DE2065022C3 - Analgetisch wirkende Arzneimittel - Google Patents

Analgetisch wirkende Arzneimittel

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DE2065022C3 DE19702065022 DE2065022A DE2065022C3 DE 2065022 C3 DE2065022 C3 DE 2065022C3 DE 19702065022 DE19702065022 DE 19702065022 DE 2065022 A DE2065022 A DE 2065022A DE 2065022 C3 DE2065022 C3 DE 2065022C3
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Wilhelm A. Dr. 3551 Niederweimar Behrendt
Uwe Dipl.-Chem.Dr. Matthiesen
Herbert Prof.Dr. Oelschlaeger
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Temmler Werke Vereinigte Chemische Fabriken
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

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Description

Die Verbindungen 3-(ß- Morpholinoathoxy}-lH-indazol und deren Hydrobromid sowie 3-(y-MorphoUnopropoxy) - 1H - indazol und deren Hydrochlorid sind bekannt Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in der Paten tsch -Vt 54698 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin beschrieben, wonach aus dem Natriumsalz des Indazols und dem entsprechenden ω-Morpholino- «lkyihalogenid in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln, wie Toluol oder Dioxan. die Verbindungen herstellbar siöd. Eine pharmakologische Wirksamkeit dieser vorangehend benannten Verbindungen ist jedoch nicht bekannt
überraschenderweise wurden analgetisch wirkende Arzneimittel gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff 3-(0-Morpholinoäthoxy)-1 H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-(y-Morpholinopropoxy)-IH-indazol oder dessen Hydroefaiorid enthalten.
Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll. Ein •achgewiesener Bedarf besteht an solchen Analgetica, die in ihrei Wirkungsintensität zwischen den morphinähnlicbcn, sogenannten »starken« Analgetica und den sogenannten »leichten« Analgetica, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Pyrazolonderi-
Q-CH2-CH2-N
oder dessen Hydrobromid oder das 3-(;'-MorphoIinopropoxyH H-indazol
O—CH,-CH,-CH,-N O
oder dessen Hydrochlorid. Gegenüber den von G. P a 1 a ζ ζ ο et al im Journal of medicinal Chemistry 9, 38 (1966) über Synthesis and pharmacological properties of 1 - Substituted 3 - DimethylalkoxylH-indazoles synthetisierten Substanzen hat es sich jedoch gezeigt, daß für die aufgefundene pharmakologische Wirkung das N'-Atom nicht substituiert sein darf.
Wie aus den in den nachstehenuen Tabellen ! und 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist, erfüllen die erfindungsgemäßen Mittel die obengenannten Forderungen, da sie bei' -aerer Verträglichkeit stärker wirksam sind als die > ergleichssubstanzen.
Tabelle
Toxizität und analgetischer Effekt an der Maus (Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
Substanz
Mittlere wirksame Dosen (ED50) und Hitzeplatte ED50 Th.J. Writhing-Test Th. J
Mittlere deren therapeutischer Index in den 142 4,00 ED50 1,47
letale Versuchsanordnungen 176 0,73 46 0,74
Dosis 5GÖ i,ö9 59 Ü,9I
(LD50) 283 1,00 IÖ7 1,00
615 530 1,93 50 0,74
290 107
S35
490
1250
3-(/f-taorpholinoäthoxy)-1 H-indazolhydrobromid
3-(y-MorphoIinopropoxy)-lH-indazolhydrochlorid
A. t. J-- ·* -- If
Aminophenazon .
Phenacetin
Th.J. = Therapeutischer Index (LD10ZED90), bezogen auf Aminophenazon = 1,00.
Nach den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 18 bis 20 g bestimmt, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen worden war. Die Prüfsubslanzen wurden oral in einem 2%igen Methylzelluloseschleim mittels Sonde verabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage. Die Bestimmung der anaigetischen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G. Woolfe und A.D. McDonald: J. Pharmacol, exp. Ther. 80, 300 [1944]) als auch mittels des sogenannten »writhing«-Tests, bei dem Milchsäure (0,2 ml, 2%ig, i.p.) als Noxe benutzt wurde (G. W i I h e 1 m i
und R. Gdynia: Arzneimittel-Forsch. 18, 1525 [1968]). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 Minuten. Im »writhing«-Test wurden die Prüfsubstanzen 20 Minuten vor der L-p.-injektion von Milchsäure appliziert und iO Minuten — also 30 Minuten nach Substanzgabe — danach die Aszahi derjenigen Tiere bestünini, be; denen das »writhing«~Syndrora nicht auftrat Der Prozentsatz der nicht reagierenden Tiere wurde zur Berechnung der ED50 verwendet. Bei den Versuchen an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56° C aufwies, wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten Mäuse mit den Werten von Kontrollieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als Beurteilungskriterium für die Wirkung des thermi- '5 sehen Reizes angesehen wurde. Da die Reaktionszeiten der Kontrolltiere log-normal verteilt waren, wurde bei den behandelten Tieren ein analgetischer Effekt dann angenommen, wenn der Logarithmus der Reaktionszeit eines Tieres über dem Bereich Mit- M telwert plus rweifacher Standardabweichung der Kontrolltiere liegt Der prozentuale Anteil der Tiere je Dosis, bei denen ein analgetischer Effekt auf diese Weise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED50 nach dem Verfahren von J.T. Litchfield und F. Wi Ic οχ ο π (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 L1949]).
Tabelle 2
Analgetischer Effekt an der Ratte
(Applikation p.o., Dosisangaben in mg/kg
Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
35
40
45
Substanz Mitila
wirksanc
Relative
Wirksamkeit,
bezosen auf
(ED50) Aminophenazon
= I.OO
3-{ß- Morpholinoäth-
oxy)-l H-indazol-
hydrobromid 34 6,84
3-(y-Morpholino-
propoxy)-l H-indazol-
hydrochlorid 74 3,12
Codeinphosphat 22 10,50
Acetylsalicylsäure 340 0,67
Aminophenazon 229 1,00
Phenacetin 123 1,86
Nach Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A. Herz (Naunyn-Schraiedebergs Arch. Pharmakol. 242, 434 [1962]) beschriebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Scbwanzwurzel mittels kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert war, ftafl als Tiere begannst refosynchron zu piepen. Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung angegeben werden, bei Kontrc'ltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von mehreren Stunden praktisch konstant Da diese Werte außerdem auch normal verteilt sind, ist es möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere bestimmt, deren Schwellenwerte im Lauf eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung definierten Bereich überschreiten.
Zur Ermittlung der mittleren effektiver. Dosis (ED50) wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten im Gewicht von 160 bis 360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens drei Dosen der Prüfsubstanzen, die in einem 2%igen Methylzelluloseschleim oral mittels Sonde appliziert wurden, in Intervallen von 30 Minuten Schmerzschv/ellenbestimmungen vergenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pi*, Dosis bestimmt, die mindestens bei drei aufeinandmolg^iden Ablesungen Schmerzschwellenerhöhungen von 14% und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt). Auf diese Weise fanden sowohl Intensität ais auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED50 Berücksichtigung, da die Analgesie mindestens 90 Minuten lang andauern muß. Außer den ED50-Werten enthält die Tabelle 2 zur besseren übersieht auch die relativen Wirksamkeiten der einzelnen Stoffe, die auf Aminophenazon bezogen sind.
Beispiel
für Zubereitungsform bzw. Applikationsformen
Die beanspruchten Mittel sind verarbeitbar zu Tabletten, Kapseln und Dragees. Die therapeutische Dosis für diese Applikationsformen beträgt jeweils 50 mg. Für Suppositorien beträgt die Dosis 50 und 100 mg, und zwar jeweils als Anwendung bei leichteren oder stärkeren Schmerzen. Für die Suspension kommt eine Menge von 50 mg per 5 ml zur Anwendung.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    -e
    Analgerisch wirkende Arzneimittel, dadurch, gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 3-{/?-Morpholinoäthoxy}-l H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-{>-Morpholisopropoxy}-1 H-mdazol oder dessen Hydrochlorid enthalten.
    vate, stehen. Sie sollten einen stärkeren anaigetischen Effekt als die zweite Gruppe besitzen, jedoch frei von den unerwünschten Wirkungen der erstgenannten Gruppe sein.
    Als besonders analgetisch wirksam ist das überraschenderweise aufgefundene 3-(/?-Morpholinoäth-
    \ ι υ ; ι, ι
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DE2065022A1 DE2065022A1 (en) 1972-01-20
DE2065022B2 DE2065022B2 (de) 1974-04-25
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