DE1803210A1 - 2-Methyl-3-(3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl)-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

2-Methyl-3-(3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl)-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1803210A1 DE19681803210 DE1803210A DE1803210A1 DE 1803210 A1 DE1803210 A1 DE 1803210A1 DE 19681803210 DE19681803210 DE 19681803210 DE 1803210 A DE1803210 A DE 1803210A DE 1803210 A1 DE1803210 A1 DE 1803210A1
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quinazolinone
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Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Boltze
Dr Dietrich Lorenz
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Troponwerke Dinklage and Co
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Troponwerke Dinklage and Co
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

PATENTANWÄLTE 180321 (j DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 14. Oktober 1968 Fu-ib
Troponwerke Dinklage & Co., Köln-Mülheim, Berliner Straße 220 - 2^2
-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung aus der Reihe der Chinazolinon-Derivate, die sich insbesondere durch pharmakologisch interessante Eigenschaften auszeichnet. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend eine analgetisch und antitussiv wirksame chemische Verbindung 2-Methyl-3->3-/5'-phenylpiperazinyl-( lJ7-2-hydroxypropyl <-chinazolinon-(4) (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neue Verbindung kann durch das folgende Formelbild.dargestellt werden:
-CH-CH2-N.
009820/1924
Chinazolinon-Derivate sind als Heilmittel in der Humanmedizin bereits bekannt und gebräuchlich.
Als Beispiele seien hier das 2-Methyl-3-o-tolylchlnazolinon-(4), welches antikonvulsiv, sedativ und hypnotisch wirkt, und das 2-Methyl-2~c—äthylphenylchinazolinon-(4),
welches hypnotisch wirkt, genannt. Ferner wird einigen ■ anderen Chinazolinonderivaten eine Wirkung gegen Malaria nachgesagt.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die obenangeführten Wirkungsmerkmale vollständig zu Gunsten einer antitussiven und analgetischen Wirkungsqualität zurücktreten, wenn man am Chinazolinon-Gerüst in J-Stellung anstatt des substituierten Phenyl-Ringes eine 3-/¥-Phenylpiperazi- , nyl-(lJ^7-2-hydroxypropyl-Gruppe einführt. So beträgt z.B. im Heizplatten-Test an der Maus die DE1-Q (d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere vor Schmerzen geschützt sind) bei oraler Verabreichung 25 mg/kg, was in diesem Test etwa der analgetischen Wirkung von Codein entspricht. Im Benzochinon-Test (chemischer Reiz auf das Bauchfell der Maus) wurde eine DE™ von 97 mg/kg bei oraler Verabreichung ermittelt, etwa der Wirkungsstärke des bekannten l-Äthyl^-methylamino-2.2-diphenylpentylacetates (Dextropropoxyphen) entsprechend. Nach per os-Gaben von 25-250 mg/kg wurde bei elektrischer Reizung der Zahnpulpa des Kaninchens die Reizschwelle des Schmerzes langanhaltend um 60 - 500 % erhöht. In diesem Test ist I sogar stärker wirksam als Morphin oder Codein.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindung wurde am Meerschweinchen und an der Katze getestet. Beim ersteren ergab .sich bei Verwendung eines Schwefelsäuresprays als Hustenreizmittel eine DE50 von 10 mg/kg bei subcutaner Verabreichung, was wiederum etwa der Wirkungsstärke von Codein entspricht. An der Katze (elektrische
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Reizung des Nervus laryngicus cranialis) wurde mit einer DE~0 von 1,7 mg/kg (intravenös) bzw. 10-20 mg/kg (enteral) die Wirksamkeit des Codeins erreicht. Iir. Gegensatz zu den Opiurnalkaloiden hemmt I in Gaben von 5 mg/kg i.v. am unnarkotisierten Kaninchen die Atmung (Atemzug / Atemphase) nicht, sondern steigert sie sogar.
Da in den entsprechenden Testen sedative, antikonvulsive "und hypnotische Wirkkomponenten bis in den subtoxischen Dosisbereich nicht festzustellen waren, kann dieanalgetische und antitussive Wirkung nicht durch ■eine allgemeine zentrale Sedierung verursacht werden.
Die DLrQ-Werte bei der Maus liegen mit 120 mg/kg i.v. und 710 mg/kg per os sehr hoch; vom Kaninchen werden I^ 500 tr.g/kg per os reaktionslos vertragen. Dies beweist eine .sehr geringe Toxizität der Verbindung I.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man 1-Phenylpiperazin mit 2-Methyl-3-/5-brorn~2-hydroxypropyl7- bzw. 2-Methyl-3-/2\3-epoxypropyl7-chinazolinon-(4) kondensiert bzv. addiert oder 2-Methylchinazolinon-(4) zunächst mit Epichlorhydrin kondensiert und Anschließend vorzugsweise ohne Isolierung 1-Phenylpiperazln addiert. Die Reaktionen können sowohl lösungsmittelfrei bei Temperaturen über 1500C als auch in Gegenwart organischer Lösungsmittel wie z.E. Äthylalkohol bei Rauntemperatur oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden.
Beispiel 1
2^ 2 2-yiethyl-3-(3-broin-2-hydroxypropyl)-chinazolinon -(J0 und 2,7 g 1-Phenylpiperazin werden etwa 5 Minuten in ein tflbad von l6o° gehalten. Die erhaltene Schmelze
009820/1924
BAD ORIGINAL
wird abgekühlt und mit Chloroform versetzt. Der gebildete Niederschlag (l-Phenylpiperazindihydrobromid) wird abfiltriert, das Piltrat abgedampft und aus 96#- igem Äthanol kristallisiert. Das gebildete 2-Methyl-3- > jJ-^-phenylpiperazinyl-i lJ_7-2-hydroxypropyl< -chinazolinon-(4) schmilzt bei 143 - l44°Cj die Ausbeute beträgt 2,6 g, entsprechend 82 % der Theorie.
Für C22H26I 4P * 81 %\ 6, 93 f'i N 14 ,80 JiJ
berechnet: -C 69, 25 %\ 6, 66 %-, N 14 ,60 Ji.
gefundens C 70,
Beispiel 2
\ H
; H
10,8 g 2-Methyl-3-(2.3-epoxypropyl)-chlnazolinon-(4) und 8,1 g 1-Phenylpiperazin werden in 70 ml absolutem Äthanol 4 Stunden lang gekocht und die Lösung mehrere Stunden bei Raumtemperatur und schließlich in der Kai- * te aufbewahrt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, der Filterinhalt mit Äther gewaschen und anschließend aus Äthanol kristallisiert» Es entstehen l4,£ g a-^ethyl^-p-^-phenylp^erazinyl-iljr^^-hy-
droxypropyil-chinazolixion-CA), entsprechend 75 % der Theorie·
Beispiel 3
29,2 g 2-Methylehinazolinon-(4) und 70 ml (^ 82,5 g) Epiehlorhydrin werden in Methanol gelöst und anschliessend mit der Kquimolaren Menge Hatriummethylat in Methanol versetzt. Nach 12-stündlgem Stehen bei Raumtemperatur wird die gebildete zähe Masse (39,6 g) abfiltriert, vom Filter entfernt und.mit 44,5 g 1-Phenylpiperazln eine halbe Stunde lang in einem Ölbad von 1100C aufbewahrt. Anschließend wird die Masse (84 g Rohausbeute) wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet.
009820/19 2

Claims (2)

Patentansprüche
1.) Die neue Verbindung 2-Methyl-3->3-/i-.phenylpiperazinyl-( lJyr-2-hydroxypropyl<-chinazolinon-(4).
2.) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 2-Methyl-5-p-^-phenylpiperazinyl-(l_p'-2-hydroxypropyl<-chinazolinon-(4), dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 1-Phenylpiperazln mit 2-Methyl-3-^-brom-2-hydroxypropyl/- bzw. 2-Methyl-5-/2.3-epoxypropyl7 -ohinazolinon-(4) kondensiert bzw. addiert oder
b) 2-Methylchinazolinon-(4) zunächst mit Epichlorliydrin kondensiert und anschließend vorzugsweise ohne Isolierung 1-Phenylpiperazin addiert.
009820/ 1924
DE19681803210 1968-10-16 1968-10-16 2-Methyl-3-(3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl)-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung Pending DE1803210A1 (de)

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