DE2065022C3 - Analgetisch wirkende Arzneimittel - Google Patents
Analgetisch wirkende ArzneimittelInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
Die Verbindungen 3-(ß- Morpholinoathoxy}-lH-indazol
und deren Hydrobromid sowie 3-(y-MorphoUnopropoxy)
- 1H - indazol und deren Hydrochlorid sind bekannt Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sind in der Paten tsch -Vt 54698
des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin beschrieben, wonach aus dem Natriumsalz
des Indazols und dem entsprechenden ω-Morpholino-
«lkyihalogenid in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln,
wie Toluol oder Dioxan. die Verbindungen herstellbar siöd. Eine pharmakologische Wirksamkeit
dieser vorangehend benannten Verbindungen ist jedoch nicht bekannt
überraschenderweise wurden analgetisch wirkende Arzneimittel gefunden, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie als Wirkstoff 3-(0-Morpholinoäthoxy)-1
H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-(y-Morpholinopropoxy)-IH-indazol
oder dessen Hydroefaiorid enthalten.
Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll. Ein
•achgewiesener Bedarf besteht an solchen Analgetica, die in ihrei Wirkungsintensität zwischen den morphinähnlicbcn,
sogenannten »starken« Analgetica und den sogenannten »leichten« Analgetica, wie beispielsweise
Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Pyrazolonderi-
Q-CH2-CH2-N
oder dessen Hydrobromid oder das 3-(;'-MorphoIinopropoxyH
H-indazol
O—CH,-CH,-CH,-N O
oder dessen Hydrochlorid. Gegenüber den von G. P a 1 a ζ ζ ο et al im Journal of medicinal Chemistry
9, 38 (1966) über Synthesis and pharmacological properties of 1 - Substituted 3 - DimethylalkoxylH-indazoles
synthetisierten Substanzen hat es sich jedoch gezeigt, daß für die aufgefundene pharmakologische
Wirkung das N'-Atom nicht substituiert sein darf.
Wie aus den in den nachstehenuen Tabellen ! und 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist, erfüllen
die erfindungsgemäßen Mittel die obengenannten Forderungen, da sie bei' -aerer Verträglichkeit stärker
wirksam sind als die > ergleichssubstanzen.
Toxizität und analgetischer Effekt an der Maus (Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
Substanz
Mittlere wirksame | Dosen (ED50) und | Hitzeplatte | ED50 | Th.J. | Writhing-Test | Th. J | |
Mittlere | deren therapeutischer Index in den | 142 | 4,00 | ED50 | 1,47 | ||
letale | Versuchsanordnungen | 176 | 0,73 | 46 | 0,74 | ||
Dosis | 5GÖ | i,ö9 | 59 | Ü,9I | |||
(LD50) | 283 | 1,00 | IÖ7 | 1,00 | |||
615 | 530 | 1,93 | 50 | 0,74 | |||
290 | 107 | ||||||
S35 | |||||||
490 | |||||||
1250 |
3-(/f-taorpholinoäthoxy)-1 H-indazolhydrobromid
3-(y-MorphoIinopropoxy)-lH-indazolhydrochlorid
A. t. J-- ·* -- If
Aminophenazon .
Phenacetin
Phenacetin
Nach den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen
NMRI-Mäusen im Gewicht von 18 bis 20 g bestimmt, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das
Futter entzogen worden war. Die Prüfsubslanzen wurden oral in einem 2%igen Methylzelluloseschleim
mittels Sonde verabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage. Die Bestimmung
der anaigetischen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G. Woolfe
und A.D. McDonald: J. Pharmacol, exp.
Ther. 80, 300 [1944]) als auch mittels des sogenannten
»writhing«-Tests, bei dem Milchsäure (0,2 ml,
2%ig, i.p.) als Noxe benutzt wurde (G. W i I h e 1 m i
und R. Gdynia: Arzneimittel-Forsch. 18, 1525
[1968]). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 Minuten. Im »writhing«-Test
wurden die Prüfsubstanzen 20 Minuten vor der L-p.-injektion von Milchsäure appliziert und
iO Minuten — also 30 Minuten nach Substanzgabe — danach die Aszahi derjenigen Tiere bestünini, be;
denen das »writhing«~Syndrora nicht auftrat Der Prozentsatz der nicht reagierenden Tiere wurde zur
Berechnung der ED50 verwendet. Bei den Versuchen
an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56° C aufwies, wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten
Mäuse mit den Werten von Kontrollieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als
Beurteilungskriterium für die Wirkung des thermi- '5
sehen Reizes angesehen wurde. Da die Reaktionszeiten der Kontrolltiere log-normal verteilt waren,
wurde bei den behandelten Tieren ein analgetischer Effekt dann angenommen, wenn der Logarithmus
der Reaktionszeit eines Tieres über dem Bereich Mit- M telwert plus rweifacher Standardabweichung der Kontrolltiere
liegt Der prozentuale Anteil der Tiere je Dosis, bei denen ein analgetischer Effekt auf diese
Weise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED50 nach dem Verfahren von J.T. Litchfield
und F. Wi Ic οχ ο π (J. Pharmacol, exp. Ther. 96,
99 L1949]).
Analgetischer Effekt an der Ratte
(Applikation p.o., Dosisangaben in mg/kg
Körpergewicht auf Wirkstoff bezogen)
35
40
45
Substanz | Mitila wirksanc |
Relative Wirksamkeit, bezosen auf |
(ED50) | Aminophenazon = I.OO |
|
3-{ß- Morpholinoäth- | ||
oxy)-l H-indazol- | ||
hydrobromid | 34 | 6,84 |
3-(y-Morpholino- | ||
propoxy)-l H-indazol- | ||
hydrochlorid | 74 | 3,12 |
Codeinphosphat | 22 | 10,50 |
Acetylsalicylsäure | 340 | 0,67 |
Aminophenazon | 229 | 1,00 |
Phenacetin | 123 | 1,86 |
Nach Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A. Herz (Naunyn-Schraiedebergs Arch. Pharmakol.
242, 434 [1962]) beschriebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Scbwanzwurzel mittels
kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert
war, ftafl als Tiere begannst refosynchron zu piepen.
Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen
blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der
Behandlung angegeben werden, bei Kontrc'ltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von
mehreren Stunden praktisch konstant Da diese Werte außerdem auch normal verteilt sind, ist es
möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere
bestimmt, deren Schwellenwerte im Lauf eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung
definierten Bereich überschreiten.
Zur Ermittlung der mittleren effektiver. Dosis (ED50) wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten
im Gewicht von 160 bis 360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens drei Dosen
der Prüfsubstanzen, die in einem 2%igen Methylzelluloseschleim oral mittels Sonde appliziert wurden,
in Intervallen von 30 Minuten Schmerzschv/ellenbestimmungen
vergenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pi*, Dosis bestimmt, die mindestens
bei drei aufeinandmolg^iden Ablesungen Schmerzschwellenerhöhungen
von 14% und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt). Auf diese Weise fanden
sowohl Intensität ais auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED50 Berücksichtigung, da die
Analgesie mindestens 90 Minuten lang andauern muß. Außer den ED50-Werten enthält die Tabelle 2 zur
besseren übersieht auch die relativen Wirksamkeiten der einzelnen Stoffe, die auf Aminophenazon bezogen
sind.
Beispiel
für Zubereitungsform bzw. Applikationsformen
für Zubereitungsform bzw. Applikationsformen
Die beanspruchten Mittel sind verarbeitbar zu Tabletten, Kapseln und Dragees. Die therapeutische
Dosis für diese Applikationsformen beträgt jeweils 50 mg. Für Suppositorien beträgt die Dosis 50 und
100 mg, und zwar jeweils als Anwendung bei leichteren oder stärkeren Schmerzen. Für die Suspension
kommt eine Menge von 50 mg per 5 ml zur Anwendung.
Claims (1)
- Patentanspruch:-eAnalgerisch wirkende Arzneimittel, dadurch, gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 3-{/?-Morpholinoäthoxy}-l H-indazol oder dessen Hydrobromid oder 3-{>-Morpholisopropoxy}-1 H-mdazol oder dessen Hydrochlorid enthalten.vate, stehen. Sie sollten einen stärkeren anaigetischen Effekt als die zweite Gruppe besitzen, jedoch frei von den unerwünschten Wirkungen der erstgenannten Gruppe sein.Als besonders analgetisch wirksam ist das überraschenderweise aufgefundene 3-(/?-Morpholinoäth-\ ι υ ; ι, ι
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19702065022 DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19702065022 DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2065022A1 DE2065022A1 (en) | 1972-01-20 |
DE2065022B2 DE2065022B2 (de) | 1974-04-25 |
DE2065022C3 true DE2065022C3 (de) | 1975-01-02 |
Family
ID=5792870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19702065022 Expired DE2065022C3 (de) | 1970-07-17 | 1970-07-17 | Analgetisch wirkende Arzneimittel |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2065022C3 (de) |
-
1970
- 1970-07-17 DE DE19702065022 patent/DE2065022C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2065022B2 (de) | 1974-04-25 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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