DE2062226A1 - 1 Aryl 2,3,4,5 tetrahydro IH 1,5 benzodiazepin 2 one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1 Aryl 2,3,4,5 tetrahydro IH 1,5 benzodiazepin 2 one und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
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Description
- l-Aryl-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 19 13 536. 5) sind neue 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R2 und/oder R Wasserstoffatome oder Chloratome darstellen. Die 3 Verbindungen des Hauptpatentes besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sollen als Arzneimittel mit antikonvulsiver und sedativer Wirksamkeit Verwendung finden und sind auch geeignet als Zwischenprodukte ftlr die Synthese weiterer Arzneimittel.
- Gegenstand des Hauptpatentes ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen l-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-one, welche in überraschender Weise dadurch erhalten werden, dass man 2-(3 -Halogenpropionylamino)-diphenylamine der allgemeinen Formel in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, nachträglich in an sich bekannter Weise in Derivate verwandelt, in welchen R1 einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Es wurde nun gefunden, dass weitere strukturell ähnliche Verbindungen ebenfalls überraschend gute Eigenschaften besitzen.
- Gegenstand der Erfindung sind l-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-one gemäss Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 19 13 536. 5), dadurch gekennzeichnet, dass der in den Verbindungen des Hauptpatentes am Stickstoffatom des 7-Rings enthaltene gegebenenfalls substituierte Phenylrest zusätzlich durch den Rest R4 substituiert ist, der ein Wasserstoff- oder Halogenatoms eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-A*omen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 kein Wasserstoff- oder Chloratom ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, und dass R4 weiter kein Wasserstoffatom ist, wenn R3 ein Chloratom ist.
- Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von l-Aryl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin--2-onen gemäss Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 19 13 536. 5)> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formehl 11 des Hauptpatentes in die Reaktion einsetzt, in denen der am Stickstoffatom des 7-Rings enthaltene gegebenenfalls substituierte Phenylrest zusätzlich durch den Rest R4 substituiert ist, der ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine A1-.
- kyl- oder Alkoxygruppe mit Jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 kein Wasserstoff- oder Chloratom ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, und dass R4 weiter kein Wasserstoffatom ist, wenn R3 ein Chloratom ist.
- Als Lösungsmittel kommen für die Ringschlussreaktion bevorzugt polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Betracht. Da bei der Reaktion Halogenwasserstoff abgespalten wird, ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart einer Base vorzunehmen. Als Basen seien beispielsweise Alkalicarbonate oder Natriumamid genannt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Temperaturen bis etwa 2000 C durchgeführt werden Die Reaktion kann auch mittels Natriumamid in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten R2> R3 oder R4 ein Halogenatom bedeuten, lassen sich z.B.
- besonders einfach herstellen, indem entsprechende Verbindungen.
- der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat auf 100 - 1500 C erhitzt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 2 Stunden beendet.
- Die nachträgliche Alkylierung am Stickstoffatom 5 kann in dblicher Weise erfolgen. Hierzu eignet sich beispielsweise die Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, oder durch reduktive Alkylierung mit Carbonylverbindungen in Gegenwart eines Reduktionsmittels bzw. katalytisch erregten Wasserstoffs.
- Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel mit antikonvulsiver, sedativer, muskelrelaxierender sowie analgetischer Wirksamkeit Verwendung finden.
- Beispiel 1 8-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiasepin-2-on -Zu einer siedenden Suspension von 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid wird unter Rühren eine Lösung von 68 g 2-(3-Chlorpropionylamino)-5-chlor-4o-methoxy-diphenylamin in 150 ml Dimethylformamid innerhalb. einer halben Stunde zugetropft und anschliessend zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, das anorganische Salzgemisch mit Dimethylformamid nachgewaschen und das gesamte Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 44 g, Fp = 198 - 1990 C (73 % der Theorie) 2- (3-Chlorpropionylamino) -5-chlor-41 -methoxy-diphenylamin Fp = 131 - 1320 C (aus Isopropylalkohol) wird durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlor-4'-methoxy-diphenylamin mit 3-Chlorpropionylchlorid erhalten.
- Beispiel 2 1-(4-Methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on In 500 ml flüssigem Ammoniak werden 2,4 g Natrium gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze Eisen-lil-nitrat bis zum Verschwinden der Blaufärbung gerührt. In die erhaltene Suspension von Natriumamid werden 29 g 2-(3-Chlorpropionylamino)-4'-methyldiphenylamin portionsweise eingetragen. Dann wird das Kältebad entfernt und der Ammoniak unter Rühren abgedunstet. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
- Ausbeute: 20,5 g, Fp = 198 - 1990 C (81 % der Theorie) 2-(3-Chlorpropionylamino)-4'-methyl-diphenylamin Fp = 112 - 1130 C (aus Isopropylalkohol) wird durch Umsetzung von 2-Amino-41 -methyl-diphenylamin mit 3-Chlorpropionylchlorid erhalten.
- Auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden: 8-Chlor-1-(2 -methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 150 - 1510 C (aus Isopropylalkohol) 1-(2 -Methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 127 - 1280 C (aus Essigsäureäthylester) 8-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 147 - 1480 C (aus Essigsäureäthylester) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 188 - 1890 C (aus Äthanol) 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 168 - 1690 C (aus Isopropylalkohol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 147 - 1480 C (aus Diisopropyläther) 8-Chlor-1-(3-methylphenyl)-2,3,4v5-tetrahydro-lH-i,5-benzodiazepin-2-on Fp = 172 - 1730 C (aus Äthanol) 8-Chlor-1-(4-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 208 - 2090 C (aus Äthylmethylketon) 8-Chlor-1-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 178 - 1790 C 8-Chlor-1-(4-bromphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 216 - 2170 C (aus Äthylmethylketon) 8-Chlor-1-(3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 148 - 1490 C (aus Diisopropyläther) 1-(2,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 197 - 1980 C (aus Essigsäureäthylester) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 211 - 2120 C (aus Chloroform) 8-Chlor-1-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 250 - 2510 C (aus Eisessig) 8-Chlor-1-(2,3-dichlorphenyl)-2,3,4v5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 144 - 145°C (aus Isopropanol) 1-(2-Bromphenyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin 2-on Fp = 192 - 1930 C (aus Isopropanol) 8-Chlor-1-(2-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 147 - 1480 C (aus Essigsäureäthylester/Petroläther) Beispiel 3 8-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 23 g 8-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on werden in 150 ml Dimethylformamid mit 15 g Methyljodid und 11 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1000 ml Wasser gegossen, wobei das Produkt beim Umrubren durchkristallisiert. Man saugt ab, wäscht gründlich mit Wasser und kristallisiert aus Isopropylalkohol um.
- Ausbeute: 19 g, Fp = 144 - 14g° C (79 % der Theorie) Auf die gleiche Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden: 8-Chlor-5-methyl-1-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 148 - 1490 C (aus Isopropylalkohol) 1-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 129 - 1300 C (äus Essigsäureäthylester) 8-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 150 - 151 C (aus Essigsäureäthylester/Petroläther) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 78 - 790 C (aus Diisopropyläther) 5-Allyl-1-(4-methoxyphenyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Kp = 189 - 1920 C/0,1 Torr 5-Methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 benzodiazepin-2-on Fp = 104 - 1050 C (aus Diisopropyläther) 1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp - 134 - 1350 C (aus Isopropylalkohol) 1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 133 - 1340 C (aus Isopropylalkohol} 5-Allyl-8-chlor-1-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Fp = 154 - 155° C (dus Isopropanol)
Claims (1)
- Patent ansprüche 1.) 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-one gemäss Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 19 13 536. 5), dadurch gekennzeichnet, dass der in den Verbindungen des Hauptpatentes am Stickstoffatom des 7-Rings enthaltene gegebenenfalls substituierte Phenylrest zusätzlich durch den Rest R4 substituiert ist, der ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 kein Wasserstoff- oder Chloratom ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, und dass R4 weiter kein Wasserstoffatom ist, wenn R3 ein Chloratom ist.2.) 8-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 3.) 1-(4-Methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 4.) 8-Chlor-1-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on 5.) 1-(2-Methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 6.) 8-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 benzodiazepin- 2-on 7.) 1-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 8.) 8-Chlor-(2-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 9.) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 10.) 5-Allyl-8-chlor-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-l, 5-benzodiazepin-2-on 11.) 8-Chlor-1-(3-methylphenyl)-2,3ß4,$-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin- 2-on 12.) 8-Chlor-1-(4-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-9-on 13.) 8-Chlor-1-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin- 2-on %14.) 8-Chlor-1-(4-bromphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 15.) 8-Chlor-(3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 16.) 1-(2,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazopin-2-on 17.) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 18.) 8-CHlor-1-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 19.) 8-Chlor-1-(2)3-dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-on 20.) 1-(2-Bromphenyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 21.) 8-Chlor-1-(2-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 22.) 8-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-5«-methyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-1,5-benzodiazepin-9-oll 23.) 8-Chlor-5-methyl-1-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 24.) 1-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 bcnzodiazepin-2-on 25.) 8-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-1,5-benzodiazepin-2-on 26.) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin- 2-on 27.) 5-Allyl-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 28.) 5-Methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-1,5-benzodiazepin-2-on 29.) 1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 30.) 1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 31.) Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydrolH-1, 5-benzodiazepin-2-onen gemäss Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 19 13 536. 5), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel II des Hauptpatentes in die Reaktion einsetzt, in denen der am Stickstoffatom des 7-Rings enthaltene gegebenenfalls substituierte Phenylrest zusätzlich durch den Rest R4 substituiert ist, der ein Wasser stoff-oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 keill Wasserstoff- oder Chloratom ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, und dass R4 weiter kein Wasserstoffatom ist, wenn R3 ein Chloratom ist.32.) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid durchführt.33.) Verfahren nach Anspruch 31 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel wie likalicarbonaten durchführt 34.) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart basischer Kondensationsmittel beispielsweise mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak durchführte
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-
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Non-Patent Citations (4)
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| Ehrhart, G. - Ruschig, H.: Arzneimittel, Bd. 1, Weinheim 1968, S. 466-468 * |
| In Betracht gezogene ältere Anmeldung: DE-OS 19 13 536 * |
| Journal of Organic Chemistry, Bd. 28, 1963, S. 3016 * |
| Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 53, 1964, S. 577-590 * |
Also Published As
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