DE1670305B2 - 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der
R2 und/oder R3 die Trifluormethylgruppe bedeuten, auch ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe und
R3 ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
2. 7-Chlor-1 -(/?-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,4-dioxo-1 ^,S-tetrahydro-SH-1,5-benzodiazepin.
3. 1 -Methyl-S-phenyl-y-trifluormethyl^^-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepin.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesteramid der allgemeinen Formel H
eigneten Lösungsmittels cyclisiert und anschließend gegebenenfalls alkyliert oder hydroxyäthyliert, oder
daß man
b) ein 2-Amino-diphenylamin der allgemeinen Formel III
in der
R11R2
und R3
die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäuredihalogenid unter Verwendung eines
geeigneten inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base
cyclisiert.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß
Formel I und übliche Füll- und/oder Trägerstoffe.
CH2
Die Erfindung betrifft neue 5-Phenyl-2,4-dioxo-(II) l^AS-tetrahydroOH-I.S-benzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel
in der
und
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, in saurem oder alkalischem Milieu unter Verwendung eines ge-
CH2
in der
die Hydroxyäthylgruppe und im Falle, daß
und/oder R3 die Trifluormethylgruppe bedeuten,
auch ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe und
ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
Diese Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sich die folgenden
als besonders geeignet erwiesen haben:
a) Cyclisierung eines N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesters der allgemeinen Formel
(H)
in der
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls anschließende
Alkylierung der so erhaltenen Verbindung in 1-Stellung.
b) Cyclisierung eines 2-Amino-diphenylamins der allgemeinen Formel
(III)
in der
und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäuredihalogenid
und gegebenenfalls Alkylierung der so erhaltenen Verbindung in 1-Stellung.
Beim Verfahren a) verlaufen Verseifung und Ring's Schluß glatt und in guten Ausbeuten sowohl in saurem
als auch in alkalischem Milieu, vorzugsweise unter Verwendung eines alkoholischen bzw. wäßrig-alkoholischen Lösungsmittels; jedoch sind auch andere inerte
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, für
ι ο den Säureringschluß außerdem Acetonitril, geeignet
Als saure Ringschlußmittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphor
säure und Perchlorsäure in Frage. Beispiele für
alkalische Cyclisierungsmittel sind Natriumalkoholate und Alkalihydroxyde.
Die Reaktionszeiten sind von der Säure- bzw. Alkalimenge und von der Art des Lösungsmittels
abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die anzuwendenden Temperaturen
liegen bevorzugt zwischen + 20° C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
nen Formel I, in denen Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder die Hydroxyäthylgruppe bedeutet, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So
kann man beispielsweise von einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel I
ίο ausgehen und in diese mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Alkylschwefelsäureester, beispielsweise Dialkylsulfat, eine
Alkylgruppe einführen. Zu diesem Zweck wird ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in
i-j einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert, das Alkyliemngsmittel zugegeben und das
Reaktionsgemisch erwärmt
Zur Herstellung von Endprodukten, worin der Rest Ri eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet, sei ferner die
Umsetzung einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel I mit Äthylenoxyd in
Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton B, angeführt.
Führt man die Cyclisierung jedoch unter alkalischen
4r> Bedingungen durch, so läßt sich die Alkylierung nach
beendeter Ringschlußrekation auch ohne vorherige Isolierung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepin-2,4-dions durchführen. In dierem Fall wird das
Alkyliemngsmittel der Reaktionslösung zugefügt und
das Gemisch erwärmt.
Bei Verfahren b) findet die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur
oder vorteilhafter bei der Siedetemperatur des jeweils
verwendeten Lösungsmittels statt. In manchen Fällen hat sich auch der Zusatz einer tertiären organischen
Base, wie Pyridin, als günstig für den Ablauf der Reaktion erwiesen. Solche Endprodukte dev allgemei-
bo nen Formel I1 worin der Rest Ri Wasserstoff bedeutet,
können gegebenenfalls nachträglich, wie in Verfahren a) ' beschrieben, alkyliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäure-alkylester-amide der allge-
meinen Formel II sind neu. Sie können erhalten werden durch Umsetzung entsprechend substituierter N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amine mit einem Malonsäure-monoalkylester-halogenid zum N-Phenyl-N-(2-nitrophe-
nyl)-malonsäure-alkylester-amid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach folgendem Reaktionsschema:
NO2
O O
Il Il
Die Herstellung des N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäure-alkylester-amids
gelingt beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amins
in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol mit einem Malonsäurealkylester-halogenid.
Die Nitroverbindung wird hierbei durchweg in guten Ausbeuten (80%) und in kristalliner
Form erhalten.
Die anschließende Reduktion kann sowohl auf chemischem Weg als auch katalytisch erfolgen, beispielsweise
durch Hydrierung mit Raney-Nickel oder mittels Eisen/Eisessig.
Bei der Ringschlußreaktion zum 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin
ist es nicht unbedingt notwendig, von isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel II auszugehen; man kann vielmehr
auch nach Entfernung des Katalysators die das Hydrierungsprodukt enthaltende Lösung direkt mit den
oben angeführten Cyclisierungsmitteln behandeln.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach üblichen Methoden hergestellt werden,
beispielsweise durch katalytische Reduktion des entsprechenden
2-Nitrodiphenylainips. Solche Ausgangsstoffe,
wcrin Ri eine Alkylgrappe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen bedeutet, können erhalten werden analog den Angaben in Chem. Berichte, Band 34, Seite
4204 (1901), und Band 37. Seite 552 (1904), durch Ringschluß eines 2-Armnodiphenyl-amms mit Ameisensäure,
Alkylierung am Stickstoffatom mittels Alkyljodid und anschließende Aufspaltung des Ringes mit Alkali
Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte analytische Wirkung; durch das Fehlen einer sedativtranquilisierenden
Komponente im therapeutischen Dosisbereich haben sie sich gegenüber bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen,
wie aus den folgenden Untersuchungen hervorgeht:
Explorationsverhalten von Mäusen
Bei der Charakterisierung von Pharmaka mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem wird vielfach
die explorative Aktivität von kleinen Laboratoriumstieso ren untersucht. Ein häufig für die Bestimmung der
explorativen Aktivität herangezogenes Kriterium ist das motorische Verhalten in einer fremden Umgebung.
Dieses Verhalten setzt sich aus einzelnen, recht verschiedenen Mustern zusammen, deren gesonderte
Erfassung mehr Aufschluß bringt als die häufig übliche Registrierung der Gesamtmotorik.
Eine der häufig angewendeten Untersuchungsmethoden basiert auf einer Arbeit von J. R. Boissier (Therapie,
Band 19, Seiten 571 bis 589 [1964]); sie wird heute μ insbesondere zur Charakterisierung von Tranquilizern
verwendet
Die Substanzen werden bei allen Versuchen aus ölemulsionen oral appliziert. Geprüft wird mit 5 bis 10
Tieren pro Dosis; für den Kontrolltest wird die gleiche Anzahl von Tieren genommen.
Die Versuchsanordnung besteht aus einer Sperrholzplatte mit den Maßen 40x40 cm, in die 16 regelmäßig
angeordnete Löcher mit einem Durchmesser von 3 cm
gebohrt worden sind. Die Platte ruht auf 4 Füßen und wird von oben beleuchtet. Gezählt wird die Anzahl der
untersuchten Löcher von jeweils einer Maus bei einer Versuchsdauer von 5 Minuten. Die Anzahl der
untersuchten Löcher gilt als Maß für das Neugierverhaiten bzw. die Exploration der Tiere. Bei Tranquilizern
kann man je nach Dosis und Wirkungsstärke der Substanz eine dosisabhängige Verminderung der
Exploration beobachten.
Als Maß für die Wirksamkeit der geprüften in
Substanzen (ED50-Exploration) wird die Dosis ermittelt, bei der die Exploration der Löcher um 50% gegenüber
den Kontrollen herabgesetzt ist.
Ein für Tranquilizer besonders aussagekräftiger Test befaßt sich mit der Messung der Lokomotion. (Unter
Lokomotion versteht man die Bewegungen des Tieres, die eine Ortsveränderung bewirken, z. B. laufen, hüpfen
usw.) Diese sogenannte »open-field«-Methode geht auf P. A. J. Janssen, Psychopharmakologia, Band I1 Seiten
389 bis 392 (1960), zurück. Naive Mäuse werden auf eine Sperrholzplatte mit den Maßen 40 χ 40 cm gesetzt. Die
Platte steht auf 40 cm hohen Füßen und ist in 25 durch Lichtschranken abgegrenzte gleichgroße Quadrate
eingeteilt. Gemessen wird die Anzahl der von Versuchstieren überquerten Quadrate. Die Versuchs- 2>
dauer liegt bei 5 Minuten.
Die ED» ist diejenige Dosis, bei der (gegenüber der Kontrollgruppe) die Lokomotion der Tiere um 50%
gesteigert wird.
Im vorliegenden Fall wurde eine Kombination der jo Lochbrett-Methode nach Boissier mit der »open-field«-
Methode nach Janssen verwandt.
Die Versuche werden in einem klimatisierten und fensterlosen Raum (23°C, etwa 45% relative Luftfeuchtigkeit)
durchgeführt. Die Beleuchtung erfolgt durch i-> eine 60-Watt-Lampe, die 50 cm oberhalb des Loches
angebracht ist. Substanzgabe und Auswertung erfolgt wie oben angegeben.
Minor-Tranquilizer bewirken in der geeigneten Dosierung einen Grad von Lokomotion, wie er bei 4<i
Mausen gefunden wird, die die »open-field«-Methode bereits vorher kennengelernt haben, also damit vertraut
sind.
Unbehandelte Tiere, für die die Versuchsumgebung neu ist, zeigen eine stark eingeschränkte Lokomotion 4r>
und ängstliches Verhalten. Nachdem die Tiere die Versuchsumgebung mehrfach kennengelernt haben, ist
die Lokomotion während der Expositionszeit von 5 Minuten wesentlich stärker und das ängstliche Verhalten
nicht mehr zu beobachten. Die anxiolytische ">n
Wirkung der Minor-Tranquilizer äußert sich darin, daß naive Tiere sich so verhalten, als wenn sie mit der
Versuchsumgebung bereits vertraut seien.
Die beiden angewendeten Testmethoden haben unterschiedliche Bedeutung:
Die Verminderung der Fluchtwegexploration der Löcher bei den behandelten Tieren gestattet lediglich
eine Aussage über die Dämpfung des vom zentralen Nervensystem gesteuerten Verhaltens. Die bei den
behandelten Tieren gesteigerte Lokomotion dagegen ist ein Maß für die anxiolytische Wirkung.
Eine Verminderung der Fluchtwegexploration bei gleichzeitiger Steigerung der Lokomotion findet sich in
dieser Form ausschließlich bei Minor-Tranquilizern.
Diskussion der Ergebnisse
Bei der Exploration der Löcher zeigen sich die Handelspräparate Diazepam und Oxazepam den neuen
Verbindungen wirkungsmäßig überlegen. Dies bedeutet, daß die Tiere unter der Wirkung der jeweils
angegebenen Dosis im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren in ihrem Verhalten gedämpft werden.
Die sich als Lokomotionssteigerung äußernde Anxiolyse
findet sich bei Diazepam und Oxazepam bereits nach Dosen von 1 bis 2 mg/kg (vgl. Tabelle). Nur wenige
der neuen Substanzen sind dosismäßig ebenso wirksam, die meisten wirken erst in etwas höherer Dosierung.
Eine Betrachtung der Dosiswirkungskurven (vgl. Fig. I und II) ergibt jedoch, daß die neuen Verbindungen
in einem viel weiteren Dosisbereich anxiolytisch wirken als dies bei den beiden Vergleichssubstanzen der
Fall ist. Während sich die anxiolytische Wirkung bei Diazepam und Oxazepam im Bereich weniger mg/kg
abspielt, wirken die neuen Substanzen, wenn auch in etwas höherer Dosis, über einen Bereich von mindestens
50 mg/kg. Die neuen Verbindungen, die ihre anxiolytische Wirkung über einen viel breiteren
Dosenbereich entfalten, rufen diese Wirkung daher auch mit einer viel größeren therapeutischen Sicherheit
hervor. Bei den Vergleichssubstanzen führt schon eine geringfügige Steigerung der Dosis über den schmalen
anxiolytischen Bereich hinaus zu einer Sedation.
Dies entspricht der für den Menschen bekannten Erfahrung, daß Oxazepam und Diazepam zwar eine
anxiolytische Wirkungskomponente besitzen, diese jedoch selten zu beobachten ist und dann meist nur
passager auftritt, während die für diese Psychopharmaka typische sedativ-tranquilisierende Wirkung im
Vordergrund steht. Letztere findet sich bei den neuen Substanzen erst in sehr hoher Dosierung.
Im Vordergrund des Wirkungsbildes der neuen Substanzen steht dagegen die anxiolytische Wirkung.
Diese bei Mäusen gemachten Beobachtungen fanden bereits eine Bestätigung in klinischen Untersuchungen,
wobei sich eine Stimmungsaufhellende und anxiolytische. jedoch nicht tranquilisierende Wirkung zeigte.
| ED50- Lokomotion |
LD50 |
| mg/kg | mg/kg |
| 7 | >288O |
| 33 | >3300 |
| 1 | >3320 |
| 10 | 1770 |
S-Phenyl^-trifluormethyl-^-dioxo-l^AS-tetrahydro^H-1,5-benzodiazepin
l-Methyl-5-(o-trinuormethyIphenyI)-7-chlor-2.4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-14-benzodiazepin
l-Methyl-5-<o-chlorphenyl)-7-trinuormethyI-2,4-dioxo-l,2,4,5-tclrahydro-3H-l,5-benzodia7epin
l-MethyI-5-phenyl-7-trif1uormethyI-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin
Fortsetzung
Verbindung
HD511-Lokomolion
mg/kg
LD51, mg/kg
l:/£Hydroxyäthyl-5-phenyl-7-chlor-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepin
Oxazepam
Diazepam
Chlordiazepoxid
Diazepam
Chlordiazepoxid
17
2500
| 1,9 | >2728 |
| 1,1 | 620 |
| 7 | 1200 |
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel ΐ werden 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis
25 mg als Einzeldosis und 10 bis 150 mg als Tagesdosis
vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen
erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten
können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie
Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat
oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werder. Zur Erzielung eines Depoteffekis oder zur Vermeidung von Inkompatibililälen kann der Kern auch
aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragaehülle zur Erzielung eines Depoteffekts
aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden
können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie
p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B.
unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der
Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inertem
Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch
Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinattonen mit üblichen Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,4-dioxo-2'
l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin
0,05MoI = 13,3 g2-Methylamino-5-trifluormethyl-diphenylamin
(Kp^,,: 140 bis 145° C) werden in 250 ml
absolutem Chloroform gelöst und bei 50° C unter Rübren innerhalb 5 Minuten mit 10 g Malonsäuredichlorid
versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 50° C nach, kühlt ab, gibt auf Eiswasser und macht leicht ammoniakalisch.
Nach Abtrennen und Auswaschen wird die Chloroformphase getrocknet und eingedampft und der Rückstand
aus Metbylenchlorid-lsopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 25 bis 30% d. Th.; Fp. 203 bis 205° C.
7-Chlor-1 -(j9-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,4-dioxol,2,4.5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin
Eine Mischung von 0,1 Mol = 28,6 g 7-Chlor-5-phenyi-2,4-dioxo-1,2,4,5-teirahydro-3!
1-1,5-benzodiazepin, 500 ml Methanol, 25 ml H2O, 10 bis 15 ml Äthylenoxid
und 1 ml Triton B werden ca. 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung,
die eingedampft wird. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt,
getrocknet und das Methylenchlorid eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,6 g (= 78%
d. Th.) farblose Kristalle vom Fp. 208 bis 210° C.
Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
| Beispiel | R. | R2 | R3 | Fp. 0C |
| 3 | CH3 . | CF3 | Cl | 204-205 |
| 00 4 | CH3 | CF3 | CF3 | 164-165 |
| 5 | CH3 | Cl | CF3 | 175-177 |
| 6 | H | H | CF3 | 258-260 |
| 7 | H | Cl | CF3 | 230-232 |
| 65 g | C2H5 | H | CF3 | 180-182 |
| 9 | n-CjH7 | H | CF3 | 185-188 |
| 10 | i-CjH7 | H | CF3 | 176-178 |
ti
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele 1. Dragees
1 Drageekern enthält:
a) 7-Chlor-l-(j3-hydroxyäthyl)-
a) 7-Chlor-l-(j3-hydroxyäthyl)-
hydro-3H-1,5-benzodiazepin
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
10,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1.0 mg
0,5 mg
| 55,0 mg | |
| 1 -Methyl-S-phenyl^-trifluor- | |
| methylphenyl^^-dioxo-l^AS-tetra- | |
| hydro-3H-l,5-benzodiazepin | 10,0 mg |
| Milchzucker | 2S,5 mg |
| Maisstärke | 15,0 mg |
| Gelatine | 1,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
55,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%ige.i wäßrigen Gelatinelösung
durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40° C getrocknet und nocnmals durch ein
Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so
erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilie einer wäßrigen
Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen
Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
1 Zäpfchen enthält:
7-Trifluormethyl-1 -methyl-5-phenyl-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-
3H-l,5-benzodiazepin 10,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45;
ein Triglyceringemisch) 1690,0 mg
Herstellung
Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf
40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Erläuterungen zu F i g. II
We 352: l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-
IH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dior;
We 405: 1 -Methyl-5-(o-trifluormethylphenyl)-
7-chlor-1H-1,5-benzodiazepin-
2,4-(3H,5H)-dion
We 420: l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-trifluor-
We 420: l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-trifluor-
methyl- IH-1,5-benzodiazepin-
2,4-(3H,5H)-dion
We 452: S-Phenyl^-trifluormethyl-1H-
We 452: S-Phenyl^-trifluormethyl-1H-
l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion Hpt 1453: l-p-Hydroxyathyl-S-phenyl^-chlor-lH-
l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. ^
benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
CH2
(D
10
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|---|---|---|---|
| DEB0091071 | 1967-02-07 | ||
| DEB0096281 | 1968-01-18 | ||
| DEB0096282 | 1968-01-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670305A1 DE1670305A1 (de) | 1970-12-03 |
| DE1670305B2 true DE1670305B2 (de) | 1981-05-14 |
| DE1670305C3 DE1670305C3 (de) | 1982-03-25 |
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Family Applications (3)
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| DE19681670306 Pending DE1670306A1 (de) | 1967-02-07 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen |
Family Applications Before (1)
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|---|---|---|---|
| DE19671670190 Pending DE1670190A1 (de) | 1967-02-07 | 1967-02-07 | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen |
Family Applications After (1)
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