DE2062226C2 - 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one, ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
15
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls
ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei
Kohlenstoffatomen bedeutet gemäß Patent 1913536, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 in ortho-Stellung steht und den Methyl- oder
TriP.uormetbylrest oder ein Fluor- oder Bromatom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-HaIogenpropionylamino)-diphenylamine
der allgemeinen Formel II
NH-CO-CH2-CH2-X
(ID
in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in
polaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel unter Halogen-Wasserstoffabspaltung
cyclisiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1
ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich in an sich bekannter Weise in Derivate verwandelt, in
welchen R'· einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen
bedeutet.
3. Verwendung der l-Phenyl-23,44-tetrahydrolH-l^-benzodiazepin-2-one
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
60
Gegenstand des Hauptpatents 19 13 536 sind neue 1 -Phenyl^AS-tetrahydro- IH-1,5-benzodiazepin-2-one
der allgemeinen Formel
65
CH,
(IH)
in welcher R* ein Wasserstöffatom oder einen gegebenenfalls
ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder
Chloratom darstellen. Die Verbindungen des Hauptpatents
blitzen wertvolle pharmakologische !Eigenschaften.
Sie sollen als Arzneimittel mit tranqirtfisierender
Wirksamkeit Verwendung finden.
Gegenstand des Hauptpatents ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen l-Phenyl-23,44-tetrahydro-lH-l,5-benzodlazepin-2-one,
welche in überraschender Weise dadurch erhalten werden, daß man 2-(3-HaIogenpropionylamino)-dipbenyIamine der allgemeinen
Formel
30
35
40
(IV)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in polaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart halogenwasserstoffbindender
Mittel unter Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und gegebenenfalls Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nachträglich in an sich bekannter Weise
in Derivate verwandelt, in welchen R1 einen gegebenenfalls
ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde nun gefunden, daß weitere strukturell ähnliche Verbindungen ebenfalls überraschend gute
Eigenschaften besitzen.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aus den Patentansprüchen ersichtlich.
Als polares aprotisches Lösungsmittel für das Verfahren des Anspruchs 2 für die Ringschlußreaktion
kommt z.B. Dimethylformamid in Betracht. Als halogenwasserstoffbindende Mittel seien beispielsweise
Alkalicarbonate oder Natriumamid genannt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Temperaturen bis etwa
2000C durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch mittels Natriumamid in flüssigem Ammoniak durchgeführt
werden. Verbindungen, in denen R3 ein Fluor- oder
Bromatom bedeutet, lassen sich z. B. besonders einfach herstellen, indem entsprechende Verbindungen der
allgemeinen Formel II in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat auf 100 bis 1500C erhitzt
werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 2 h beendet.
Die nachträgliche Alkylierung am Stickstoffatom in
5-Stellung, kann in üblicher Weise erfolgen. Hierzu
eignet sich beispielsweise die Umsetzung mjt den
entsprechenden Alkylhalogeniden oder Dialkytsulfaten,
gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, oder durch reduktive Alkylierung mit Carbonylverbindungen
in Gegenwart eines Reduktionsmittels bzw. katalytisch erregten Wasserstoffs.
Die neuen Verbindungen besitzen sehr gute tranquilüsierende
antikonvulsive Wirkungen und sind gut to verträglich. Darüber hinaus zeigen sie nur eine geringe
muskelrelaxierende Wirkung, die für einen Tagestranquilizer unerwünscht ist Diesen Sachverhalt zeigen die
in der Tabelle angegebenen Daten für die neuen Verbindungen, im Vergleich mit bekannten Substanzen.
■ Die Versuchsanordnungen waren wie folgt:
In Versuchsanordnung t dienen -durch Pentetrazol induzierte Krampfanfälle der Maus (L. S. Goodman et
aL, J. PharmacoL exp. Ther, 108, 168-176 [1953]) zur
Erfassung der antikonvulsiven Wirksamkeit der Verbindüngen; außerdem gibt dieser Test einen deutlichen
Hinweis auf tracquilisierende Eigenschaften der Substanz
(G. Zbinden a. L D. Randall in Advances in Pharmacology, ed. S. Garattini e. P, A. Shore, Academic
Press, New York, VoL 5 [1967J 213 bis 291). Ais mittlere
effektive Dosis (ED50) wird die Dosis angegeben, die bei
der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe verhindert.
Zur Erfassung von muskelrelaxiefenden Wirkungen
wird in Versuchsanordnung 2 die Haltefähigkeit von Mäusen an einem horizontal hängenden. Drahtgitter
geprüft (W. Kondzielle, Arch. int. PharmacodyrL, 152,
277 bis 284 [1964]j..Die ED50 stellt die Dosis dar, bei welcher die Hälfte der Tiere innerhalb 1min vom
HängegitterherabfällL -
In Versuchsanordriung 3 wird als Maß für sedierende
Substanzeigenschaften die Verlängerung einer Hexobarbitalnarkose an der Maus herangezogen. Das
Hexobarbital wurde als Na-SaIz in einer Dosis von 7Q mg/kg L v. 20 min nach oraler Gabe der Versuchssub-
stsvz appliziert Als ED2SUh wird die Dosis ermittelt,
weiche die Narkosedauer (Seitenlage, Verlust des righting-reßex) verdoppelt ' :
In Versuchsanordnung4 wird als mittlere letaleDosis
(LD50) an Mäusen die Dosis bestimmt, die nach einmaliger oraler Gabe bei der Hälfte der Tiere den Tod
innerhalb 24 h herbeiführt
Wie die Daten zeigen, unterscheiden sich die neuen Verbindungen in sehr vorteilhafter Weise von bekannten
Substanzen durch ihr Wirkungsspektrum.
| R1 | R2 | 1 | 2 | Fp. | 3 | 4 | 2:1 | .= 115 bis 116° C (aus Isopropy !alkohol) | 3:1 |
| ED50 | ED50 | ED2&ch | LD50 | ||||||
| mg/kg | mg/kg | mg/kg | mg/kg | ||||||
| p.o. | p.o. | p.o. | p.o. | ||||||
| H | 2-CHj | 8 | 160 | 35 | 700 | 20 | 4,4 | ||
| CHj | 2-CH, | 16 | 420 | 70 | 4800 | 26 | 4,4 | ||
| H | 2-F | 2,4 | 80 | 20 | 450 | 33 | 8.3 | ||
| CH3 | 2-F | 4,5 | 110 | 25 | 500 | 24 | 5,6 | ||
| H | 2-Br | 4,1 | 655 | 40 | 4000 | 160 | 9,8 | ||
| H | 2-CFj | 4,0 | 151 | 25 | 800 | 38 | 6,2 | ||
| Chlordiazepoxid | 5,0 | 33 | 10 | 780 | 6,6 | 2,0 | |||
| Diazepam | 0,6 | 1,5 | 1,0 | 1400 | 2,5 | 1,6 | |||
| Oxazepam | 1,8 | 3,0 | 2,0 | 5000 | 1,7 | 1,1 | |||
| Beispiel 1 |
8-Chlor-1-(2-methyiphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1
H-l^-benzodiazepin-2-on
Zu einer siedenden Suspension von 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid wird
unter Rühren eine Lösung von 68 g 2-(3-ChlorpropionyI-amino)-5-chlor-2'-methyI-diphenylamin
in 150 ml Dimethylformamid innerhalb 0,5 h zugetropft und anschließend
2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, das anorganische
Salzgemisch mit Dimethylformamid nachgewaschen und das gesamte Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
(73% der Theorie)
2-(3-Chlorpropionylamino)-5-chlor-2'-methyl-
2-(3-Chlorpropionylamino)-5-chlor-2'-methyl-
diphenyiamin
wird durch Umsetzung von
2-Amino-5-chlor-2'-methyl-diphenylamin mit
3-ChIorpropionylchlorid erhalten.
2-Amino-5-chlor-2'-methyl-diphenylamin mit
3-ChIorpropionylchlorid erhalten.
8-Chlor-1 -(2-trifluormethyIphenyl)-23,4,5-tetrahydro-1H-1
r5-benzodiazepin-2-on
gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze Eisen(III)-nitrat
bis zum Verschwinden der Blaufärbung gerührt In die erhaltene Suspension von Natriumamid werden 35 g
2-(3-Chlorpropionylamino)-5-chIor-2'-trifluormethy1diphenylamin portionsweise eingetragen. Dann wird das
abgedunstet. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Essigsäureethylester/Petrolether
umkristallisiert.
Ausbeute: 26,5 g; Fp.= 147 bis 148°C
(81% der Theorie)
2-(3-ChIorpropionylamino)-5-chlor-2'-trifluor-
2-(3-ChIorpropionylamino)-5-chlor-2'-trifluor-
methyl-diphenylamin
Fp.= if2bislt3°C(ausIsopropyIalkohol) wird durch Umsetzung von
Fp.= if2bislt3°C(ausIsopropyIalkohol) wird durch Umsetzung von
2-AminOr2'-trifluürniethyl-diphenylamin mit *
3-Chlorpropionylchlorid erhalten.
Auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise ι ο
können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden:
8-ehIÖr-l-{2-fluorphenyI)-23,4,5-tetrahydro-
1 H-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp.= 168 bis 169°C(aus Isopropanol)
l-(2-Bromphenyl)-8-chIor-2A4,5-tetrahydro-
1 H-l,5-benzodiazepin-2-on Fp.= 192 bis 193°C(aus Isopropanol)
Beispiel 3
8-Chlor-l-(2-methyIphenyl)-23,4^-tetrahydro-lH-14-benzodiazepin-5-methyI-2-on
8-Chlor-l-(2-methyIphenyl)-23,4^-tetrahydro-lH-14-benzodiazepin-5-methyI-2-on
23 g 8-Chlor-t-(2-methyIphenyl)-23A5-tetrahydrolH-l^-benzodiazepin-2-on
werden in 150 ml Dimethylformamid mit 15 g Methyliodid und 11g wasserfreiem
Kaliumcarbonat Z h auf dem siedenden Wasserbad gerührt Das ReaKtionsgemisch wird in 1000 ml Wasser
gegossen, wobei das Produkt beim Umrühren durchkristaüisiert
Man sa'jgt ab, wäscht gründlich mit Wasser
und kristallisiert aus Isopropanol um.
Ausbeute:21 g; Fp.= 148 bis 149° C (87% der Theorie)
Auf die gleiche Weise kann folgende Verbindung hergestellt werden:
trahydro-lH-1.5-benzodiazepie-2-on
Fp. = 154 bis 155° C (aus Isopropanol)
Claims (1)
1. i-Phenyl-23„4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-2-one
der allgemeinen Formel I
CH,
(D
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Family Applications Before (1)
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| DE19702062237 Expired DE2062237C2 (de) | 1970-03-04 | 1970-12-17 | 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung |
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-
1970
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- 1970-12-17 DE DE19702062226 patent/DE2062226C2/de not_active Expired
Also Published As
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