (92% der Theorie) Rühren in eine Suspension von 0,44 g Natriumhydrid in 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinüber. Mineralöl in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugetropft In gleicher Weise und Ausbeute erhält man:

und auf 80°C erwärmt. Nach einer Stunde wird eine Lösung io von 2,1 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 10 ml trok- (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin kenem Dimethylformamid zugetropft und die Suspension 2 Kp 164-166°C (0,7 Torr)

Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Md°c = -22,9° (c = 1; Methanol) und

Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml Toluol gelöst,

mit wenig Wasser halogenfrei gewaschen und eingeengt. Der is (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, ölige Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst, mit Kp 164-166°C (0,5 Torr)

Chlorwasserstoff das Dihydrochlorid hergestellt, filtriert und fa]^°°c = +22,7° (c = 1; Methanol)

aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5 g (74,4% der

Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy- Beispiel 11

benzyl)-4-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin- 20 13,3 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-pipe-Dihydrochlorid (F 202°C). razin (vgl. Beispiel 10) werden mit 13,8 g trockenem Kalium-

In gleicher Weise erhält man das l-Diphenylmethyl-3- carbonat sowie 0,1 g Kaliumjodid in 75 ml trockenem Aceton methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl- zum Sieden erhitzt und unter Rückfluss und Rühren mit 12,3 oxyäthyl)-piperazin (Trihydrochlorid) F 210°C (Methanol) g Diphenylmethylbromid in 25 ml trockenem Aceton ver-und l-(p-ChIorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di- 25 setzt. Nach 5 Stunden wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat methoxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin- zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 150 Trihydrochlorid; F 188°C (Äthanol). ml Toluol aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewa-

Analog erhält man: sehen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige

Rückstand in 120 ml Diäthyläther gelöst. Nach Einleiten von l-(p-ChIorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimetho- 30 Chlorwasserstoff wird das entstandene Dihydrochlorid abfil-xybenzyl)-4-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin triert, mit Diäthyläther gewaschen und aus wenig Äthylais glasartig erstarrendes Harz ohne definierten Schmelz- alkohol umkristallisiert. Es werden 13,7 g (85% der Theorie) punkt. l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4-

methyl-piperazin-dihydrochlorid (F 193°C) erhalten. 35 Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute:

(D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin (Diisopropyläther) F 102°C [a]^°c = -20,4° (c = 1; Methanol)

Beispiel 9

Setzt man, wie in Beispiel 7 beschrieben, (D)-l-Diphenyl- 40 (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin unter methyl-piperazin (Diisopropyläther) F 102°C gleichen Bedingungen mit Propylenoxid um, so erhält man [a]^'c = +20,2° (c = 1; Methanol), das (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy-

benzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin (Dihydrochlorid) Analog wurden die in Beispiel 4a, ai bis j, ji sowie li bis I2

F 217 - 219°C (Äthanol) 45 erhaltenen Substanzen hergestellt.

[«&>= -9,1° (c = 1; Methanol)

Beispiel 12

Analog erhält man: 8,6 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyben-

zyl)-piperazinon-(2) (vgl. 3c) werden in 80 ml absolutem (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4- 5« Tetrahydrofuran gelöst und in der Siedehitze innerhalb zwei (2-hydroxypropyl)-piperazin. (Dihydrochlorid) Stunden in eine gerührte Suspension von 2,3 g Lithiumalumi-

F218-220°C (Äthanol) niumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspen-

[a]365^m= +9,3° (c = 1; Methanol) sion wird weitere sechs Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser und Filtration (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di- ss wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird ein Öl erhalten, methoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin (Dihydrochlorid) welches aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält F219-222°C (Äthanol) 7,7 g (92,5% der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-

[a]55°5Cnm= —4,2° (c = 1; Methanol) dimethoxybenzyl)-piperazin. F 123°C.

Analog und mit gleicher Ausbeute wurden hergestellt: (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di- so (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-methoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin (Dihydrochlorid) piperazin (Diisopropyläther) F 136°C F 220-222°C (Äthanol) [a]jfc = +19,5°(c= 1; Methanol)

[a]ß'c = +4,4° (c = 1; Methanol) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-

piperazin (Diisopropyläther) F 137°C Beispiel 10 65 [a]^°°c = -19,8° (c = 1; Methanol)

Zu einer Suspension von 11,6 g Lithiumaluminiumhydrid Nach gleicher Methode erhält man die in Beispiel 3 in 1600 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in beschriebenen l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-der Siedehitze eine Lösung von 55,6 g 3-Methyl-3-(3,4-dim- (3,4-dimethoxybenzyl)-piperazine in Form des Racemates

C

H

N

Cl berechnet

68,0

6,6

4,1

5,1

gefunden

67,8

6,6

4,1

5,0

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sowie der optischen Antipoden. 192CC (Äthanol). In analoger Weise erhält man die in Bei spiel 4 bis j, ji und 1 bis h dargestellten Verbindungen. Man Beispiel 13 erhält in analoger Weise (D)-l-Diphenylmethyl-3-(3,4-

22,2 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy- diäthoxybenzyl)-4-methyl-piperazin; benzyl)-4-methyl-piperazinon-(2) (vgl. 4) werden in 200 ml s F 105-107°C(Disopropyläther)

trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb von zwei Stunden in eine siedende Suspension von 5,75 [a]£>°°c = -22,3° (c = 1; Methanol) g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetropft und weitere drei Stunden zum Sieden sowie (L)-l-Diphenylmethyl-3-(3,4-diäthoxyphenyl)-4-erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert io methyl-piperazin;

und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird F 107°C (Diisopropyläther)

analog Beispiel 4 weiter verarbeitet. Man erhält 20 g (80% der

Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxy- [a]^"0 =+15,5° (c = 1; Methanol). benzyl)-4-methyl-piperazin in Form des Dihydrochlorides. F

b

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der N-Alkylierung einen Diphenylmethylrest Ri einführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate der Formel I

CH

N-R

R

worin

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen in der para-Stellung ein Wasserstoffatom durch ein Chloratom ersetzt sein kann, darstellt;

R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen N-disubstituierten Alkylaminoalkyl-rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkoxygruppen, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Benzoyl- oder Pyridincarbonyloxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Aethoxycarbonylmethylrest darstellt; und

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

CK

N-R

R

mit komplexen Hydriden reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der N-Alkylierung einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen N-disubstituierten Alkylaminoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, den Aethoxycarbonylmethylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Benzoyl- oder Pyridincarbonyloxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest einführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch N-Acylierung einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rî Wasserstoff bedeutet, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylenoxyd einführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung mit einem Verätherungs-mittel zu anderen Aethern mit Rj und R4=Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umäthert.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri, R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben und R2 einen veresterten Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin R2 einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt und diese verestert.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese einer Ätherspaltung unterwirft.