FI61698C - Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI61698C FI61698C FI752281A FI752281A FI61698C FI 61698 C FI61698 C FI 61698C FI 752281 A FI752281 A FI 752281A FI 752281 A FI752281 A FI 752281A FI 61698 C FI61698 C FI 61698C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dimethoxybenzyl
- diphenylmethyl
- group
- methanol
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- OAPDFBXAJDUVGS-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C OAPDFBXAJDUVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XXZGIBIWYLZQES-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)NCCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 XXZGIBIWYLZQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVUTRDOHBYQJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylpiperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)NCCNC1 AHVUTRDOHBYQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMTBKBHNUQTELT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)NCCN1 RMTBKBHNUQTELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBAXMSQZMZQOJH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)NCCN1CC1=CC=CC=C1 MBAXMSQZMZQOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRWUNCDCYHALZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzhydryl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1(C)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 TVRWUNCDCYHALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUGPNYUQNKSLX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-hexylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PGUGPNYUQNKSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTQQRJLKCUGLB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)NCCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 FLTQQRJLKCUGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDBSHUBQSMNAW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzhydryl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)N(C(C)=O)CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 OYDBSHUBQSMNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOONPZMATKHWFK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1 SOONPZMATKHWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZNRPKFPXUZEF-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-4-benzyl-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 BCZNRPKFPXUZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCDJILZIJRZSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)N(CCO)CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 YKCDJILZIJRZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXWYMBIHZFOCX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-benzhydryl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)N(CCO)CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 DFXWYMBIHZFOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETWJDGKWFFEES-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)C(=O)NCCN1C KETWJDGKWFFEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIDWFPFQACMBQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1(C)N(C)CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 HBIDWFPFQACMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJPMDFRAFFZOU-UHFFFAOYSA-N CC1C(N(CCN1)C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)CC4=CC(=C(C=C4)OC)OC Chemical compound CC1C(N(CCN1)C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)CC4=CC(=C(C=C4)OC)OC YLJPMDFRAFFZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTDELWFIYJRBG-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CC(N1)CC2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CC1CN(CC(N1)CC2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 AJTDELWFIYJRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
rl rBl KUULUTUSJULKAISU , Q o JSBTa UTLÄGGNIngsskrift 6 l 070 99^1X9 C ¢45^ Patentti mycinetty 10 09 1902 ytjM Patent meddelat ^ ^ (51) K».ik.3/Int.ci.3 C 07 D 241/04, 401/12 SUOMI —FINLAND (11) himnihikinw-PitimmeMfli T52281 (22) H»k«nUpllvI — AMaknlngsdig 12.08.75 ^ ^ (23) AlkupUvt —GUtlghaudtg 12.08.75 (41) Tullut JulklMk»l — Blivlt offMtlig 02 76 rattattl· I» r.kl.Mrlh.llltu. («) |. kuuL^uUutun p™v._ '8?
Patent- och ragisteratyralMn AjmöIcm uttegd och utl.ikrtfun publkartd JX.up.o^ (32)(33)(31) Pyydatty etuoikeu»—Begird prloritat 12.08.7^
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2^38725-5 (71) Knoll AG, Postfach 21 08 05, 6j00 Ludwigshafen/Rhein, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken iyskland(DE) (72) Richard Cyrus, Ludwigshafen/Rhein, Manfred Raschack, Weisenheim am Sand, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (Jk) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä uusien sydänlääkkeinä käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya säsom hjärtmediciner användbara piperazinderivat samt deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien sydänlääkkeinä käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten, joilla on kaava I
“ R1 1 R2 jossa R^ vastaa vetyatomia tai difenyylimetyyliryhmää, jonka fenyyliryhmien para-asemai vetyatomi voi olla korvattu klooriatomilla, R2 vastaa vetyatomia, suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkenyyliryhmää, jossa on 3-4 hiiliatomia, N-disubstituoitua alkyyli-aminoalkyyliryhmää, jossa on 4-8 hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, alkoksirybmillä, . joissa on 1-4 hiiliatomia, trisubstituoitua bentsoyyli- oksi-alkyleeniryhmää tai substituoimatonta pyridyylikarbonyylioksialkyleeniryhmää, joiden alkyleeniryhmässä on 2-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmää, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, asyyliryhmää, jossa on 1 - 4 2 61698 hiiliatomia tai etoksikarbonyyli.metyleeniryhmää ja R^ ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, sekä niiden ja fysiologisesti hyväksyttävien happojen suolojen valmistamiseksi.
Nykyisin käytettävillä sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevillä lääkkeillä on ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten esim. negatiivinen vaikutus sydämen supistumisvoimaan. Näiden preparaattien käyttö ei tämän vuoksi ole ongelmaton (vrt.esim.Murtz ym., Med.Mschr. 24, 239 - 245 (1970); Bleifeld ym., Dtsch.Med.Wschr. 96, 671 - 680 (1971)). Lisäksi niiden vaikutusaika on lyhyt, joten riittävän usein tapahtuva lääkkeen nauttiminen lyhyin aikavälein aiheuttaa potilaalle lisäriskejä. Tämän vuoksi on toivottavaa saada käytettäväksi aineita, joilla ei ole näitä varjopuolia.
Nyt on todettu, että kaavan I mukaiset piperatsiinijohdannaiset soveltuvat hyvin sydänsairauksien hoitamiseen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste jolla on kaava II
O
R 0—k Tr N ^
3 1 N — R1 II
R2 jossa , R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään orgaani sella metalliyhdisteellä ja sen jälkeen, mikäli R^ ja/tai R^ on näin saaduissa yhdisteissä on vety, mahdollisesti substituentit liitetään typpiatomiin ja/ tai siinä olevat vapaat hydroksiryhmät esteröidään, ja mikäli R^ ja/tai R^ ovat alkyyliryhmiä, nämä vaihdetaan vedyksi tai toiseksi alkyyliryhmäksi ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden ja fysiologisesti hyväksyttävien happojen suoloiksi.
3 61698
Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina tulevat kysymykseen mm.: suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, diamidosulfonihappo.
Piperatsinonijohdannaisten pelkistäminen vastaaviksi piperatsiineik-si voidaan suorittaa hydridikomplekseilla kuten esim. litiumaluminium-hydridillä tai dibutyylialuminiumhydridillä eetteriliuoksissa, edullisesti dietyyli- tai di-isopropyylieetterissä tai syklisissä eettereissä kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. On suositeltavaa, että työ suoritetaan normaalia korkeammissa lämpötiloissa, edullisesti käytettävien liuottimien kiehumislämpötiloissa.
Piperatsiini-rengas-systeemin alkylointi substituoiduilla tai substituoimattomilla difenyylimetyylihalogenideilla tapahtuu spesifisesti asemassa 1 olevan typpiatomin kohdalla. Halogenideina käytetään lähinnä bromideja ja klorideja, liuottimina lähinnä aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä tai alhaalla kiehuvia ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketonia, di-isobutyyliketonia.
Sopivia ovat myös esim. dimetyyliformamidi ja heksametyylifosforihappo-triamidi; lämpötila on edullisesti välillä 25 - 130°C. Suositeltavaa on, että seokseen lisätään emäksisiä kondensointiaineita, kuten tertiääristä orgaanisia emäksiä, tai alkalikarbonaattia, kuten kalium- tai natrium-karbonaattia.
Alkylointi 4-aseman typpiatomiin voi tapahtua samalla tavalla. Käytettäessä alkyyliklorideja tai -bromideja on kuitenkin suositeltavaa, että lisätään natrium- tai kaliumjodidia ja käytetään pientä ylipainetta, noin 1,5 - 10 ilmakehän painetta.
Edelleen on mahdollista asyloida aseman 4 typpiatomin kohta asyyli-halogenideilla, anhydrideillä tai estereillä ja pelkistää asyloitumis-tuotteet alifaattisissa tai syklisissä eettereissä - kuten dietyylieet-terissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa - hydridikomplekseilla vastaaviksi alkyylijohdannaisiksi.
Metyyliryhmä voidaan liittää myös 4-aseman typpiatomin kohdalle antamalla piperatsiinien reagoida sopivissa liuottimissa, kuten esim. aromaattisissa hiilivedyissä tai halogeenihiilivedyissä, emäksen, edullisesti trietyyliamiinin,läsnäollessa kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa alhaisissa lämpötiloissa. Näin saatu asyloitumistuote voidaan pelkistää hyvin helposti tunnetulla tavalla hydridikomplekseilla.
Edelleen piperatsiinijohdannaisten 4-aseman typpiatomin kohta voidaan hydroksialkyloida alkyleenioksideilla. Liuottimina käytetään alhaal- '· 616 9 8 la kiehuvien alkoholien ja aromaattisten hiilivetyjen seoksia, edullisesti metanolin ja bentseenin seosta suhteessa 2:1. Reaktio suoritetaan tar-koituksenmukaisimmin 25 - 80°C:ssa 5 - 5 ilmakehän paineessa.
Näissä reaktioissa, joissa reaktio tapahtuu typpiatomin 4 kohdalla, typpiatomin 1 on joko oltava jo ryhmän R^ substituoima tai suojattuna suojaryhmällä, joka lohkaistaan uudelleen myöhemmin, koska typpiatomin 1 kohdalla tapahtuisivat muuten samat reaktiot kuin typpiatomin 4 kohdalla.
Hydroksialkyyliryhmän esteröinti tapahtuu alkalisuolojen muodostuessa aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa, heksametyylifos-forihappoamidissa käytettäessä metallihydridejä tai -amideja, kuten natriumhydridiä tai natriumamidia, lämpötilojen ollessa 80 - 100°C. Lisäämällä sopivia happoklorideja saadaan vastaavia hydroksialkyyliestereitä.
Hyvän sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevän vaikutuksensa ansiosta uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisista syistä aiheutuvien sydämen toimintahäiriöiden yhteydessä ja paikallistamiseen.
Ne imeytyvät hyvin, joten niitä voidaan antaa suojaamistarkoituk-sessa myös suun kautta.
Niillä on heikompi negatiivinen lihaksia supistava vaikutus kuin eräillä tunnetuilla sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevillä aineilla.
Sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevinä annoksina niillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan verenpainetta alentavaa vaikutusta.
Ne vastustavat verisuonia supistavasta vaikuttavien biogeenieten amiinien vaikutusta.
Erittäin tehokkaiksi ovat osoittautuneet yhdisteet, joissa R-j^ merkitsee difenyylimetyyli ryhmää ja \ R^ vetyatomia, alkyyli- tai hydroksi-alkyyli ryhmiä. Näiden joukosta kohoaa vielä muiden edelle 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-5-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiini.
Reaktiossa tarvittavia lähtöaineita ei ole toistaiseksi selostettu kirjallisuudessa. Niiden valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla. Seuraa-vassa on esitetty muutamia tähän liittyviä esimerkkejä.
Lähtöaineiden valmistus 1.
A) 126,6 g 5,4-dimetoksibentsyyli-a-alaniini-metyyliesteriä liuotetaan 250 mitään tolueenia ja liuokseen lisätään 58,5 S vastatislattua bentsaldehydiä; reaktioliuosta tislataan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen ja veden eroi,tinta käyttäen. Tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, raakabentsaaliesteri liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja hydrataan Raney-nikkelillä. Kahden tunnin kuluttua katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sekoittaen ja jäissä 61 698 r; s jäähdyttäen lisätään l67 ml 3n suolahappoa. Lyhyen ajan kuluttua N-bent-syyli-3,4-dimetoksibentsyyli-<x-alaniini-metyyliesterin hydrokloridi alkaa kiteytyä (Sp. * 185°C). Hydrokloridin joukkoon lisätään 170 ml ammonium-hydroksidln vesiliuosta ja 250 ml tolueenia ja sekoitetaan. Orgaaninen faasi eroitetaan, pestään halogeenittomaksi vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 154 g (90 i» teoreettisesta määrästä) N-bentsyyli-(3»4-dimetoksibentsyyli)-a-alaniini-roetyyliesteriä öljynä, joka jähmettyy kiteiseksi; sp. 43 ~ 45°C. Käytettäessä optisesti aktiivista lähtöainetta samoin saannoin saadaan (D)—N— bentsyyli-3,4-dimetoksibentsyyli-a-alaniini-metyyliesteriä, <Ί>·„ββ - 53 - 55°C' SP-HC1 197 - l99°C <H2°> 0 - -82,2° (o - 1, metanoli), ja (L)-N-bentsyyli-3,4-dimetoksibentsyyli-a-alaniini-metyyliesteriä,
sp*emäs " 54 - 55°Ci sp*HCl " 197 ‘ 199°C
[cc]^® * + 82,6° (c - 1, metanoli).
B) 18,6 g N-bentsyyli-3,4-dimetoksibentsyyli-a-alaniini-metyyli-esteriä liuotetaan 26 ml:aan jääetikkaa, jäähdytetään 5°C:een ja lisätään 3,6 g jäitä. Tunnin kuluessa lisätään tiputtamalla 5-10 C:ssa liuos, jossa on 4,5 g kaliumsyanidia 8,8 ml:ssa vettä. Tunnin kuluttua reaktio-erää sekoitetaan 18 tuntia 40°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään noin 0°C:een. Eroittuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 20 milliä jäävettä ja kuivataan. Saadaan 18,9 g (95»3 i° teor. määrästä) N-bentsyy- li-N-syanometyyli-3,4-dimetoksibentsyyli-a-alaniini-metyyliesteriä, jonka sulamispiste on 94 - 96°C (metanolista).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin (D)-N-bentsyyli-N-syanometyyli-3,4-dimetoksifenyyli-a-alaniini-metyyliesteriä, sp. 108°C (metanolistg).
[a]p® ^ » -15,1° (c - 1, metanoli) ja (L)-N-bentsyyli-N-syanometyyli-3,4-dimetoksifenyyli-o-alaniinimetyyli-esteriä,
sp. 109°C
Ολ [α]ρ - +15,2° (c - 1, metanoli).
C) Seos, jossa on 38,2 g N-bentsyyli-N-syanometyyli-3,4-dimetoksi-bentsyyli-a-alamiini-metyyliesteriä, 200 ml tolueenia sekä 400 ml ammoniak-kikaasulla kyllästettyä metanolia ja teelusikallinen vedetöntä Raney-kobolttia, kuumennetaan autoklaavissa +40°Cseen. Sen jälkeen vedyn paine •Γ ·! Ϊ 616 9 8 nostetaan 100 ilmakehään. 1-2 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Sen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 32,5 g (91,7 teor.) 3-nietyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-hentsyyli-piperatsinoni-(2):ta. (Sp. 149°C)·
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-3-metyyli-3-(3»4-di-metoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni-(2):ta, sp. 183°C
90° • ^' = -24,1° (c = 1, metanoli), ja (L)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni- (2):ta; (sp. 183°C) [a]^° 24,1° (c - 1; metanoli).
D) 13,4 g 3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2):ta suspendoidaan 80 mlsaan jääetikkaa ja hydrataan huoneen lämpötilassa vedyllä käyttämällä palladiumhilltä. 30 minuutin kuluttua katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 25 raitaan kloroformia ja lisätään 20 prosenttista ammoniumhyd-roksidiliuosta kunnes liuos on vahvasti alkaalinen. Orgaanisen faasin eroittamisen jälkeen tämä uutetaan kolme kertaa vedellä, jota käytetään kullakin kerralla 10 ml. Kloroformifaasi haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja siitä poistetaan loput vedestä lisäämällä tolueenia ja tislaamalla seos vakuumissa. Saadaan 9,9 g (99»5 $ teoreettisesta) 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 147 - 14θ°0 (isopropanolista).
Samoin saannoin saadaan vastaavasti (D)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksi-bentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 68 - 70°C (dietyylieetteristä), [<xi^° C = +41 »9° (c » 1, metanoli), ja (L)-3-metyyli-3-(3t4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 68 - 70°C (dietyylieetteristä), [a]^ * -41,8° (c = 1, metanoli).
2.
7,7 g 3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta suspendoidaan 77 »Isaan kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 8,2 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja sekoittaen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4,3 g metyylijodidia 8 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun tämän jälkeen on sekoitettu vielä 12 tuntia, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin.
7 6 ·; 6 9 8 Jäännös liuotetaan JO ml:aan metyleenikloridia ja suodatetaan. Liuos pestään vedellä halogeenittomaksi ja liuotin tislataan pois. Jälelle jää öljyä, joka liuotetaan kiehumislämpötilassa 80 ml:aan di-isopropyyli-eetteriä. Jäähdytettäessä kiteytyy 6,6,g (81,6 fo teor.) 3-metyyli-J-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsinoni-(2):ta, (sp. 95°C)·
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-3-metyyli-3-(3,4-di-metoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2):ta, sp. 124 - 126°C (isopropanoli), l«]2° = -49° (c = 1, metanoli), ja (L)-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsvvli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2):ta, sp. 126°C (isopropanoli),[ - +49,3° (c 1, metanoli)* 3· A) 100 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia suspendoidaan 4,8 g 50-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspensiota ja tähän tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 35»4 g 3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-3-metyyli-piperatsinoni-(2):ta liuotettuna 100 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jolloin kehittyy vetyä. Sekoittamista jatketaan 10 minuuttia 40°C:ssa. 20 minuutin kuluessa lisätään liuos, jossa on 25 g difenyylimetyylibromidia 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia. Kun seosta on sekoitettu 60 tuntia huoneen lämpötilassa, syntynyt natriumbromidi suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan bentseeniin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 49,5 g (95 $ teoereettisesta) 1-difenyy-limetyyli-3-metyyli-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni-(2):ta, (sp. 158 - 159°C).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni-(2):ta ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3>4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni-(2):ta. Kumpaakaan ainetta ei eristetä puhtaana vaan niitä käsitellään edelleen raakatuotteena.
B) 36 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-5-(3>4-dimetoksibentsyyli)-4-bentsyyli-piperatsinoni-(2):ta liuotetaan 200 ml:aan jääetikkaa, lisätään 2 g 10-prosenttista palladiumhiiltä ja seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa vetypaineen alaisena. Tunnin kuluttua katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään seoksen kanssa, jossa on 100 ml kloroformia ja 20 ml väkevää ammoniumhydroksidi- 8 61 6 9 8 liuosta. Orgaanisen faasin eroittamisen jälkeen tämä uutetaan kahdesti 20 mlslla vettä ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista. Saadaan 19* 55 g (90 % teor. ) 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, jonka sulamispiste on 143°C.
Vastaavalla tavalla saadaan samoin säännöin: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 166°C (ieopropanolista) [a]^ ^ * +16,5° (c - 1, metanoli), ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-ii»etyyli-3-(3,4-dimetoksibenteyyli)-piperatsi-noni-(2):ta, sp. 167°C (ieopropanolista), [oc]^ ^ = -16,4° (c - 1, metanoli).
C) Suspensioon, jossa on 6,55 g natriumhydridin mineraaliöljydisper-siota ja 200 ml kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 39*8 g 3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2)ita liuotettuna 200 ml saan kuivaa dimetyyliformamidia. 30 minuutin kuluttua reaktioliuokseen lisätään nopeasti tiputtamalla liuos, jossa on 39,5 g difenyylimetyylibromidia liuotettuna 100 mitään kuivaa dimetyyliformamidia, ja erää sekoitetaan edelleen 65 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 200 mitään kloroformia ja pestään vedellä halogeenittomaksi. Kun liuotin on tislattu pois vakuumissa saadaan huna-janväristä öljyä, joka kiteytetään uudelleen ieopropanolista. Saadaan 43 δ (69 1° teor.) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetokeibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta (sp. 142°C).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 166°C (isopropanoli),
Ml0 C - +16,5° (c 1, metanoli), ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsi-noni-(2):ta, sp. 167°C (isopropanoli), [oc]^ ^ -16,3° (c * 1, metanoli).
D) Sinänsä vastaavalla tavalla saadaan l-(p-kloorifenyyli-fenyyli-metyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 95°C (di-isopropyylieetteri), samoin kuin (D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-piperatsinoni-(2):ta,
Q
616 9 8 sp. 148 C (isopropanoli), [a]j)0 C +26° (c ·» 1, metanoli), ja (L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibent-syyli)-piperatsinoni-(2):ta, sp. 147°C (isopropanoli), [a]^ ^ = -26,2° (c * 1, metanoli).
4.
7.9 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-sinoni-(2):ta (vrt. 3c) liuotetaan 100 ml:aan kuivaa asetonia ja lisätään 3·9 g kuivaa kaliumkarbonaattia. Huoneen lämpötilassa sekoittaen lisätään tiputtamalla kahden tunnin kuluessa 2,8 g metyylijodidia liuotettuna 30 ml:aan kuivaa asetonia. Kun seosta on sekoitettu 12 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljy-mäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan tolueenia, pestään vedellä halo-geenittomaksi ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan öljyä, joka kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 6,5 g (79,6 $ teor.) 1-difenyylime tyyli-3-metyyli-3-( 3, 4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-( 2) : ta, sp. 122°C.
Samalla tavalla saadaan: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-metyy- lipiperatsinoni-(2)-hydrokloridia; sp. 168 - 170°C (etanoli), on [aJD = +33*3° (c = 1; kloroformi) ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2)-hydrokloridia} sp. 170°C (etanoli), [a]jj° C - -33*2° (c 1, kloroformi), (d)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2)-hydrokloridia; sp. 180 - 182°C (asetoni-dietyylieetteri), [a]^° C - + 12,5° (c « 1; metanoli), (L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli) -4-metyyli-piperatsinoni-( 2 )-hydrokloridia, sp. 180 - 182°C (asetoni-dietyylieetteri), [a]^ ^ - -12,3° (c * 1} metanoli).
61 6 9 8 ίο
Esimerkki 1 13,2 g 3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2)s ta (vrt. ID) liuotetaan 200 mitään absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään tiputtamalla ja sekoittaen tunnin kuluessa kiehuvaan suspensioon, jossa on 5»5 S litiumaluminiumhydridiä 100 mltssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia. Kolmen tunnin kuluttua hävitetään ylimääräinen pelkistysaine sekä muodostunut kompleksi ja epäorgaaniset suolat suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa, 188 -190 Ctssa (0,05 torria) saadaan 11,2 g (90 $ teor.) 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyy-li)-piperatsiinia.
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-3-metyyli-3-(5*4-dimetoksibentsyyli)piperatsiinia (kp. 178 - 180°C, 0,05 torria) [oc]^° C - +15,5° (c * 1; metanoli) ja (L)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiinia (kp. 178 - 181°C, 0,05 torria) [cc]^ ^ - -15,6° (c - 1} metanoli).
Esimerkki 2 25 g 3-nietyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiinia (vrt. esimerkki l) liuotetaan 150 mliaan asetonia, lisätään 27,6 g kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia ja lämmitetään kiehuttaen ja sekoittaen. Reak-tioliuokseen lisätään 27,6 g difenyylimetyylibromidia liuotettuna 50 mitään asetonia. Sen jälkeen kiehutetaan viisi tuntia paluujäähdyttäjän alla. Epäorgaaninen suola suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin.
Jäännös liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja pestään kolme kertaa 10 mlslla vettä. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 50 mitään dietyylieetteriä. Jäähdytettäessä kiteytyy 35,4 g (85 f° teor.) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia (sp. 123°0).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4“dimetoksibentsyyli)-piperat- eiinia, sp. 138°C (di-isopropyylieetteri), [alj^ ^ « +19,5° (c * 1{ metanoli) ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4fdimetoksibentsyyli)-piperatsiinia, sp. 139 C (di-isopropyylieetteri), [a]p^ ^ » -19,1° (c * 1; metanoli).
61693
Esimerkki 3
Annettaessa 3“metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperat8iinin reagoida esimerkin 2 mukaisesti p-kloorifenyyli-fenyylimetyylikloridin kanssa metyylietyyliketonissa, saadaan 12-tuntisen reaktioajan jälkeen l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia 80-prosenttisin saannoin. Hydrokloridin sulamispiste on 235 - 237°C (isopropanoli).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin (D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiinia lasimai-seksi jähmettyneenä hydraattina. Karl Fischer’in mukaisen vesimäärityksen perusteella tuote sisältää 10 moolia vettä, ΛΛ® - [aJD « +9 (c - 2,2} metanoli).
Samoin saannoin saadaan myös (L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiinia lasimaiseksi jähmettyneenä hartsina, jolla ei ole määritettävissä olevaa sulamispistettä.
[oc]^° = -15*4° (c « 1,5} metanoli).
Esimerkki 4 6,4 S l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-eiinia (vrt. esimerkki 2) liuotetaan 60 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään 4»2 S kuivaa kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään tiputtamalla ja 25°C:ssa hyvin sekoittaen liuos, jossa on 2,2 g metyylijodidia 20 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä sekoitetaan 50 ml:n kanssa tolueenia ja suodatetaan. Tolueeniliuos pestään halogeenittomaksi vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jää hunajankeltaista öljyä, joka liuotetaan 50 ml:aan dietyylieetteriä. Kun seokseen on johdettu kloorivetyä muodostunut dihydrokloridi suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa 20 ml:11a dietyylieetteriä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etyylialkoholista. Saadaan 6,2 g (80 $ teor.) l-difenyylimetyyli-5-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-nietyyli-piperat8iinia (sp. 193°C).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin kiteisenä emäksenä: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyy-lipiperatsiinia, sp. 102°C (di-isopropyylieetteri), [a]^° C = -20,5° (c - 1, metanoli) ja (L)-1-difenyylimetyyli-3-netyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia, sp. 101°C (di-isopropyylieetteri), [a]^° C = +20,5° (c « 1} metanoli).
12 616 9 8
Vastaavalla tavalla saadaan: a) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-etyyli-piperatsiinia > sp. 122°C (isopropanoli) [a]^ ^ - -16° (c - 1; metanoli).
ax) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyll-3-(3t4-dimetoksibentsyyli)-4-etyyli-piperatsiinia, sp. 123°C (isopropanoli) [®]ρ° ^ * +16,3° (c = 1; metanoli).
b) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3f4-diinetoksibentsyyli)-4-n-propyyli-piperatsiinia, sp. 100° (isopropanoli), ^ = -13,5° (c = 1; metanoli).
bj, ) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n-propyyli-piperatsiinia, sp. 101°C (isopropanoli), [a]^ ^ - -13,1° (c * 1; metanoli).
c) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n- butyyli-piperatsiinia, sp. 96° (di-isopropyylieetteri), o [a]^® C * -13,8° (c = 1; metanoli).
c^) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-5-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n-butyyli-piperatsiinia, sp. 95°C (di-isopropyylieetteri), [cc]20°C r. +140 (c - 1; metanoli).
d) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n-heksyyli—piperatsiinia, t«]f C = -1,3° (c « 1; kloroformi) la]20°C = _59,9° (c » 1; kloroformi).
334 nm d^) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibent8yyli-4-n- heksyyli-piperatsiinia * +60° (c = 1; kloroformi).
L J334 nm v ’ / e) (D)-l-difenyylimetyyli~3“i“e'tyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n-heptyyli-piperatsiinia, 15 [cc]2® C = -1,9° (c = 1; kloroformi) £ ^ £ 9 ^ [aljj/ = -65,9° (c » 1? kloroformi).
e^) (L)-l-difenyylimetyyli-3-®etyyli-3-(3,4-dimetok3ibentsyyli)-4-n-heptyyli-piperatsiinia, 2o°c [a]^ =» +2,0 (c = 1; kloroformi) [a]^.C » +66,5° (c « 1; kloroformi).
534 nm ’ ' f) (D)-l-difenyyliraetyyli-3-®etyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-n-oktyyli-piperataiinia, [cc]20 C = -1,6° (c = 1; kloroformi) [k]^,C = -64,3° (c = 1} kloroformi).
f^) (L)-l-difenyylimetyyli“3“®etyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-n-oktyyli-piperatsiinia, [a]20 C = +1,5° (c = 1} kloroformi) O — tot]334 nj,, ** + 63*8 (o « 1; kloroformi).
g) (D)-l-difenyylitaetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-allyyli-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 227°C (etanoli) [a]2® ® = + 20,5° (c a 1» kloroformi).
g^) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-allyyli-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 227°C (etanoli) [a]2® ® = -20,5° (c « 1; kloroformi) h) (D)-l-difenyylinetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4- 2-butenyyli)— piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 212°C (etanoli) [oc]20°c = -18° (c * 1; kloroformi) hj) (l*)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4- 2-butenyyli )-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 212°C (etanoli) [a]2® ® « +18° (c = 1; kloroformi) i) (D)-l-difenyyliraetyyli-3-metyyli-.3-(3,4-dimetoksibent3yyU)-4-H-dietyyliaminoetyyli)-piperatsiini-trihydrokloridia, 61698 14
Bp. 211°C (leopropanoli) 0-, nm * -18,5° (emäs) (c - 1} kloroformi).
11) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4- (N-dietyyliaminoetyyli)-piperatsiini-trihydrokloridia, sp. 210°C (isopropanoli) [a]^^Cnm « +18,8° (emäs) (e - 1; kloroformi).
j) (D)-l-difenyylimetyyli-3-netyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-(N-dietyyliaminopropyyli)-piperatsiini-trihydrokloridia, sp. 190°C (isopropanoli) [cc],,. = -16,4 (emäs) (c * 1; kloroformi).
L 334 nm ’ ' ' ' j ) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-(N-dietyyliaminopropyyli)-piperatsiini-trihydrokloridia, sp. 193°C (isopropanoli) 2o°c [oc],,. = +16,1 (emäs) (c - lj kloroformi).
L J334 nm ’ ' ’ ' k) (D)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3 *4-dimetoksibentsyyli)-4-karbetoksimetyleeni-piperatsiini-dihydrokloridia, 2,5 HgO, sp. 148 - 150°C (etanoli) [a]^4Cnm - +17,3° (c - 1{ metanoli).
k^) (L)-l-difenyylimetyyli-3-®etyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4- karbetokeimetyleeni-piperatsiini-dihydrokloridia, 2,5 HgO; sp. 150°C (etanoli) [α]?° = -17,5° (c - lj metanoli).
l) 1-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3.4-dimetoksi-b ent syy1i)-4-metyyli-piperateiini-dihydrokloridia, HgO, sp. 175 - 177°C (isopropanoli).
1χ) (D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3*4-dimetok-sibentsyyli)-4-metyyli-piperateiini-dihydrokloridia, sp. 204°C (isopropanoli) ^334Cnm = “9*5° (° “ 1» “etanoli).
12) (L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetok-sibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 204°C (isopropanoli) ai3J1 =9,8 (c«l{ metanoli).
~ j nm 1¾ 616 9 8
Esimerkki 5 21,6 g 1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia (vrt. esimerkki 2) liuotetaan 5,2 gsn kanssa trietyyliamiinia 200 mlsaan kuivaa tolueenia. Sitten lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 5,4 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 50 mlsssa tolueenia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia. Suodattamisen jälkeen suodos pestään vedellä halogeenittomaksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadaan kellertävää öljyä, joka kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan 22,7 g (94 i° teoreettisesta) l-difenyylimetyyli-3-raetyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-karbetoksi-piperatsiinia (sp. 113°C).
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibenteyyli)-4-karb- etoksi-piperatsiinia, sp. 101°C (di-isopropyylieetteristä) [a]2® ^ *= +102 (c = 1; metanoli).
(L)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-5-(3* 4-dimetoksibentsyyli)-4-karb-etoksipiperatsiinia, sp. 102°C (di-isopropyylieetteristä) [a]2® ^ = -10,4° (c - 1} metanoli).
(D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3*4-dimetokei-bentsyyli)-4-karbetoksi-piperatsiini-hydrokloridia, sp. 156°C (isopropanolista) [a]^ ^ «= +12,0° (c - 1; metanoli).
(L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-karbetoksi-piperatsiini-hydrokloridia, sp. 157°C (isopropanoli) [a]^ ° = -12,2° (c =* 1; metanoli).
Esimerkki 6 21,5 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetok8ibentsyyli)-piperat-siinia (vrt. esimerkki 2) liuotetaan 200 mitään kuivaa tolueenia, lisätään 5,2 g trietyyliamiinia ja sitten sekoittaen liuos, jossa on 4,1 g asetyylikloridia 50 mlsssa kuivaa tolueenia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä kahdeksan tuntia. Suodatetaan ja suodos pestään halogeenittomaksi pienellä määrällä vettä ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jää öljyä, joka kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan 20,7 g (90,5 $ teoreettisesta) 1-difenyy-limetyyii-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-asetyyli-piperatsiinia (sp. 116°C).
*!;)' ’ · r 61698 16
Vastaavalla tavalla saadaan samoin saannoin: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-asetyy-llplperatsilnia, (sp. 152°C) (ieopropanoli) O- [a]jj +8,4° (c - 1; metanoli) ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-asetyyli-piperatsiinia, sp. 153°0 (isopropanolista) [a]^° C « -8,5° (c * 1} metanoli).
Esimerkki 7 50 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia (vrt. esimerkki 2) liuotetaan 200 ml:aan bentseeniä ja 400 mlsaan metanolia ja lämmitetään 48 tuntia 60°C:ssa paineastiassa 22 gin etyleeni-oksidi-lisäyksen jälkeen. Sen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 mlsaan dietyylieetteriä, lisätään 60 ml 2n HCl:a ja sekoitetaan voimakkaasti. Orgaaninen faasi eroitetaan ja pestään vedellä halogeeni ttomaksi. Vesipitoinen hapan suodos tehdään alkaliseksi ammonium-hydroksidiliuoksella, uutetaan dietyylieetterillä, tämä kuivataan, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Saadaan 54 g (98 $ teor.) 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-3-(3 »4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksietyylipiperatsiinia värittömänä hartsina.
Sekoitettaessa veden kanssa saadaan kiinteätä tuotetta, joka voidaan kuivata ilmassa ja jossa on 1 mooli vettä.
Analyysi: C E N
laskettu 71,3 8,0 5*9 saatu 71*3 8*2 6,2
Vastaavalla tavalla saadaan: (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-hyd-roksietyyli-piperatsiinia. Kiinteällä tuotteella ei ole määrättyä sulamispistettä; saanto 87 [oc]^° C - +9*0° (c - 1} metanoli) (dihydrokloridi): sp. 208°C (etanoli) [a]^° C - -5,8° (c - 6,7? metanoli)„ (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetok8ibent8yyli)-4-hyd-roksietyyli-piperatsiinia. Kiinteällä tuotteella ei ole määrättyä sulamispistettä, saanto 85 /6, 17 61698 [α]^° C =» -9*1° (c - 1; metanoli) (dihydrokloridi)i sp. 209°C (etanoli) [α]^° ^ +5,6° (c - 6,7; metanoli).
l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyy-li)-4-hydroksietyyli-piperatsiinia, sp. 121°C (metanoli).
(D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibent-syyli)-4-hydroksietyyli-piperatsiinia. Kiinteällä tuotteella ei ole määrättyä sulamispistettä.
[a]^° ^ = -14,8° (c - 1; metanoli).
(L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-hydroksietyyli-piperatsiinia, kiinteänä tuotteena , jolla ei ole määrättyä sulamispistettä.
[oc]p° C* +14,1° (c « 1; metanoli).
Esimerkki 8 4»3 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4“ hydroksietyyli-piperatsiinia (vrt. esimerkki 7) lisätään tiputtamalla ja sekoittaen suspensioon, jossa on 0,44 g natriumhydridin mineraaliöljy-suspensiota 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia ja jota lämmitetään 80°C:ssa. Tunnin kuluttua lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,1 g 3,4,5-trimetok-sibentsoyylikloridia 10 mlissa kuivaa dimetyyliformamidia ja suspensiota sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa* Kun liuotin on tislattu pois jäännös liuotetaan 100 ml:aan tolueenia, pestään pienellä määrällä vettä halogeenittomaksi ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml saan dietyylieetteriä, lisäämällä kloorivetyä valmistetaan dihyd-rokloridia, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 5 g (74,4 i° teoreettisesta) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetok-sibent8yyli)-4“P-(3,4,5“trimetoksibentsoyyli-oksietyyli)-piperat8iini-dihydrokloridia (sp. 202°C).
Samalla tavalla saadaan l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dimetok-sibentsyyli)-4-P-(pyridiini-3-karbonyyli-oksietyyli)-piperatsiinia (tri-hydrokloridia), sp. 210°C (metanoli) ja l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-P-(pyridiini-3-karbonyyli-oksietyyli)-piperatsiini-trihydrokloridia, sp. 188°C (etanoli).
Vastaavalla tavalla saadaan: l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibents- yyli)-4-P-(3»4,5-trimetoksibentsoyyli)-oksietyyli)-piperatsiinia lasi- 18 61698 maiseksi jähmettyneenä hartsina, jolla ei ole määrättyä sulamispistettä.
C H N Cl laskettu 68,0 6,6 4,1 5*1 saatu 67,8 6,6 4,1 5*0
Esimerkki 9
Jos (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piper-atsiinin annetaan reagoida esimerkissä 7 selostetulla tavalla samoissa olosuhteissa propyleenioksidin kanssa, saadaan (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyy-li-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-(2-hydroksipropyyli)-piperatsiinia (dihyd-rokloridia), sp. 217 - 219°C (etanoli) - -9*1° (c - 1? metanoli).
Vastaavalla tavalla saadaan: (L)-l-difenyylimetyyli-3-raetyyli-3-(3*4-dimetoksibent8yyli)-4-(2-hydroksipropyyli)-piperatsiinia, (dihydrokloridia), sp. 218 - 220°C (etanoli) ^365°ηπι “ +9’5° (° metanoli).
(D)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksi-bentsyyli)-4-propanoli-(2)-piperatsiinia (dihydrokloridia), sp. 219 - 222°C (etanoli) [a]20°C « -4,2° (c - 1; metanoli).
365 (L)-l-(p-kloorifenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-propanoli-(2)-piperatsiinia (dihydrokloridia), sp. 220 - 222°C (etanoli) [a]p° C - +4,4° (c * 1; metanoli).
Esimerkki 10
Suspensioon, jossa on 11,6 g litiumaluminiumhydridiä 1600 ml tasa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 2 tunnin kuluessa tiputtaen ja sekoittaen kiehumislämpötilassa, liuos, jossa on 55*6 g 3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2):ta (vrt. esimerkki 2) 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja reaktioliuoeta sekoitetaan vielä tunnin ajan kiehuttaen. Kun seokseen on lisätty varovaisesti vettä, liukenematon aines suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin ja tislataan. Kie-humispisteen ollessa I63 - 165 C/5,10~ torria tislautuu 48,5 g (92 % teor.) 3-metyyli-3-(5*4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia.
61 698 19
Samalla tavalla ja samoin saannoin saadaan: (D)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia, kp. 164 - l66°C (0,7 torria) on0 [a]jj -22,9° (c = 1} metanoli) ja (L)-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia, kp. 164 - 166°C (0,5 torria) [a]p® C * +22,7° (o ** 1; metanoli).
Esimerkki 11
Seos, jossa on 13*3 S 3-®etyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia (vrt. esimerkki 10), 13*0 g kuivaa kaliumkarbonaattia sekä 0,1 g kaliumjodidia 75 ml:ssa kuivaa asetonia, lämmitetään kiehuvaksi, ja paluujäähdytystä käyttäen ja sekoittaen lisätään 12,3 g difenyylimetyyli-bromidia liuotettuna 25 ml:aan kuivaa asetonia. Viiden tunnin kuluttua jäähdytetään,suodatetaan ja euodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan tolueenia ja pestään vedellä halogeenittomak-si. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja öljymäinen jäännös liuotetaan 120 ml:aan dietyylieetteriä. Kun seokseen on johdettu kloorivetyä muodostunut dihydrokloridi suodatetaan erilleen, pestään dietyylieetterillä ja kiteytetään uudelleen pienestä määrästä etyylialkoholia. Saadaan 13,7 g (85 $ teor.) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiini-dihydrokloridia (sp. 193°C)·
Vastaavasti saadaan samoin saannoin:
(D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyH-3’"(3»4*-dimetoksibenteyyli)-4-metyy-lipiperatsiinia (di-isopropyylieetteri), sp.102°C
[a]p° C - -20,4° (c - 1$ metanoli)
(L)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyy-lipiperatsiinia (di-isopropyylieetteri), sp. 102°C
[a]p° ^ +20,2° (c * 1; metanoli).
Vastaavalla tavalla valmistettiin esimerkeissä 4 a,a^ - j*j^ sekä 1^ - ±2 saatuja aineita.
Esimerkki 12 8,6 g lTdifenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piper-atsinoni-(2):ta (vrt. 3«c) liuotetaan 80 ml:aan absoluuttista tetrahydro-furaania ja tiputetaan kiehumislämpötilassa kahden tunnin kuluessa sekoi- ac' 61 69 8 20 tettuun suspensioon, jossa on 2,3 g litiumaluminiumhydridiä Θ0 mlsssa tet-rahydrofuraania. Suspensiota lämmitetään ja sekoitetaan edelleen 6 tuntia kiehuttaen. Kun seokseen on lisätty varovaisesti vettä ja seos sen jälkeen suodatettu, liuotin tislataan pois. Saadaan öljyä, joka kiteytetään uudelleen dietyylieetteristä. Saadaan 7,7 g (92,5 i» teor.) l-difenyylimetyy-li-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiinia, sp. 123°C.
Vastaavalla tavalla ja samoin saannoin valmistettiin:
(D)-1-dif enyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia (di-isopropyylieetteri), sp. 136°C
[oc]£° ^ = + 19»5° (c 1| metanoli.
(L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat-siinia (di-isopropyylieetteri), sp. 137°C
[a]p° ^ « -19,8° (c - 1; metanoli).
Samalla menetelmällä saadaan esimerkissä 3 selostettuja l-(p-koori-fenyyli-fenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatBii-neja rasemaattina sekä optisina antipodeina.
Esimerkki 13 22,2 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dimetokeibentsyyli)-4- metyyli-piperatsinoni-(2):ta (vrt. 4) liuotetaan 200 mitään kuivaa tetra-hydrofuraania ja tiputetaan sekoittaen kahden tunnin kuluessa kiehuvaan suspensioon, jossa on 5,75 g litiumaluminiumhydridiä 400 mlrssa kuivaa tet-rahydrofuraania ja lämmitetään edelleen kiehuttaen kolme tuntia. Kun seokseen on lisätty varovaisesti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäävä öljyä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 4· Saadaan 20 g (80 fo teor.) 1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia dihydrokloridina, sp. 192°C (etanoli). Vastaavalla tavalla saadaan esimerkissä 4 - j, j^ ja l-lg valmistettuja yhdisteitä. Vastaavalla tavalla saadaan (D)-l-difenyylimetyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)- 4-metyyli-piperatsiinia, sp. 105 - 107°C (di-isopropyylieetteri), [oc]^° C - -22,3° (o 1; metanoli), sekä (L)-l-öifenyylimetyyli-3-(3,4-dietoksifenyyli)-metyyli-piperat8iinia, sp. 107°C (di-isopropyylieetteri) [a]])0^ +15,5° (c - 1; metanoli).
V' > 21 6169 8
Esimerkki 14 9,16 g (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-asetyyli-piperatsiinia (vrt. esimerkki 6) liuotetaan 150 mlsaan kuivaa tetrahydrofuraania ja tiputetaan sekoittaen 2 tunnin kuluessa kiehuvaan suspensioon, jossa on 2,3 g litiumaluminiumhydridiä 150 ol:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja seos pidetään kiehuvana vielä 3 tuntia. Kun siihen on lisätty varovaisesti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäävä öljy kiteytetään pienestä määrästä isopropanolia. Saadaan 7,2 g (91 io teor.) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyy-li)-4-etyylipiperatsiiniaj sp. 122°C, ^ - -16,1° (c - 1; metanoli).
Vastaavalla tavalla saadaan esimerkin 4 kohdissa a^, b - sekä 1 - j^ mainittuja yhdisteitä.
Esimerkki 15 14,5 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3~(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-karbetoksi-piperatsiinia (vrt. esimerkki 5) liuotetaan 170 mlsaan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 2 tunnin kuluessa kiehuvaan suspensioon, jossa on 3»42 g litiumaluminiumhydridiä I90 mlsssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seos pidetään kiehuvana edelleen 2 tuntia. Kun seokseen on lisätty varovaisesti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäävää öljyä käsitellään edelleen esimerkin 4 mukaisesti. Saadaan 12,4 g (82 i teor.) l-difenyylimetyyli-3-n»etyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinia dihydrokloridina, sp. 192°C (etanolista).
Vastaavalla tavalla saadaan molempia esimerkissä 4 mainittuja anti-podeja sekä esimerkissä 4 esitettyjä yhdisteitä 1 - lg·
Claims (1)
- 22 61 69 8 Patenttivaatimus Menetelmä uusien sydänlääkkeinä, käyttökelpoisten piperatsiini-johdannaisten, joilla on kaava I f3 3°1 N - R *2 jossa Rj vastaa vetyatomia tai difenyylimetyyliryhmää, jonka fenyyliryhmien para-aseman vetyatomi voi olla korvattu klooriatomilla, R^ vastaa vetyatomia, suoraketjuista aikyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkenyyliryhraää, jossa on 3-4 hiiliatomia, N- disubstiuoitua alkyyliaminoalkyyliryhmää, jossa on 4-8 hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia,alkoksi-ryhmillä, joissa on 1-4 hiiliatomia, trisubstituoitua bentsoyylioksialkylieni-ryhmää tai substituoimatonta pyridyylikarbonyylioksialkyleeniryhmää, joiden alkyleeniryhmässä on 2-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, asyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai etoksikarbonyyliraety-leeniryhmää ja R^ ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, sekä niiden ja fysiologisesti hyväksyttävien happojen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II f N - R ΙΊ R.O-JL J N J 1 R2 jossa R^, R^, 3a R4 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään orgaani sella metalliyhdisteellä ja sen jälkeen, mikäli R^ ja/tai R^ näin saaduissa yhdisteissä on vety, mahdolliset substituentit liitetään typpiatomiin ja/tai siinä olevat vapaat hydroksiryhmät esteröidään, ja mikäli ja/tai ovat alkyyliryhmiä, nämä vaihdetaan vedyksi tai toiseksi aikyyliryhmäksi ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden ja fysiologisesti hyväksyttävien happojen suoloiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2438725A DE2438725A1 (de) | 1974-08-12 | 1974-08-12 | Piperazinderivate |
| DE2438725 | 1974-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752281A7 FI752281A7 (fi) | 1976-02-13 |
| FI61698B FI61698B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61698C true FI61698C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=5923040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752281A FI61698C (fi) | 1974-08-12 | 1975-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3996360A (fi) |
| JP (1) | JPS5143775A (fi) |
| AR (1) | AR207473A1 (fi) |
| AT (1) | AT342601B (fi) |
| BE (1) | BE831406A (fi) |
| CA (1) | CA1060446A (fi) |
| CH (1) | CH627458A5 (fi) |
| CS (1) | CS191940B2 (fi) |
| DD (1) | DD123340A5 (fi) |
| DE (1) | DE2438725A1 (fi) |
| DK (1) | DK142871C (fi) |
| ES (1) | ES440208A1 (fi) |
| FI (1) | FI61698C (fi) |
| FR (1) | FR2281764A1 (fi) |
| GB (1) | GB1470362A (fi) |
| HU (1) | HU172817B (fi) |
| IE (1) | IE41450B1 (fi) |
| IL (1) | IL47890A (fi) |
| LU (1) | LU73190A1 (fi) |
| NL (1) | NL7509427A (fi) |
| NO (1) | NO143221C (fi) |
| PL (1) | PL99592B1 (fi) |
| SE (1) | SE410455B (fi) |
| SU (1) | SU583754A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA754846B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031216A (en) * | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
| DE2604845A1 (de) * | 1976-02-07 | 1977-08-18 | Knoll Ag | Neue piperazinderivate |
| FR2493316A1 (fr) * | 1980-11-06 | 1982-05-07 | Science Union & Cie | Nouveau procede de preparation des (trialcoxy benzyl)-1 piperazines et notamment de la (trimethoxy-2', 3', 4' benzyl)-1 piperazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH82A (fr) * | 1889-01-10 | Grandjean Eugene Francois Loui | Nouveau système de raquette-coqueret pour montres de tous calibres | |
| US2997473A (en) * | 1958-07-05 | 1961-08-22 | Nederlansche Combinatie Voor C | New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity |
-
1974
- 1974-08-12 DE DE2438725A patent/DE2438725A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259835A patent/AR207473A1/es active
- 1975-07-15 BE BE158334A patent/BE831406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-17 DK DK325975A patent/DK142871C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-22 FR FR7522893A patent/FR2281764A1/fr active Granted
- 1975-07-28 ZA ZA00754846A patent/ZA754846B/xx unknown
- 1975-07-31 US US05/600,870 patent/US3996360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-31 CS CS755369A patent/CS191940B2/cs unknown
- 1975-08-04 SU SU7502162172A patent/SU583754A3/ru active
- 1975-08-05 GB GB3263375A patent/GB1470362A/en not_active Expired
- 1975-08-07 NL NL7509427A patent/NL7509427A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-07 IL IL47890A patent/IL47890A/xx unknown
- 1975-08-08 AT AT618775A patent/AT342601B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 DD DD187771A patent/DD123340A5/xx unknown
- 1975-08-11 LU LU73190A patent/LU73190A1/xx unknown
- 1975-08-11 NO NO752806A patent/NO143221C/no unknown
- 1975-08-11 IE IE1785/75A patent/IE41450B1/en unknown
- 1975-08-11 SE SE7508993A patent/SE410455B/xx unknown
- 1975-08-11 HU HU75KO00002730A patent/HU172817B/hu unknown
- 1975-08-12 ES ES440208A patent/ES440208A1/es not_active Expired
- 1975-08-12 FI FI752281A patent/FI61698C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-12 JP JP50098030A patent/JPS5143775A/ja active Pending
- 1975-08-12 CA CA233,316A patent/CA1060446A/en not_active Expired
- 1975-08-12 PL PL1975182692A patent/PL99592B1/pl unknown
- 1975-08-12 CH CH1046975A patent/CH627458A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK325975A (da) | 1976-02-13 |
| FI61698B (fi) | 1982-05-31 |
| LU73190A1 (fi) | 1976-03-02 |
| JPS5143775A (fi) | 1976-04-14 |
| CS191940B2 (en) | 1979-07-31 |
| ATA618775A (de) | 1977-08-15 |
| NO752806L (fi) | 1976-02-13 |
| US3996360A (en) | 1976-12-07 |
| DD123340A5 (fi) | 1976-12-12 |
| ZA754846B (en) | 1976-10-27 |
| PL99592B1 (pl) | 1978-07-31 |
| SE7508993L (sv) | 1976-02-13 |
| AT342601B (de) | 1978-04-10 |
| BE831406A (fr) | 1976-01-15 |
| FR2281764B1 (fi) | 1979-08-10 |
| AU8388975A (en) | 1977-02-17 |
| DK142871B (da) | 1981-02-16 |
| HU172817B (hu) | 1978-12-28 |
| DE2438725A1 (de) | 1976-02-26 |
| AR207473A1 (es) | 1976-10-08 |
| ES440208A1 (es) | 1977-03-01 |
| FR2281764A1 (fr) | 1976-03-12 |
| CA1060446A (en) | 1979-08-14 |
| GB1470362A (en) | 1977-04-14 |
| CH627458A5 (de) | 1982-01-15 |
| NO143221C (no) | 1981-01-02 |
| IE41450B1 (en) | 1980-01-02 |
| DK142871C (da) | 1981-09-21 |
| IL47890A (en) | 1979-10-31 |
| SE410455B (sv) | 1979-10-15 |
| SU583754A3 (ru) | 1977-12-05 |
| FI752281A7 (fi) | 1976-02-13 |
| NO143221B (no) | 1980-09-22 |
| NL7509427A (nl) | 1976-02-16 |
| IL47890A0 (en) | 1975-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ248894A (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives and medicaments thereof | |
| FI63225B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner | |
| DE4219158A1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| DE2651083C2 (fi) | ||
| IE831652L (en) | 3-phenoxyazetidine derivatives. | |
| US4038314A (en) | 1-Hydroxy-1-[(4'-hydroxy-3'aminosulfonamido)-phenyl]-2-amino-ethanes and salts | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| FI61698C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter | |
| US7008955B2 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| DE3642105A1 (de) | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| US3135756A (en) | Table ii | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| US2681931A (en) | Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof | |
| JPH06758B2 (ja) | イミダゾール誘導体、その製法およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0471067B2 (fi) | ||
| SU845778A3 (ru) | Способ получени 5-фенил-1н-бензазепиновили иХ СОлЕй | |
| US3180867A (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| FR2552762A1 (fr) | Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4035373A (en) | Preparation of piperidinyl-alkyl-benzamides | |
| WO1996002504A1 (de) | 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AG |