DE2065022C3 - Analgetisch wirkende Arzneimittel - Google Patents
Analgetisch wirkende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2065022C3 DE2065022C3 DE19702065022 DE2065022A DE2065022C3 DE 2065022 C3 DE2065022 C3 DE 2065022C3 DE 19702065022 DE19702065022 DE 19702065022 DE 2065022 A DE2065022 A DE 2065022A DE 2065022 C3 DE2065022 C3 DE 2065022C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- indazole
- medicines
- animals
- effect
- analgesic effects
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3- (γ-Morpholinopropoxy) -1H-indazole hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- PYPKRHDOEDBKHV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-indazol-3-yloxy)propyl]morpholine Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1OCCCN1CCOCC1 PYPKRHDOEDBKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Verbindungen 3-(ß- Morpholinoathoxy}-lH-indazol
und deren Hydrobromid sowie 3-(y-MorphoUnopropoxy)
- 1H - indazol und deren Hydrochlorid sind bekannt Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sind in der Paten tsch -Vt 54698
des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin beschrieben, wonach aus dem Natriumsalz
des Indazols und dem entsprechenden ω-Morpholino-
«lkyihalogenid in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln,
wie Toluol oder Dioxan. die Verbindungen herstellbar siöd. Eine pharmakologische Wirksamkeit
dieser vorangehend benannten Verbindungen ist jedoch nicht bekannt
überraschenderweise wurden analgetisch wirkende Arzneimittel gefunden, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie als Wirkstoff 3-(0-Morpholinoäthoxy)-1
H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-(y-Morpholinopropoxy)-IH-indazol
oder dessen Hydroefaiorid enthalten.
Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll. Ein
•achgewiesener Bedarf besteht an solchen Analgetica, die in ihrei Wirkungsintensität zwischen den morphinähnlicbcn,
sogenannten »starken« Analgetica und den sogenannten »leichten« Analgetica, wie beispielsweise
Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Pyrazolonderi-
Q-CH2-CH2-N
oder dessen Hydrobromid oder das 3-(;'-MorphoIinopropoxyH
H-indazol
O—CH,-CH,-CH,-N O
oder dessen Hydrochlorid. Gegenüber den von G. P a 1 a ζ ζ ο et al im Journal of medicinal Chemistry
9, 38 (1966) über Synthesis and pharmacological properties of 1 - Substituted 3 - DimethylalkoxylH-indazoles
synthetisierten Substanzen hat es sich jedoch gezeigt, daß für die aufgefundene pharmakologische
Wirkung das N'-Atom nicht substituiert sein darf.
Wie aus den in den nachstehenuen Tabellen ! und 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist, erfüllen
die erfindungsgemäßen Mittel die obengenannten Forderungen, da sie bei' -aerer Verträglichkeit stärker
wirksam sind als die > ergleichssubstanzen.
Toxizität und analgetischer Effekt an der Maus (Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
Substanz
| Mittlere wirksame | Dosen (ED50) und | Hitzeplatte | ED50 | Th.J. | Writhing-Test | Th. J | |
| Mittlere | deren therapeutischer Index in den | 142 | 4,00 | ED50 | 1,47 | ||
| letale | Versuchsanordnungen | 176 | 0,73 | 46 | 0,74 | ||
| Dosis | 5GÖ | i,ö9 | 59 | Ü,9I | |||
| (LD50) | 283 | 1,00 | IÖ7 | 1,00 | |||
| 615 | 530 | 1,93 | 50 | 0,74 | |||
| 290 | 107 | ||||||
| S35 | |||||||
| 490 | |||||||
| 1250 |
3-(/f-taorpholinoäthoxy)-1 H-indazolhydrobromid
3-(y-MorphoIinopropoxy)-lH-indazolhydrochlorid
A. t. J-- ·* -- If
Aminophenazon .
Phenacetin
Phenacetin
Nach den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen
NMRI-Mäusen im Gewicht von 18 bis 20 g bestimmt, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das
Futter entzogen worden war. Die Prüfsubslanzen wurden oral in einem 2%igen Methylzelluloseschleim
mittels Sonde verabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage. Die Bestimmung
der anaigetischen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G. Woolfe
und A.D. McDonald: J. Pharmacol, exp.
Ther. 80, 300 [1944]) als auch mittels des sogenannten
»writhing«-Tests, bei dem Milchsäure (0,2 ml,
2%ig, i.p.) als Noxe benutzt wurde (G. W i I h e 1 m i
und R. Gdynia: Arzneimittel-Forsch. 18, 1525
[1968]). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 Minuten. Im »writhing«-Test
wurden die Prüfsubstanzen 20 Minuten vor der L-p.-injektion von Milchsäure appliziert und
iO Minuten — also 30 Minuten nach Substanzgabe — danach die Aszahi derjenigen Tiere bestünini, be;
denen das »writhing«~Syndrora nicht auftrat Der Prozentsatz der nicht reagierenden Tiere wurde zur
Berechnung der ED50 verwendet. Bei den Versuchen
an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56° C aufwies, wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten
Mäuse mit den Werten von Kontrollieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als
Beurteilungskriterium für die Wirkung des thermi- '5
sehen Reizes angesehen wurde. Da die Reaktionszeiten der Kontrolltiere log-normal verteilt waren,
wurde bei den behandelten Tieren ein analgetischer Effekt dann angenommen, wenn der Logarithmus
der Reaktionszeit eines Tieres über dem Bereich Mit- M telwert plus rweifacher Standardabweichung der Kontrolltiere
liegt Der prozentuale Anteil der Tiere je Dosis, bei denen ein analgetischer Effekt auf diese
Weise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED50 nach dem Verfahren von J.T. Litchfield
und F. Wi Ic οχ ο π (J. Pharmacol, exp. Ther. 96,
99 L1949]).
Analgetischer Effekt an der Ratte
(Applikation p.o., Dosisangaben in mg/kg
Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
35
40
45
| Substanz | Mitila wirksanc |
Relative Wirksamkeit, bezosen auf |
| (ED50) | Aminophenazon = I.OO |
|
| 3-{ß- Morpholinoäth- | ||
| oxy)-l H-indazol- | ||
| hydrobromid | 34 | 6,84 |
| 3-(y-Morpholino- | ||
| propoxy)-l H-indazol- | ||
| hydrochlorid | 74 | 3,12 |
| Codeinphosphat | 22 | 10,50 |
| Acetylsalicylsäure | 340 | 0,67 |
| Aminophenazon | 229 | 1,00 |
| Phenacetin | 123 | 1,86 |
Nach Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A. Herz (Naunyn-Schraiedebergs Arch. Pharmakol.
242, 434 [1962]) beschriebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Scbwanzwurzel mittels
kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert
war, ftafl als Tiere begannst refosynchron zu piepen.
Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen
blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der
Behandlung angegeben werden, bei Kontrc'ltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von
mehreren Stunden praktisch konstant Da diese Werte außerdem auch normal verteilt sind, ist es
möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere
bestimmt, deren Schwellenwerte im Lauf eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung
definierten Bereich überschreiten.
Zur Ermittlung der mittleren effektiver. Dosis (ED50) wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten
im Gewicht von 160 bis 360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens drei Dosen
der Prüfsubstanzen, die in einem 2%igen Methylzelluloseschleim oral mittels Sonde appliziert wurden,
in Intervallen von 30 Minuten Schmerzschv/ellenbestimmungen
vergenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pi*, Dosis bestimmt, die mindestens
bei drei aufeinandmolg^iden Ablesungen Schmerzschwellenerhöhungen
von 14% und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt). Auf diese Weise fanden
sowohl Intensität ais auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED50 Berücksichtigung, da die
Analgesie mindestens 90 Minuten lang andauern muß. Außer den ED50-Werten enthält die Tabelle 2 zur
besseren übersieht auch die relativen Wirksamkeiten der einzelnen Stoffe, die auf Aminophenazon bezogen
sind.
Beispiel
für Zubereitungsform bzw. Applikationsformen
für Zubereitungsform bzw. Applikationsformen
Die beanspruchten Mittel sind verarbeitbar zu Tabletten, Kapseln und Dragees. Die therapeutische
Dosis für diese Applikationsformen beträgt jeweils 50 mg. Für Suppositorien beträgt die Dosis 50 und
100 mg, und zwar jeweils als Anwendung bei leichteren oder stärkeren Schmerzen. Für die Suspension
kommt eine Menge von 50 mg per 5 ml zur Anwendung.
Claims (1)
- Patentanspruch:-eAnalgerisch wirkende Arzneimittel, dadurch, gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 3-{/?-Morpholinoäthoxy}-l H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-{>-Morpholisopropoxy}-1 H-mdazol oder dessen Hydrochlorid enthalten.vate, stehen. Sie sollten einen stärkeren anaigetischen Effekt als die zweite Gruppe besitzen, jedoch frei von den unerwünschten Wirkungen der erstgenannten Gruppe sein.Als besonders analgetisch wirksam ist das überraschenderweise aufgefundene 3-(/?-Morpholinoäth-\ ι υ ; ι, ι
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702065022 DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702065022 DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2065022A1 DE2065022A1 (en) | 1972-01-20 |
| DE2065022B2 DE2065022B2 (de) | 1974-04-25 |
| DE2065022C3 true DE2065022C3 (de) | 1975-01-02 |
Family
ID=5792870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702065022 Expired DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2065022C3 (de) |
-
1970
- 1970-07-17 DE DE19702065022 patent/DE2065022C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2065022A1 (en) | 1972-01-20 |
| DE2065022B2 (de) | 1974-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0861081B1 (de) | Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen | |
| DE2940483C2 (de) | ||
| DE1670642C3 (de) | l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE3522506A1 (de) | Derivate von glutaminsaeure und asparaginsaeure mit antagonistischer wirkung gegen bioaktive polypeptide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2310031B2 (de) | 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester | |
| DE1670466A1 (de) | Amide der 3(5)-Methyl-5(3)-pyrazolcarbonsaeure | |
| DE2237592C2 (de) | 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1668634C3 (de) | l-Phenyl-e-chlor^-dioxo-UAStetrahydro-3H-l,5-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2065022C3 (de) | Analgetisch wirkende Arzneimittel | |
| DE2403122A1 (de) | Chemische verbindungen | |
| DE2945701A1 (de) | S-triazinone und s-triazinthione, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE1941534B2 (de) | Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2035494C (de) | Ein neues Derivat von 2H Inda zolon 3, deren Hydrobromid und Arzneimittel aus diesen Verbindungen | |
| DE1803210A1 (de) | 2-Methyl-3-(3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl)-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2456098A1 (de) | Xanthen- und thioxanthen-derivate und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2000775B2 (de) | Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrobenzothieno [23-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält | |
| DE1670059C3 (de) | 1-Methyl- l-(2'-pyridylmethyl)guanidine | |
| DE1695559C3 (de) | N-(2-Pyridyl)-aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056 | |
| DE2134289C3 (de) | Pyrazolderivate | |
| DE1966641C3 (de) | Verwendung von 4,4-Diarylpiperidinen | |
| DE2110537B2 (de) | N-pyridyl-brenzschleimsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1418540C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3,2 Dioxaborolanen oder 1,3,2 Dioxabonnanen | |
| DE2234329A1 (de) | Vincamin-derivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2501649B2 (de) | Thiophen-2-carbonsäuresalze des Papaverine, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1967186C3 (de) | Arzneimittel, enthaltend 4,4-Diarylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |