DE2428858A1

DE2428858A1 - 1,3-disubstituierte 2,4(1h,3h)chinazolin-derivate

Info

Publication number: DE2428858A1
Application number: DE2428858A
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1973-06-18
Filing date: 1974-06-14
Publication date: 1975-01-09
Also published as: US3879393A; GB1467471A; AU470731B2; AU6945074A; IL44906A; CA1016170A; FR2233063B1; NL7407910A; ZA743366B; FR2233063A1; IL44906A0

Description

betreffend:

1,3-üisufostituierte 2,4(1H,3H)~chinazolindion-Derivate

Die erfindungsgemäßen Derivate von 1,3-disubstituierten 2,4(1H,3H)-chinazolindionen führen bei Versuchstieren zu einer Gefäßerweiterung (Vasodilation). Die 1,3-Disubstituenten sind unter anderem 1-/[Älkyl(alkylaminoj/-, 1-(Alkylpiperidyl)-,' 3-/^Alkyl(4-phenyl-1~piperidyl7- und 3-/Älkyl (4-phenyl»1-piperazinyl27-Gruppen. Bei den beiden zuletzt genannten Substituenten ist die Phenylgruppe gegebenen- · falls durch Halogenatome 'oder niedere Alkylgruppen substituiert. Außerdem sind die Verbindungen gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 des Chinazolindionkernes durch Halogen-Hit ro-Alkoxy-- oder Alkylamidosubstituenten substituiert.

Die Vasodilation oder Gefäßerweiterung ist definiert als eine Zunahme oder Erweiterung des Lumens eines Blutgefäßes , unabhängig davon, ob es sich um ein Gefäß des arteriellen oder venösen Teils des Kreislaufsystems der Tiere handelt. Eine der wesentlichen physiologischen Wirkungen der Vasodilation ist eine Zunahme des Blutdurchflusses durch das Blutsysteni eines Gewebes, Organs oder Systems. Die Gefäß-

+) 3~/Älkyl(alkylamino)_7- _2~

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erweiterung kann bei Versuchstieren und Menschen herbeigeführt werden durch die Verabreichung bestimmter pharmakologisch wirksamer Mittel, die als Vasodilatoren bekannt sind.

Die Gefäßerweiterung kann therapeutischen Zwecken dienen bei bestimmten Gefäßerkrankungen, um Unzulänglichkeiten des regionalen Blutstromes auszugleichen, zum Beispiel in der Durchblutung der Haut, der Muskulatur (Skelett oder Herz) oder' dem Gehirn und um ein gestörtes Gleichgewicht zwischen den Erfordernissen des Gewebes und der zur Verfügungstellung und Entfernung metabolischer Substanzen durch den Blutstrora auszugleichen. Beispiele für Ki⁴ankkeitszustände, bei denen eine Gefäßerweiterung therapeutisch günstig sein kann, sind intermittierendes Hinken (Claudicatio intermittens), Arteriosclerosis obliterans, Raynaud's Phänomen, Meniere's Syndrom, Thrombophlebitis, örtliche Erfrierungen und nächtlfohe Beinkrämpfe.·

Da alle Arzneimittel, die den Blutdruck erniedrigen, das durch eine Gefäßerweiterung erreichen, sind gefäßerweiternde Mittel bzw. Vasodilatoren auch geeignet zur Behandlung von hypertensiven Zuständen (hoher Blutdruck) unabhängig von ihrer Urs'ache. Die häufigste Ursache für die Vasodilatoren angewandt werden ist primärer oder essentieller Blutlochdruck. Vom pharmafcodynamischen Standpunkt aus können Vasodilatoren eineot-adrenerge Blockierung herbeiführen, ß-adrenerge Rezepturen stimulieren oder direkt zu einer Erschlaffung der glatten Muskulator führen. Tolazolin und Phentolamin sind Beispiele für Vasodilatoren, die die adrenergen 06-Rezeptu-ren blockieren. Diese Verbindungen führen jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen, die auf eine Herz- und Magenstimulierung zurückzuführen sind. So wurde berichtet, daß Tolazolin und Phentolamin zu Tachycardie, Herzarrhythmien, Leibschmerzen, Übelkeit, Diarrhöe und Verschlimmerung von Magengeschwüren führen. Isoxsuprin und Nylidrin sind

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Beispiele für Vasodilatoren, die die adrenergen ß-Rezeptoren stimmulieren. Obwohl beide Arzneimittel zur Behändliuig einer Vielzahl von peripheren vaskulären Störungen angewandt werden sollen, können sie zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen führen, wie Nervosität, Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit und Übergeben. Zu den Vasodilatoren, die direkt zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur führen, gehören Papaverin, Dioxylin und Cyclandelat. Es wird berichtet, daß Papaverin und Dioxylin, wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden, zu starken Arrhythmien führen auf Grund einer Unterdrückung der A-V und intraventrikalen Leitung. Cyclandelat führt in Dosen von 200 mg in vielen Fällen zu unangenehmen Nebenwirkungen wie Kopfschinerzen und Schwindel.

auf

Im einzelnen wird dazu hingewiesen: Nickerson, Mark, "Vasodilator Drugs", in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. Ausgabe, herausgegeben von L.S. Goodman und. A. Gilman, New York, MacMillan und Co., 1970, Kapitel 33 und 34, Seite 728-760.

In der US-PS 3 047 462 ist angegeben, daß 3-substituierte 3,4-Dihydrochinazol-4-one entzündungshemmende Aktivität besitzen. In der US-PS 3 248 292 ist angegeben, daß 2,4-substituierte '6,7-Dimethoxychinazolin-Verbindungen geeignet sind als Bronchodilatoren und entzündungshemmende Mittel. Die US-PS 3 591 695 beschreibt bestimmte ZNS-wirksame 4- _t Phenyl-3,4-dihydrochinäzoline, die als antidepressive Mittel geeignet sind_/und der US-PS 3 274 194 sind 3-sübstituierte 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin Verbindungen angegeben, die entzündungshemmende oder sedative Eigenschaften besitzen.

In üblichen pharmakologischen Abhandlungen.sind 2,3-disubstituierte Chinazoline beschrieben als Narkotika bzw. Schlafmittel (siehe zum Beispiel Sharpness, Seth K., "Hypnotics and Sedatives," in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. Ausgabe, L.S. herausgegeben von Goodman und A. Gilman, New York, MacMillan und Co., 1970, Kapitel 10, Seite 122 und 131)

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Es wird angegeben, daß 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid ( Quinethazon) antihypertensive (blutdruckerniedrigende) Eigenschaften besitzt, obwohl es in erster Linie als Diuretikum angewandt wird (Gifford, Ray W., "Drugs for Arterial Hypertension," in Drugs of Choice, 1972-1973, herausgegeben von W.Modell, the CV. Mosby Co., 1972, Kapitel 25, Seiten 386 und 387).

Die Erfindung betrifft 1,3-substituierte 2,4(1H,3H)-chinazolindione der allgemeinen Formel

_qH₂o cn

CCH )- R³

ζ η

1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylamidogruppe, m eine ganze Zahl von 1 bis 4, R^ eine Piperidyl-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, R eine niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe oder die Gruppe

oder ^_{7 x=}.

in der R-^ ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, X eine nicht toxische pharmazeutisch geeignete Säure, ρ und q jeweils 1 oder 2 bedeuten und der Ausdruck "nieder" einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die folgenden Verbindungen sind unter anderem typisch für bevorzugte Verbindungen der Formel I.

409882/119& - 5 -

1A-45 042 - 5 -

1. l-[3-(N,N-Dimethylamino)propyl]-3[3-(4-m-chlor' -phenyl-1-piperazyl) -propyl]-2,4(IH,3H) ehinazolin/dionr dihydrochlorid (TR 2479);

2 . 1- [3- (N,N-'DLmethylamino)propyl-3[3-(4-phenyl-lpiperazinyl)propyl] -2,4(lH,3H)Cliinazolin/dion· -dihydro- - chloric (TR 295 7) ; -

3. 1- [3- (Ν,Ν-D.imethylamino)propyl] -3[3-(4-phenyl-lpiper idyl) propyl] -2,4(lH_>3H)Ghinazolin_/>'dion -dihydro» -Chlorid- (TR 2967);

4. l-[3-(N,N-D.imethylamino)propyl]-3[2-(4-phenyl-lpiperazinyl)a1ihyl] -2,4(IH,3H) chinazolinyidiont- dioxalat-(TR 2997).;

5. l-[3-(N,N-Dimethylamino)prQpyl]-3-[6-(4-phenyl-lpiperazinyl)hexyl] -2,4(-lH,3H)-"Clinazolinxdionf- dioxalat (TR 3013) ;

6. l-[3~(N,N-Dimethylamino)propyl]-3(N.,N-dijnethylamino) -

propyl]-2,4-(1H,3Hi obinazolin^dion- dioxalat (TR 3027); ■ 7. 6-Qhlor -l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazyl]-2,4-(lH,3H)cliinazolinvi^rdion(-dioxalat (TR 3033);

8. 6-Nitro-l-[3-(N,.N-dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-2,4(1H,3H)chinazolindihydrochloridmonohydrat (TR 3036);

9. l-[3-(l-piperidyl)propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazinyi)" propyl3-2,4(lH,3H)chinazolin-dion^-dioxalat (TR 3044);

10. 1-[2 - (N,N-Dimethylamino)äthyl]- 3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-2,4(lH,3H)-ciS-nazolin - dioxalat, (TR 3049);

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11. 6-Acetamido-l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-2,4(IH,3H) chinazolin-diondioxalat^· monohydrat (TR 3081);

12. l-[3-(N,N-Diäthylamino)propyl]-3-[3-ⁱ(4-phenyl-lpiperazinyl)propyl]-2,4(IH,3H) cbxnazolin-dion- dioxalat monohydrat (TR 30 83);

13. 6,7-rümethoxy-1[3- (N,N-dimethylamino)propylJ-3-[3-(4-phenyl-1-piperazyl)propyl]-2,4(lH,3H)chinazolir-diondihydrochlorid (TR 3094);"

14. 1- (3- (N, N-Dimethy 1 amino)propyl] -3- [ 3- (4-o_-methy 1 -phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-2,4(1H,3H) chinazoline -dion (TR 3128);

15. Ί-[3-(Ν,Ν- imethylamino)propyl]-3-[7-(4-phenyl-lpxperazinyl)heptyl]-2,4(1H,3H) dinazolin-dion- dioxalatmethanolat (TR 3169);

16. l-[3-(l-Piperidyl)propyl]-3-[6-(4-phenyl-lpiperazinyl)hexyl] -2,4(IH,3H) chinazolindione dioxalat-(TR 3173); ,und

17. 1-[3~(N,N-Dimethylamino)propyl] -3-[6-(4-m-chlor-. -phenyl-1-piperazinyl)-hexyl]-2,4(1H,3H) inazolin dion-. dioxalatt (TR 3171).

Verbindungen der Formel I wurden nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert, bei dem R¹, R², B?, R^, m und η die oben angegebene Bedeutung haben.

-f H₂N-(CH₂)_n-R⁴

(II) ^H (HD

409882/119 Ö.

COCl,

it

(VI)

-(CH₂)_n-R⁴

Die Umsetzung von V und VI wurde unter Zugabe von NaH durchgeführt. Um ein Derivat herzustellen, bei dem entweder R

und R oder beide niedere Alkylamidogrüppen sind, wurde eine Verbindung der Formel V mit einem oder zwei Nitrosubstituenten umgesetzt mit Wasserstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators. -

Die Umsetzung eines Isatonsäureanhydrids (II) mit einem primären Amin (III) unter Bildung eines o-Aminobenzamids (IV) wird von Clark und Wagner (J.Org., Chem., 9: 55 (1944) ) beschrieben. Die Synthese von 4-Phenyl-piperazinen und 4-Phenylpiperidinen wird beschrieben von Pollard und MacDowell (J.Am. Chem. Soc, 56: 2199 (1934) und Janssen et al (J.Med. Pharm. Chem., 1: 281 (1959) ). Alle anderen Reagentien sind im Handel erhältlich. Alle anderen Reaktionsstufen sind bekannte Syntheseschritte.

Die Derivate-von 1,3-disubstitulerten 2,4(1H,3H)-Chinäzolindionen der Formel I führen bei Versuchstieren zu einer Gefäßerweiterung und sind therapeutisch geeignet zur Regulierung

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von hohemBlutdruck (Hypertension) und einer mangelhaften peripheren Durchblutung. Dosen von Verbindungen der Formel I von 4 bis 3000 rag erhöhen den Blutdurchfluß im Oberschenkelbereich anästhesierter Hunde um 100 ml pro min gegenüber Vergleichswertön und Dosen von 31 mg/kg oder darüber setzen den Blutdruck von hypertensiven Ratten herab· Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer Gefäßerweiterung, indem sie zu einer direkten Erschlaffung der glatten vaskulären Muskulatur führen und nicht über eine Blockade von adrenergen «!/-Neuronen. Wie aus Beispiel 18 hervorgeht sind die erfindungsgemäßen' Verbindungen in ihrer Wirkung dem Papaverin ähnlich oder überlegen, hemmen die Reaktion auf Epinephrin jedoch nicht. Erfindungsgemäß kann eine Vasodilation bei Versuchstieren die unter Hypertension oder mangelnder regionaler Durchblutung leiden, erreicht werden, indem man diesen Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Unter "einer wirksamen Menge" ist eine Dosis zu verstehen, die ausreicht, um eine Gefäßerweiterung und damit einen therapeutisch erwünschten Zustand von normalem Blutdruck oder eine Zunahme des Blutdurchflusses zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal, intravenös, parenteral oder intramuskulär in geeigneter Form verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :

Beispiel 1

1-/3~ (N, N, —Dimethylamine )propyl7-3-,£5- (4-m-chlorphenyl-i piperazinyl)propyl7-2,4(1H,3H)-chinazolindion-dihydrochlorid (TR 2479)

Zu einer heißen Suspension von 3-/3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)propyl72,4(1H,3H)-chinazolindion (45 g, 0,11 Mol) in 500 ml Xylol wurden unter Rühren 5,6 g (0,11 Mol) NaH unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 5,6 g NaH zusammen mit 18,0 g (0,11 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethyl-

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> 9 -. ■ ■

propylaininhydrochlorid zugegeben. Die entstehende Lösung wurde weitere 18h unter Rückfluß erhitzt, anschließend filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das entstehende Öl wurde über Kieselsäure chromatographiert und mit Äthylacetat und Methanol eluiert. 24 g der öligen freien Base wurden erhalten. Das Hyperchlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 50 ml einer 2,36 η HCl-Lösung in Propanol zu der freien Base. Das Salz wurde aus 2-Propanol und Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 23 g; Fp 249-50°C

Berechnet für C₂₆H₃₆Cl₃N₅O₂ : C, 56,08; H, 6,53; N, 12,57

Gefunden: C, 54,88; H, 6,42; N, 12,53

Das i-/j3-(N,N-Dimethylamino)propyl7-3-/3-(4-o-chlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl7 und 1-/j3-(N,N-Dimethyl-aminopropyl7 3-/T3-4-p-chlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl7--2,4(1H,3H)-chinazolindion wurden auf ähnliche Weise hergestellt. Die Phenylgruppe kann auch in ortho-, meta- oder pära-Stellung durch Jod, Brom und/oder Fluoratome substituiert sein.

Beispiel 2

1-/3-(N,N-Dimethylamino)propyl7-3-/^-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-2.5-4(1H, 3H)chinazolindion-dihydro-chlorid (TR 2957).

Zu 10,9 g (0,03 Mol) 3-/l3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl7-2,4(iH,3H)-chinazolindion in 150 ml trocknem Xylol wurden 1,5 g (0,03 Mol) NaH unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 1,5 g NaH zusammen mit 4,75 g (0,03 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann

18h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakkum eingedampft. Das entstehende Öl verfestigte sich und der Feststoff wurde aus 2-Propanol umkristallisiert.

Ausbeute 8,0 g; Fp 88-90°C.

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Berechnet für C₂₆H₃₅N₅O₂: C, 69,46; H, 7,85; N, 15,58 Gefunden: C, 70,14; H_f 8,05; N, 15,85

Zu 7,8 g (0,017 Mol) der freien Base in CH₃OH wurden 5 ml einer 3,55 η HCl-Lösung in CH₃OH gegeben. Nach Zugabe von Äther fiel ein Feststoff aus, der aus Methanol und Äther umkristallisiert wurde.

Ausbeute 8,0 g; Fp 257-258°C.

Berechnet für C₂₆H₃₇Cl₂N₅O₂: C, 59,76; H, 7,14; N, 13,40

Gefunden: C, 59,41; H, 7,22; N, 13,64

Beispiel 3

1-/Σ3-(N,N-Dimethylamino)propyl7-3-/r3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7-2,4(1H,3H)chinazolindion-dihydrochlorid (TR 2967)

Zu 19,0 g (0,052 Mol) 3-/3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl7-2,4(iH,3H)chinazolindion in 250 ml trocknem Xylol wurden 2,5 g (0,05 Mol) NaH unter Rühren unter Stickstoffatomspkäre zugegeben. Das·Reaktionsgemisch wurde dann 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,5 g NaH zusammen mit 8,2 g (0,05 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verblieb, der sich verfestigte. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol und Skelly B !»»kristallisiert.

Ausbeute 18,0 g; Fp 1O5-1O6°C.

Berechnet für C₂₇H₃₆N₄O₂ : C, 72,29; H, 8,09; N, 12,49

Gefunden; C, 72,94; H, 8,39; N, 12,25

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Zu den 18,0 g der freien Base wurden 30 ml 2,69 η HCl-Lösung in 2-Propanol gegeben. Es schied sich ein weißer Feststoff aus, der aus Methanol/2-Propanol/Äther umkristallisiert wurde:

Ausbeute 13,0 g; Fp 272-275⁰C.

Berechnet für -C₂₇H₃₈Cl₂N₄O₂: C, 62,18; H, 7,34; N, 10,74 Gefunden: C, 61,92; H, 7,18; N, 10,61

Beispiel 4 .

1-^3-(N,N-Dimethylamino)-propyi7-3-£" 2-(4-phenyl-1-piperazinyi)-äthylJ-2,4(1H,3H)chinazolindion-dioxalat (TR 2997)

Zu 13,0 g (0,037 Mol) 3-/r2~(4-phcn3'l-1-piperazyl)ä-thyl7-2,4(1 H,3H) chinazolindion in 200 ml trocknem Xylol wurden 1,⁸ g (0,04 Mol) NaH unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und weitere 1,9 g NaH zusammen mit 6,3 g (0,037 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Die Lösung wurde dann weitere 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 8,0 g eines Öls erhielt. Das Oxalat wurde helgestellt durch Zugabe von 3,2 g (0,036 Mol) Oxalsäure zu den 8,0 g der freien Base in Methanol. Das Salz wurde aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 4,0 g; Fp 124-216⁰C.

Berechnet ^rC₂₉H₅₇N₅O₁₀: C, 56,67; H, 6,06; N, 11,33

Gefunden: C, 56,74; H, 6,46; N, 11,57

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Beispiel 5

1-/3-(N,N-Dimethylamino)propyl7~3-/~6-(4-phenyl-ipipGra2inyl)hexyl7-2,4(1H,3H)chinazolindion-dioxalat (TR 3013)

Zu 14,5 g (0,035 Hol) 3-/5-(4-Phenyl-1-piperazinyl)hexyl7 2,4(1H,3H)chinazolindion in 250 ml trocknem Xylol wurden 2,0 g NaH unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch vnirde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,0 g NaH zusammen mit 5,5 g (0,035 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethyl-propylamin-hydroehlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h unter Rückfluß erhitzt* Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 18,0 g eines Öls wurden erhalten, das in 2-Propanol gelost und durch Zugabe von 6,5 g (0,072 Hol) Oxalsäure in das Oxalat umgewandelt wurde. Es fiel ein Niederschlag aus, der aus wässrigem 2-Propanol umkristallisiert wurde.

Ausbeute 11,0 g; Fp 143-144°C.

Berechnet für C₃₃H₄₅N₅O₁₀: C, 59,01; H, 6,76; N, 10,44

Gefunden: C, 59,48; H, 7,05; N, 10,72

Beispiel 6

1-13-(N,N-Dimethylamino)propyJ-3-/T3-(N,N-dimethylamino)-propyl7-2,4-(1H,3H)chinazolindion-dioxalat (TR 3027)

Zu 19,0^g (0,077 Mol) 3-^3-(N,N-Dimethylamino)propyl7-2,4 (1H,3H)chinazolindion in 250 ml trocknem Xylol wurden 3,7 g NaH unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 3,7 g NaH zusammen mit 12,7 g (0,077 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethyl-propylaminhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere

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4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 24,0 g (0,07 Mol) eines Öls. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 13,0 g (0,14 Mol) Oxalsäure in Methanol zu der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther entstand ein Feststoff, der aus ¥asser, Methanol und Äther umkristallisiert wurde.

Ausbeute 20,0 g; Fp 118-190⁰C

Berechnet für ^^^Λο* ^c* 51,55; H, 6,29; N, 10,93

Gefunden: C, 51,11; H, 6,32; N, 11,15

1-£3-(N,N-Dimethylamino)propyl7-3-/T3-(N,N-diäthylamino)-propylj- und 1 ~/~3-XN,N-Dimethylamino)propyl/-3~^3- (N, N-dipropylamino)propyl/-2,4(1H,3H)-chinazolindion wurden auf ähnliche Yeise hergestellt.

Beispiel 7 -

6-Chlor-1-/3~(N,N-dimethylamino)propyI/-3-/{3-(4-phenyl-1-piperazinyl7-2,4-(1H,3H)chinazolindion-dioxalat (TR 3033)

Zu 16,0 g (0,04 Mol) 6-Chlor-3-/3-(4-phenyl-1-piperazyl) propyl7-2,4(1H,3H)chinazolindion in 250 ml Xylol wurden 2,0 g NaH unter Rühren unter. Stickstoff atmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,0 g NaH zusammen mit 6,3 g (0,04 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Die Lösung wurde weitere 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft· Das entstehende Öl verfestigte sich. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 15,0 g; Fp 98-100⁰C.

Berechnet für C₂₆H₃₄ClN₅O₂ : C, 64,52; H, 7,08; N, 14,47

Gefunden: C, 65,26; H, 7,38;. N, 14,37

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Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 5,4 g (0,054 ■ Mol) Oxalsäure zu den 15,Og der freien Base in Methanol. Es fiel ein Feststoff aus, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wurde.

Ausbeutel 5, Og;Fp 124-125°C.

Berechnet für C₃₀H₃₈ClN₅O₁₀: C, 54,25; H, 5,77; N, 10,55 Gefunden: C, 54,44; H,'5,82; N, 10,95

5-Chlor-, 7-Chlor- und 8-Chlor-1-/^-(N,H-dimethylaiaino)propyi7- -3-/73- (4-phenyl-1 -piperaziny^-2,4(1H, 3H)-chinazolindion werden auf ähnliche Weise hergestellt. Die Stellung 5 bis des Chinazolindionkernes kann durch Fluor-, Brom- und/oder Jodatome substituiert sein.

Beispiel 8

6-Nitro-1-_i/3-(N,N-dimethylamino)propyl7-3-/3-(4-phenyl-1-piperazinyl) -propyl7-2,4 (1H, 3H) chinazolindion-dihydrochlorid monohydrate , (TR 3036)

Zu 16,0 g (0,04 Mol) 6-Nitro-3-/3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-2,4(1H,3H)-chinazolindion in 300 ml Zylol wurden 2,0 g NaH unter Rühren unter Stickstoff atmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und weitere 2,0 g NaH zusammen mit 6,3 g (0,04 Mol) 3-Chlor-N,N-dimethylpropylaminhydrochlorid zugegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich der Rückstand verfestigte. Der gelbe Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 9,OgJFp 122-124°C.

Berechnet für C₂₆H₃₈Cl₂N₆O₅: C, 53,52; H, 6,55; N, 14,36 Gefunden: C, 53,20; H, 6,22; N, 14,21

409882/1198 -15-

- 15 - 1A-45 042

Das Hydrochlorid wurde hergestellt durcli Zugabe von 12,1 ml einer 1,65 η KCl-Losung in 2-Propanol zu 5,0 g der freien Base in Methanol. Nach. Zugabe von Äther fiel ein Peststoff

Ausbeute 5,0 g; Pp >2<3O°C

Berechnet für: C₂₆H₃₄N₆O₄: G, 63,13; H, 6,93; N, 16,99 Gefunden: C,- 62,78; H, 7,14; N, 16,62

Beispiel 9

1- /5-(1-*Piperidyl)propyl_7-3- /~"3-(4-phenyl-1-piperazinyl)~ propyl_7-2,4 (1H,3H) ehLnazolindion-dioxalat (TR 3044).

Zu 20,0 g (0,055 Mol) 3- /3-(4-Phenyl~l-piperazinyl)propyl_/ 2,4(1H,3H)chinazolindion in 200 ml Xylol wurden 2,6 g NaH unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 4 b. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,6 g EaH zusammen mit 11,8 g (0,055 Mol) N-(3-Chlorpropyl)piperidinhydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter Bückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhielt. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 11,0 g Oxalsäure zu den 3,0 g der freien Base. Es bildete sich ein Niederschlag, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wurde.

Ausbeute 19,0 g; Pp 185-187⁰C.

Berechnet für C₅₅H₄₅IT₅O₁₀: C, 59,18; H, 6,47; N, 10,46 Gefunden: C, 59,09; H, 6,64; N, 10,55.

Beispiel 10

1- /~2-(N,N-Dimethylamino)äthyl_7-.3- £3-(4-phenyl-1-piperasinyl)propyl_7-2,4(1H,3H) chinazolindion-dioxalat (TR 3049).

Zu 20,0 g (0,055 Mol) 3- /3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl7~ 2,4(1H,3H)chinazolindion in 300 ml Xylol wurden 2,6 g (0,055 Mol)

- 16 409882/1198

- 16 - 1Δ-4-5 042

NaH unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,6 g NaH zusammen mit 8,6 g (0,055 Hol) 2-Clilor-!T,Ti-dimethyläthylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 h erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man eine ölige freie Base erhielt. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 5,76 g (0,064 Mol) Oxalsäure in Methanol zu der freien Base. Fach Zugabe von Äther entstand ein Feststoff, der aus Wasser, Methanol und Äther um« kristallisiert wurde.

Ausbeute 7,0

ei

Fp

250-251

⁰C.

56

,58;

H,

6

,05;

N,

1

,

38

Berechnet für

C

29^H37^!

J₅O₁₀:

C,

57

,09;

H,

6

,32;

1

,71

Gefunden:

C,

Beispiel 11

6—Acetamido—1— ^3"-(N,N-'dimethylamino)propyl__7— 3— /3-(4— phenyl-1~piperazinyl)-propyl_7—2,4(1H,3H)chinazolindiondioxalat-hydrat (TR 3081)

Zu 7,0 g (0,014 Mol) 6-Nitro-1- /3-(N,N-dimethylamino)propylJ£- 3- A*3-(4-phenyl-1-piperazyl)propyl_7 -2,4 (1H,3H)-chinazolindion wurden 200 ml Essigsäure, 100 ml Essigsäureanhydrid und 3,0 g 10 $> Pd auf Kohle gegeben. Das Gemisch wurde unter einem Druck von 3,5 kg/em ( 50 lbs/in) hydriert·. Die berechnete Wasserstoffmenge wurde innerhalb

1 h aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt und die organische Substanz mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit"Wasser gewaschen und dann über MgSO, getrocknet. Das Chloroform wurde im

4
Vakuum eingedampft, wobei man eine ölige freie Base erhielt.

Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 2,5g (0,028 Mol) Oxalsäure zu der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther bildete sich ein Feststoff, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wurde.

409882/1198

- 17 - 1A-45 042

Ausbeute 5,5. g; I¹P 154-156°C

Berechnet für C₅₂H₄₄N₆O₁₂: C, 54,55; H, 6,30; N, 11,94 Gefunden: C, 54,41} H, 6,39; N, 11,97

Die Stellungen 5 "bis 8 des Chinazolindionkernes können durch Acetamido- und/oder Propylamidogruppen substituiert sein.

Beispiel 12

1- /~3-(N,N-Mäthylamino)propyl_7-3- Z~3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl 7*-2,4 (1H,3H) chinazolindion-dioxalat~ monohydrat (TR 3083)

Zu 20 g (0,055 Mol) 3- /~3~(4-?henyl-1-piperazinyl)" propyl_7-2,4(1H,3H) chinazolindion in 250 ml Xylol wurden 2,5 g NaH unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung vrarde 4 h unter Bückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 2,5 g NaH zusammen mit 10,2 g (0,055 Mol) 3-Chlor-N,N-diäthylpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde" 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein,e ölige freie Base zurückblieb. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 10,6 g (0,12 Mol) Oxalsäure zu 28 g freier Base in Methanol. Durch Zugabe von Äther entstand ein Feststoff, der aus Wasser, Methanol und Ither umkristallisiert wurde.

Ausbeute 17,0 g; Fp 122-123°C

Berechnet für C₃₂H₄₅N₅O₁₁: C, 56,88; H, 6,72; N, 10,37 Gefunden: C, 57,14; H, 6,49; N, 10,30

409882/1198

- 18 - 1Λ-45 042

Beispiel 15

OZy-I- / 3-(N,N-dimethylamino)propyl_7-3-/~3-(4-phenyl~1-piperasinyl)propyl "f -2,4(1H,3H) chinazolin

(TR 3O94)-~

Zu 15 s (0,034 IToI) 3- /~3 -(4-Phenyl~1-piperazyl)propyl_7-6,7-dimethoxy~2,4(iH,3H) chinazolindion in 250 ml Xylol wurden 1,7 g NaH unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und weitere 1,7 g NaH zusammen mit 5,0 g (0,035 Mol) 3~Chlor~N,N-dimethylpropylamin-hydroehlorid zugegeben. Die Lösung wurde v/eitere 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 17,0 g einer öligen freien Base erhielt. Das Hydrochlorid wurde-hergestellt durch Zugabe von 40 ml einer 1,7 η HOl-Lösung in 2-Propanol zu der freien Base. Fach Zugabe von Äther entstand ein Peststoff, der aus Wasser, Methanol und Äther umkristallisiert wurde.
Ausbeute 11,0 g; Pp 260-261⁰C

Berechnet für C₂₈H₄₁Cl₂N₅O₄: 0,57,72; H, 7,02; IT, 12,05 Gefunden: , C, 56,93} H, 7,20; If, 12,01

6,7-Diäthoxy- und 6,7-Dipropoxy~1- /~3~(N,N-dimethylamino)-propyl_/-3_ /3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl_7-2,4-(1H,3H) chinazolindion wurden ähnlich hergestellt.

Beispiel 14

1— /~3-(N',K'-Dimethylamino)propyl_7- 3 - /~3-(4-o-methylphenyl-1-piperazinyl)-propyl_7-2,4 (1H,3H) chinazolindion (TR 3123)

Zu 15,0 g (0,04 Mol) 3- /~3-(4-o-Methylphenyl-1-piperazinyl)-propyl_7-2,4-(1H,3H) chinazolindion in 250 ml Xylol wurden 2,0 g HaH unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zugegeben.

-19-409882/1198

c,	57	,84;	H,	6	,42;	U, 10	,88
c,	57	,11;	H,	6	,54;	ΪΓ, 10	,58

- 19 - 1Α-45 042

Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch .-wurde abgekühlt und weitere 2,0 g NaH zusammen mit 6,3 g (0,04 Mol) 3-ChIOr-JT, N-dime thy Ipropylamin-hydr ο Chlorid zugegeben. Die Lösung vnirde 8 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 19,0 g eines Öles zurückblieben. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 7,4 g (0,08 Hol) Oxalsäure in CH,OH zu der freien Base. Fach Zugabe von Äther entstand ein Feststoff,der aus Methanol umkristallisiert wurde.

Ausbeute 5,5 g; Fp 143-145⁰C Berechnet für C H. ,,Np-O_1n Gefunden:

1- _i£~3-(U,Ii-Dimethylamino)propyl_7- 3 phenyl-1-piperazinyl)propyl_7-2,4(1H,3H) chinazolindion und 1- /~3-^,]J-Dimethylamino)propyl_7~ 3 - /4-p-"butylphenyl-1-piperazinyl)propyl_7-2,4(1H,3H)chinazolindion wurden ähnlich hergestellt.

Beispiel 15

1- /~3-(U,IT-Dimethylamino)propyl__7- 3 - /""7-(4~phenyl-1-piperazins-l)heptyl_7-2,4( 1H,3H) chinazolindion-dioxalatmethanolat (TR 3169)·

Diese Verbindung wurde nach Beispiel 5 hergestellt. IR 3169 besitzt einen Fp von 154-155⁰C.

Berechnet für C₅₅H₅₁K₅O₁₁: C, 58,56; H, 7,17; N,9,76 Gefunden: C, 58,30; H, 7,29; N,9,91

Beispiel 16

1- /~3-(1-Piperidyl)propyl_7 - 3 - ^>-(4-phenyl-1-

piperazinyl)hexyl ~f -2,4(1H,3H) chinazolindion-dioxalat (TR 3173)

Diese Verbindung wurde durch die in Beispiel 9 beschriebene

- 20 -409882/1198

~ 20 - 1A-45 042

Synthese hergestellt. TR 3173 besitzt einen Pp von 132-134⁰C.

Berechnet für G₆H₄₉N₅O₁₀: C, 60,74*, H, 6,95; N, 9,83

Gefunden: C, 61,57; H, 6,87; Ii,10,06

Beispiel 17

1- /5-(N,N-Dimethylamino)propyl_7- 3 - /6"-(4-m-ehlorphenyl-1~piperazinyl)hexyl_7-2,4(1H,3H)chinazolindion-dioxalat (TR 3171).

Diese Verbindung wurde durch die in Beispiel 1 beschriebene Synthese hergestellt. TR 3171 besitzt einen Schmelzpunkt von 132-133⁰C.

Berechnet für C₃₅H₄₉N₅O₁₀: C, 56,12; H, 6,28; N,9,92 Gefunden: C, 55,47; H, 6,24; N,10,36

Beispiel 18

Zur leichteren Identifizierung der Verbindungen werden die in Klammern nach der obigen Aufzählung der einzelnen Verbindungen angegebenen Zahlen anstelle der I.U".P.A.C.Nomenklatur angegeben.

A. Vasodilatorische (gefäßerweiternde) Aktivität

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Gefäßerweiterung herbeizuführen, wurde im Oberschenkelbereich von anästhesierten Hunden untersucht. Der Blutdurchfluß wurde mit einem geeichten elektromagnetischen Sensor zur Messung des Durchflusses (calibrated electromagnetic flowmeter sensor), der um die Oberschenkelarterie gelegt war, gemessen. Die Verbindungen wurden in zunehmenden D-osen über einen Zweig des Hauptgefäßes intraarteriell verabreicht und die Spitzen der Zunahme des Durchflusses nach Verabreichung jeder Dosis notiert. Die erhaltenen Daten wurden verwendet um Dosis-Reaktions-Kurven aufzustellen und die ED 100 ml/min (die wirksame Dosis um den Durchfluß

409882/1198

-21-

1A-45 04-2

um 100 ml/iain gegenüber Vergleichswerten zu erhöhen) wurde für jede Verbindung durch Extrapolation aus den Kurven berechnet. Papaverin, das direkt auf die glatte vaskuläre Muskulatur wirkt, wurde zum Vergleich mituntersucht. Man erhielt die folgenden Werte:

	Tabelle I	Verbindung	ED 100.ml/
Verbindung	ED 100 ml/		min (meg)
	min (meg)	TR 5044	281
TR 2479	97	TR 5049	>2000
TR 2957	154	TR 5081	187
TR 2967	96	TR 5085	399
TR 2997	588	TR 5094	<> 2000
TR 5015	4	TR 5128	56
TR 5027	> 2000	Papaverin	1825
TR 5055	^►2000
TR 5036	54

B. Antihypertensive (blutdrucksenkende) Wirksamkeit

Bei weiblichen Wistar-Ratten wurden 8 Abbindungen an einer Niere vorgenommen ( applying a figure of eight ligature) und die andere Mere entfernt (Grollman in Proc.Soc.Exper. Biol. Med., 57: 102 /T944J7). Der Systolische Blutdruck wurde indirekt in dem Schwanz bestimmt mit Hilfe einer aufblasbaren abschließenden Manschette und einem Prüfdetektor. Die Tiere mit einem systolischem Druck von über 160 mm Hg wurden als hypertensiv angesehen und zur Bestimmung der Verbindungen angewandt. Die Drücke wurden in Gruppen von 10 Tieren vor und 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 51 mg/kg gemessen. Die mittlere Abnahme des Blutdrucks, die innerhalb der 8 Stunden Beobachtungszeit beobachtet wurde, wurde als Maß für die antihypertensive Wirkung angesehen. Man erhielt

-22-

409882/1198

1A-45 042

die folgenden Ergebnisse.

	2479	Tabelle II	Verbindung	Abnahme dee systolischen Blutdruckes
	2957	Abnahme des systolischen Blut druckes	TR 3036	25
Verbindung	2967	26	TR 3044	29
TR	2997	47	TR 3049	17
TR	3013	3	TR 3081	2
TR	3027	33	TR 3083	0
TR	3033	35	TR 3094	7
TR	1	TR 3128	12
TR	12
TR

C. cv*adrenergeBlockierungswirkung

TJm festzustellen, ob es möglich ist_rmit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Vasodilation und Hypotension über eine Blockierung der adrenergen <L -Rezeptoren zu erzielen, wurde ihre Wirkung auf die Reaktion auf Epinephrin in dem Aortastreifen von Kaninchen untersucht. Ea wurden Präparate hergestellt, wie von Furchgott und Bladrakom (J.Pharmacol.Exper. Ther.,108: 129 £~1953_7 beschrieben.Nach der Sensibilisierung durch wiederholten Eontakt mit 0,01 mcg/ml Epinephrin wurde die Reaktion auf diese Konzentration des Cateeholamins verglichen mit derjenigen, die erhalten worden war , nach einer 200 s langen Inkubation mit zunehmenden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen. Die prozentuale Blockieringder Reaktion, die nach jeder Konzentration beobachtet wurde, wurde berechnet und die ent-

Werte
sprechende EC 50-(wirksame Konzentration für eine 50$ige Blockierung der Reaktion) wurde durch Extrapolation der Dosis-Reaktions-Kurve bestimmt. Zum Vergleich wurde das

-23-

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1A-45 042

adrenerge <Ä,-blockierende Mittel Phentolamin mit untersucht« Aus Tabelle Hlgeht hervor, daß die Verbindungen antiadrenerge Mittel unwirksam oder wesentlich weniger sam sind, als Phentolamin. Man erhielt die folgenden Er gebnisse:

	Tabelle	III	EC 50 (mcg/m
Verbindung -	EC 50 (mcg/ml)	Verbindung	>1,00
TR 2479	> 1,00	TR 3044	0,50
TR 2957	> 1f00	TR 3049	0,51
TR 2967 .	> 1_f00	TR 3081	>1_tO
TR 2997	0,51	Ψ.Έ. 3085	1,00
TR 5015	1,00	TR 5094	0,73
TR 5027	> 1,0	TR 5128	0,05
TR 5055	1_T00	Phentolamin
^TR 3036	0.55

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Claims

Patentansprüche

1,3-Disubstituierte 2,4(1H,3H)-Chinazolindion-Derivate der allgemeinen Formel

. _p

CCH₂)_n-r

1 2

in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom eine Nitro-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylamidogruppe

m eine ganze Zahl von 1 bis 4

R^ eine Piperidyl-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkyl-

aminogruppe

η eine ganze Zahl von 1 bis 8

R eine niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino- oder eine

Gruppe der Formel

und

in der R-* ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere

Alkylgruppe ist,

X eine pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Säure

ρ und q Jeweils 1 oder 2 bedeuten

und der Ausdruck "nieder" einen Kohlenwasserstoffrest mit 1

bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet.

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1Α-45 042

2. Verbindung nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

' q^H2°

12
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom, •eine Nitro-, Methoxy-, Äthöxy-, Acetamido- oder Propanamidogruppe

m eine ganze Zahl .von 1 bis 4

R^ eine Piperidyl-> Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diathylaminogruppe
η eine ganze Zahl von 1 bis 8

R eine Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino- oder eine Gruppe der Formel

oder

5
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitro-, Methoxy- oder Acetamidogruppe ist

X eine pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Säure und ρ und q jeweils 1 oder 2 bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

409882/1198

lc

1A-45 042

1 2
in der R und R Jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine

Nitro-, Methoxy- oder Acetamidogruppe "'" .

m eine ganze Zahl von 1 bis 3

R-^ eine Piperidyl-, Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe η eine ganze Zahl von 1 bis 7

R eine Diraethylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel

oder __/ # (f \

5
in der R^ eine m-Chlor- oder o-Methylgruppe ist, bedeutet sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalz e.

4. 3,1 -£5" (N, N-Dimethylamino ) -propylJ-3^- (4-m-chlorphenyll-piperazyl)propyl7-2,4-(1H,3H) chinazolindion-dihydrochlorid.

5. 3,1 -3- (Nf N-Dimethylaoino ) -propyl7-3^5- ( 4-phenyl-1 piperazinyl)propyl72,4 (1H_f3H)-chinazolindion-dihydrochlorid.

409882/1198

6. - 1-[3-(N,N- Dimethylamiho)-propyl]-3[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-2,4(lH,3H)- ch. iuaζolindion-dihydrochloride

7. l-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl]2,4(lH,3H)-

i~ dioxalat.

8. 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)hexyl]-2,4(1H,3H)- cMnazoliQdion-dioxalat.

9. 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3(N_>N-dimethylamino)propyl]-2_f4-(lH,3H) - chinazolindion —di oxalat.

10. ' 6-Chlor-l-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazyl]-2,4 -

- (IH, 3H) djinazolindioii-dioxalat.

11. 6-liitro-l-[3^(N,N-dimethylamino)propyI]-3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)- -propyl]-2,4(lH,3H) chinazoliaäioii-dihydrochloridhydrat.

12. l-[3-(l-piperidyl)-propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-2,4(lH,3H)- chinazolindion- dioxalat.

-5-409882/1198

"13. !-[Z-CI^Nih

äthyl]~3-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl(propyl]2,4(lH,3H)-

14. ' 6-Acetamido-l-[3-N,N -dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl] -2,4(IH,3H)- chinasolindion-dioxalat ~ hydrat ·

15. l-[3-(N,N-Diäthylamino)-propyl]-3-[3-(4_:phenyl~l-piperazinyl)propyl]2,4(1H,3H) - . chinazolindion-dioxalat- hydrat·

16. 6,7-Dimethoxy-l[3--(N,N-dimethylamino)propyl]-3-[3-(4-phenyl-l-piperazyl)-propyl]-2,4(lH,3H)-chinazolindion-dihydroehlorid.

17. 1-[3-(N,N-!Dimethylamine)) propyl]-3-[3-4-2-methylphenyl-l-piperazinyl)-propyl]- -2,4(1H,3H)~ eil iaazoliadion,

18. 1-[3-(N₁N-D Imethylamino)-propyl]-3-[7-(4-phenyl-l-piperazinyl)heptyl]-2,4(lH,3H)-' ch, inazolindioa-dioxalat -methanolat.

19. l-[3-(l-Piperidyl)propyl]

-3-[6-(4-phenyl-l-piperazinyl)hexyl]-2,4(lH,3H)-chinazolindion - dioxalat.

20. ■ 1-[3-(N,N- Dimethylamino)-propyl]-3-[6-(4-m-chlorphenyl -l-piperazinyl)-hexyl]-2,4-(IH,3H)-Ch. ittazoliadion-dioxalat.

4 0 9 8 8 2/1198 ~⁶~

1Δ-45 042

21. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.

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