DE1470414C - Benzodiazepindenvate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Benzodiazepindenvate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Benzodiazepinderivate sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel I
II
IO
gekennzeichnet werden, in der R den Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopropylmethylrest bedeutet.
Diese Verbindungen bilden mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure
auch Säureadditionssalze, auf welche sich die Erfindung mit erstreckt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Chinazolinderivat
der allgemeinen Formel II
30
35
in der X einen niedermolekularen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R — NH2, in der R die oben angegebene Bedeutung
hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer
Säure in ein Salz umwandelt.
Bei der Umsetzung tritt eine strukturelle Umlagerung des Chinazolinringes ein, welcher sich um
ein Ringglied erweitert und dadurch in einen 7gliedrigen 1,4-Benzodiazepinring übergeht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze zeigen überraschende pharmazeutische
Eigenschaften. Gegenüber den 5-Phenyl-7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyden, welche
in 2-Stellung eine nicht substituierte Aminogruppe tragen, besitzen die entsprechenden Verbindungen
mit einer Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino- oder Cyclopropylmethylaminogruppe in der 2-Stellung
nicht nur eine gesteigerte sedative Wirkung, sondern zeigen auch eine geringere Toxizität. Außerdem ist
die erhöhte sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch äußerst spezifisch, wobei die
Erscheinungen der Ataxie und Hypnose, welche mit der Verabreichung bisheriger 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde
normalerweise einhergehen, stark zurückgedrängt sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herste! I ungsweise
der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 S
Zu einer Lösung von 4,70 g Cyclopropylamin in 3,62 ml Methanol werden 2,00 g 2-Mesyloxymethyl
- 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin - 3 - oxyd (F. 172,5° C) zugegeben, und die Mischung wird 16 bis
18 Stunden bei —5 bis 0°C gehalten. Es entsteht ein weißer, kristalliner Niederschlag von 2-Cyclopropylamino
- 5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 222 bis 232° C.
Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 248
bis 25 Γ C.
B e i s ρ i e 1 2
Zu einer Lösung von 17,6 g Cyclopropylmethylamin in 13,4 ml Methanol werden 6,0 g 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd
gegeben und das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei -5 bis 00C
gehalten. Der erhaltene weiße, kristalline Niederschlag von 2 - Cyclopropylmethylamino - 5 - phenyl-7
- chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd schmilzt bei 223,5 bis 2280C. Zu dem Filtrat werden weitere 6,00 g
2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben-und nach beendeter Umsetzung ein zweiter
Niederschlag des Benzodiazepinderivats erhalten. Dieser zweite Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt
und mit dem ersten vereint. Die vereinten Niederschläge werden aus Methanol umkristallisiert
und ergeben reines 2-Cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chIor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
vom Schmelzpunkt 238 bis 239°C.
Zu einer Lösung von Cydopropylmethylamin in 20 ml im Eisbad gekühltem Methanol werden unter
Rühren 3,75 g o-Chlor^-phenyl^-chlormethylchinazolin-3-oxyd
zugegeben. Nach mehreren Stunden erhält man 2-Cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd
vom Schmelzpunkt 248 bis 2500C. Die Mutterlauge wird abfiltriert
und mit einer weiteren Menge von 3,2 g der Chinazo-HnVerbindung
versetzt, wodurch man nach weiterer Umsetzung einen zweiten Niederschlag von 2-Cyclopropylmethylamino-S-phenyl^-chlor^H-M-benzodiazepin-4-oxyd
erhält, das man ebenfalls durch Filtrieren von der Mutterlauge abtrennt. Die beiden
Niederschläge werden vereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert. Die umkristallisierte Substanz
schmilzt bei 238 bis 239° C.
Beis ρ i e 1 4
Zu einer eisgekühlten Lösung von 21,9 g Cyclopropylamin in 16,9 ml Methanol werden 7,84 g 2-Chlormethy
I - 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin - 3 - oxyd zugegeben,
und das Gemisch wird 2 Stunden lang in einem Eisbad gerührt. Die Verbindung 2-Cyclopropylamino-5-phenyl-7-chlor-3
H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd kristallisiert aus der Mischung aus und wird durch Filtration entfernt. Das Rohprodukt schmilzt nach
Waschen mit Methanol bei 247 bis 251°C. Zum Filtrat werden weitere 7,84 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin
zugegeben, und hierdurch wird ein weiterer Niederschlag des obigen Benzodiazepinderivats
erhalten. Dieser zweite Niederschlag wird in gleicher Weise wie der erste isoliert, und beide vereinten
Niederschläge werden aus Methanol umkristallisiert. Das umkristallisierte 2-Cyclopropylamino-5
- phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd schmilzt bei 246 bis 248,5°C.
B ei s ρ i e 1 5
Zu einer umgerührten Lösung von 3,9 g Cyclobutylamin
in 3 ml Methanol werden 1,14 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chIor-chinazolin-3-oxyd
zugegeben. Die Mischung wird mehrere Stunden unter Eiskühlung umgerührt und dann 16 bis 18 Stunden lang auf
4 bis 100C gehalten. Das Reaktionsprodukt, nämlich 2-CycIobutylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd,
kristallisiert aus der Lösung aus. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit
Methanol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt schmilzt bei 274 bis 276° C. Zu der Methanolwaschflüssigkeit
und dem Filtrat werden weitere 1,03 g Chinazolin zur Erzielung eines zweiten Niederschlags '5
zugegeben. Dieser zweite Niederschlag wird dann mit dem ersten vereint, mit heißem Äthanol digeriert und
getrocknet. Die trockene Verbindung schmilzt bei 265°C.
Nachstehende Vergleichs versuche und· deren Ergebnisse
lassen die Überlegenheit der ernndungsgemäßen Verbindungen gegenüber bisher bekannten, in ähnlicher
Weise wirkenden Substanzen erkennen.
1. Ataraktische Wirksamkeit von 2-Cyclopropylamiho-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd
(Kurzbezeichnung: W 3587)
Die ataraktische Wirkung wurde in der Weise nachgewiesen, daß die Verbindung Rhesusaffen, die
im allgemeinen bösartiger Natur sind, in abgestuften Dosen verabreicht wurde. Der Beruhigungseffekt ließ
sich bei einem Dosispegel von 20 mg/kg erzielen. Die Affen zeigten verminderte Bösartigkeit und ließen sich
vom Wärter anfassen. "
2. Ataraktische Wirksamkeit von 2-Cyclobutylamino-5-phenyl-7-chlor-3
H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
(Kurzbezeichnung: W 3643)
Auch diese Verbindung zeigte bei einem Dosispegel von etwa 20 mg/kg den gleichen Beruhigungseffekt.
Die gesamte ataraktische Wirksamkeit der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen W 3587 und W 3643
ist wesentlich höher als z. B. diejenige von »Meprobamat« (= i-Methyl^-n-propyl-U-propandiol-dicarbamat),
bei dem der Beruhigungseffekt erst bei einem Dosispegel von etwa 50 mg/kg auftrat.
3. Beruhigende Wirkung von 2-Cyclopropylmethylamino-S-phenyl^-chlor-SH-l^-benzodiazepin^-oxyd
(Kurzbezeichnung: W 3623)
Auch diese Verbindung zeigte bei einem Dosispegel von etwa 20 mg/kg in dem obengenannten Affentest
Beruhigungswirkung.
in den nachstehenden Tabellen I bis HI sind psychopharmakologische
Testdaten über die Verbindung W 3623 sowie über die bekannten Vergleichsverbindungen
»Meprobamat« (W 1511), »Chlordiazepoxyd« (WX 2718) = ^-Chlor^-methylamino-S-phenyl-3
H -1,4 - benzodiazepin - 4 -oxyd, \ und »Diazepam«
(W 3656) = 7-Chlor-l,3-dihydΓO-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
zusammengestellt. Es ist ersichtlich, daß W 3623 eine ausgesprochene psychopharmakologische
Aktivität in zahlreichen Testverfahren entwickelt. Die qualitativen und quantitativen
Unterschiede zwischen dieser Verbindung und den Vergleichssubstanzen lassen erkennen, daß W 3623
ein fortschrittliches, klinisch anwendbares Beruhigungsmittel darstellt, das eine große Dosierungsbreite
ohne unerwünschte Nebenwirkungen gewährleistet. Ähnliche Vorteile besitzen auch die ernndungsgemäßen
Verbindungen W 3587 und W 3643.
Tabelle I
Beruhigungs- und Verhaltenswirkung der Verbindungen W 3623, W 1511, WX 2718 und W 3656
Beruhigungs- und Verhaltenswirkung der Verbindungen W 3623, W 1511, WX 2718 und W 3656
| Testmethode | Tierart | Geschlecht | W 3623 |
ED30 mg/kg,
W1511 |
p.o. (19/20)
WX 2718 |
W 3656 |
| Unterdrückung des Kampftriebs bei isoliertem Tier |
Maus | m. | 81 | 140 | 15 | 6 |
| Unterdrückung des durch Elektroschock ausgelösten Kampftriebs |
Maus Maus |
m. W. |
'62 bis 105) 18 (10 bis 32) 128 |
(104 bis 189) 145 (90 bis 232) 100 |
(9 bis 24) 17 (10 bis 20) 70 |
(3 bis 12) .■■■■4 ,<.:.■ |
| Hemmung der bedingten Fluchtreaktion ......·. |
Maus | W. | (87 bis 188) >1000 |
(61 bis 164) 200 |
(ungefähr) 160 |
(1 bis 9) 14 |
| Hemmung der unbedingten Fluchtreaktion |
Maus Ratte Katze |
W. m. W. |
50 25 10 bis 20 |
(159 bis 252) 200 50 bis 75 |
(102 bis 251) 25 50 5 bis 10 |
(8 bis 26) 179 |
| Passivitätstest*) | (140 bis 229) 5 |
|||||
| Passivitätstest*) | ||||||
| Beobachtung des Normal Verhaltens*) |
*) Die angegebenen Dosispegel sind keine statistischen ED50-Werte.
| Tierart | Fortsetzung | W 3623 |
E D50 mg/kg,-
W1511 |
p.o.(19/20)
WX 2718 |
W 3656 · | |
| •Testmethode | Maus Maus |
Geschlecht | >1000 >6000 |
300 1000 |
* 410 680 |
140 750 |
| Bestimmung der mittleren hypnotischen Dosis HD50 .... Bestimmung der mittleren letalen Dosis LD50 .....'.. · - - |
W.
W. |
|||||
Gemäß Tabelle I besaß W 3623 ausgesprochene Beruhigungswirkung, deren Stärke mehr in der Nähe von
Chlordiazepoxyd (WX 2718) als von Diazepam (W 3656) lag und größer war als die v*n Meprobamat (W. 1511).
Hinsichtlich Selektivität stach W 3623 hervor bezüglich der Trennung der Beruhigungseffekte von der Hemmung
der unbedingten Fluchtreaktion, der hypnotischen und letalen Wirkung.
Tabelle II
Motorische Koordination und Skelettmuskelentspannung
Motorische Koordination und Skelettmuskelentspannung
|
Versuch
Nr |
Testmethode | Tierart | Geschlecht | W 3623 | ED30 mg/kg, | p.o. (19/20) | W 3656 |
| 25 R | WI511 | • WX 2718 | |||||
| J Maus | W. | lOOA | 100 R | 12R ; | 5R | ||
| 1 · | " Beobachtung des .L—— | 50R | 6OA | 50A | 5A | ||
| - Normal Verhaltens | ■ Ratte | m. | >300A | 50R | |||
| (Muskelentspan- | 10 bis 20 R | — | 100 A | — | |||
| nung-R; Ataxia-A)*) | Katze | w. | >20A | 50 bis 75 R | 5 bis 10 R | ||
| 285 | 25 bis 50 A | 5 bis 1OA | — | ||||
| Maus | W. | (190 bis 428) | 282 | 82 | 39 | ||
| 2 | Beugetest | (189 bis 420) | (62 bis i 09) | (26 bis 57) | |||
| 3 | Hemmung der | >1000 | |||||
| unbedingten | Maus | W. | 200 | 160 | 179 | ||
| Fluchtreaktion | 82 | (159 bis 252) | (102 bis 251) | (140 bis 229) | |||
| Maus | W. | (65 bis 104) | 62 | 9 | |||
| 4 | Strecktest | (53 bis 12) | (5 bis 17) | ||||
| 5 | Bestimmung der | > 1000 | |||||
| mittleren hypno | Maus | W. | 300 | 410. | 140 '. | ||
| tischen Dosis HD50.. | |||||||
| 6 | Bestimmung der | >6000 | |||||
| mittleren letalen | Maus | W. | 1000 | 680 | 750 | ||
| Dosis LD50 |
·) Die angegebenen Dosispegel sind keine statistischen EDW-Werte.
W 3623 verursachte in geringerem Maße Muskelschwäche als die Vergleichsverbindung, was sich in hohen
EDSO-Werten der Versuche 2 und 3 ausdrückt. Andererseits verursachte W 3623 eine beachtliche Muskelentspannung
bei sich frei bewegenden Tieren (Versuch Nr. 1) und war ziemlich stark beim Strecktest, der die
Wirkungen auf Muskeltonus und Koordination widerspiegelt. Die vergleichsweise hohe Selektivität von W 3623
als Muskelentspannungsmittel erwies sich am Fehlen von hypnotischer und letaler Wirkung.
| ψ | Versucl Art |
Tabelle III \ntikrampfwirkung |
W 3623 | ED51, mg/kg, p. W 3656 |
o. (19/20) von W 2718 |
W 1511 |
| Testmethode | . Maus ■ |
stier Geschlecht |
16 (K) bis 26) |
1,2 (0,91 bis 1,7) |
16,5 (12,7 bis 21,4) |
-125 |
| Antagonismus gegen letale Wirkung von Pentylentetrazol |
W. | |||||
| Testmethode | 1 470414 | Geschlecht | W 3623 . | ED50 rag/kg, p. | 8 | W15U | |
| 7 | W. | 95 (83 bis 109) |
W 3656 | 73 (54 bis 98) |
|||
| Antagonismus gegen Hinterbeinstreckung, maximaler Elektroschock |
m. | 6 (4 bis 9) |
14 (8,2 bis 23,8) |
o. (19/20) von | 82 (62 bis 109) |
||
| Antagonismus gegen Anfall auf Schalleinwirkung |
Fortsetzung | W. | >1000 | - 1,5 | W 2718 | 300 | |
| Versuchstier | W. | >6000 | 140 . | 49 (40 bis 60) |
1000 | ||
| Bestimmung der mittleren hypnotischen Dosis HD50 |
Art | 750 -. | 4,4 (2,8 bis 6,9) |
||||
| Bestimmung der mittleren letalen Dosis LD5n |
Maus | 410 | |||||
| Maus | 680 | ||||||
| Maus | |||||||
| Maus | |||||||
W 3623 war als Antikrampfmittel wirksamer als W 1511 und_ kam in- seiner absoluten Wirkung
WX 2718 nahe; es war aber, schwächer als W 3656.
In seinem Wirkungsprofil ähnelte es den beiden letztgenannten Vergleichsverbindungen. Die Trennung
zwischen Antikrampfwirkungsdosen sowie letalen und hypnotischen Dosen war bei W 3623 sehr eindeutig;
in dieser Hinsicht war W 3623 hervorragend.
1.
Formel I
Claims (3)
- Patentansprüche: Benzodiazepinderivate derallgemeinen 39-.—■NH-Cyclopropylmethylrest bedeutet, und ihre Säure-t addltionssalze.
- 2. l-Cyciopropylmethylamino-S-phenyl^-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel IICH2-Xin der R den Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und in der X einen niedermolekularen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R — NH2, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz umwandelt.109521/386
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