DE1670190A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen

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DE1670190A1 DE19671670190 DE1670190A DE1670190A1 DE 1670190 A1 DE1670190 A1 DE 1670190A1 DE 19671670190 DE19671670190 DE 19671670190 DE 1670190 A DE1670190 A DE 1670190A DE 1670190 A1 DE1670190 A1 DE 1670190A1
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Hauptmann Dr Karl Heinz
Zeile Dr Karl
Weber Dr Karl-Heinz
Dannenberg Dr Peter
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Description

Case 1/888 (274) We/Hg
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein
Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dionen
Ea wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
Rr
worin R, Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R , R. und Rcι die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 - 3 Kohlen-
009849/1949
Unterlagen (Art- 7 g 1 Abs. 'j. Nr. l Üit? 3 des Änderung «ι. i. ν 4.
-2-
16 7 O 1 9 ü
stoffatomen oder Halogenatome bedeuten, hervorragende pharmakologische, insbesondere psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, daß man in üblicher Weise ein N-Phenyl-2i-(2-aminophenyl)-malonsäure-alkylester-amid der allgemeinen Formel
OR
CH - R,
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und R«, R-z, R. und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen, cylisiert und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls anschließend in 1-Stellung alkyliert.
Verseifung und Ringschluß verlaufen glatt und in guten Ausbeuten sowohl in saurem als auch in alkalischem Milieu, vorzugsweise unter Verwendung eines alkoholischen bzw. wässrigalkoholischen Lösungsmittels; jedoch sind auch andere inerte lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, für den Säureringschluß außerdem Acetonitril, geeignet.
11ε saure Ringschlußmittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodawasserstoffsäure, ferner
0 0 9 8 A 9 / 1 9 4 9
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Percholsäure infrage. Beiapiele für alkalische Cyclisierungsmittel sind Natriumalkoholate und Alkalihydroxyde.
Die Reaktionszeiten sind von der Säure- bzw. Alkalimenge und von der Art des Lösungsmittels abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die Reaktion läuft vorzugsweise bei Zimmertemperatur ab.
Die Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formal I, in denen R, eine Alkylgruppe bedeutet, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So kann man beispielsweise von einer in 1-Stellung unsubstitulerten Verbindung der Formel I ausgehen und in diese mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, eine Alkylgruppe einführen. Zu diesem Zweck wird ein Alkalisalz einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten lösungsmittel gelöst, das Alkylierungsmittel zugegeben und das Reaktionsgemisch erwärmt.
Führt man die Cyclisierung Jedoch unter alkalischen Bedingungen durch, so läßt sich die Alkylierung nach beendeter Ringschlußreaktion auch ohne vorherige Isolierung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepin-2t4-dions durchführen. In diesem Fall wird das Alkylierungsmittel der Reaktionelösung zugefügt und das Gemisch erwärmt.
Nach dem oben' angegebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-lf 5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-phenyl-7-chloΓ-5H-l> 5-bensodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro~5-phenyl-7-methoxy-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-pheny1-8-ChIOr^H-I,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-phenyl-8-methyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-( 2-methoxyplienyl)-3H-l, 5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion,
- 4 009849/1949
Γ,5-Dihydro-5-(4-raethoxyphenyl)-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-(3-methylphenyl)-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dlhydro-5-(2-methylphenyl)-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-(2-äthylphenyl )-7-ohlor-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, l,5-Dihydro-5-(2-methoxyplienyl)-7-chlor-3H-l,5-'benzodiazepin-
2,4-dion, l,5-Dihydro-5-(3-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-5-(2-methyl-4-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,5-benzo-
diazepin-2,4-dion,
1,5-Dinydro-l-methyl-5-ph.enyl-3H-l, 5-benzodiazepin-2,4-dion, 1, S-Dihydro-l-methyl-S-ph-enyl^-chlor^H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-äthyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1, S-Dinydro-l-n-propyl-S-phenyl^-chlor^H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion,
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-n-butyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-DinydΓo-l-Inethyl-5-phβnyl-7-Iπethoxy-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-DihydΓo-l-πlβthyl-5-pllenyl-8·-chlor-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-n>etliyl-5-phenyl-8^nethyl-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-( 2-methoxyphenyl )-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-( 3-oiethoxyphenyl )-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-( 4-nethoatyphenyl )-3H-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-äthyl-5.-( 2-methoacyplienyl) -3H-1,5-benzodiazepin-
2,4-dion, 0098A9/19A9
l,5-Dihydro-l-methyl-5-(3-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,5-benzo-
diazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-(2-methylphenyl)-7-chlor-3H-l,5-benzo-
diazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-(2-äthylphenyl)-7-ChIOr^H-I,5-benzo-
diazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-(2-methoxyphenyl)-8-chlor-3H-l,5-benzo-
diazepin-2,4-dion, 1,5-Dihydro-l-methyl-5-(2-methyl-4-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,5-
benzodiazepin-2,4-dion, 1,5-Dib.ydro-3-IDethyl-5-phenyl-7-chlor-l, 5-benzodiazepin-2,4-dion
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäure-alkylester-amide der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Sie können erhalten werden durch Umsetzung entsprechend substituierter tf-Phenyl-N-^-nitrophenyl)-amine mit einem Malonsäure-monoalkylester-halogenid zum N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäure-alkylester-amid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach folgendem Reaktionsschema:
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O R2 O
Hal-C-CH-C-OAlkyl R
Die Herstellung des N-Fhenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäure~ alkylester-amids gelingt beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amins in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, !Toluol oder Xylol mit einem Malonsäurealkylester-halogenid. Die Nitroverbindung wird hierbei durchweg in guten Ausbeuten, ( > 80 #) und in kristalliner Form erhalten.
Die anschließende Reduktion kann sowohl auf chemischem Wege ale auch katalytisch erfolgen, beispielsweise durch Hydrie-
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rung mit Raney-Nickel oder mittels Eisen/Eisessig.
Bei der Ringschlußreaktion zum l,5-Dihydro-5-phenyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion ist es nicht unbedingt notwendig, von isolierten Verbindungen der Formal II auszugehen; man kann vielmehr auch nach Entfernung des Katalysators die das Hydrierungsprodukt enthaltende lösung direkt mit den oben angeg führten Cyclisierungsmitteln behandeln.
Die neuen, verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können im Gemisch mit den bekannten Arzneimittelträgern in den Anwendungaformen, wie sie in der Galenik für parenterale oder enterale Applikationen üblich sind, zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsfonaen sind beispielsweise Tab«letten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektee Anwendung finden. Die Herstellung dieser Zubereitung erfolgt nach an eich bekannten Pertigungsmethoden.
Die Dosierung beträgt 1 - 50, vorzugsweise 5 - 25 mg/Dosis.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1
1.5-Dihydro-.5-phenyl-7-chlor-3H.-l. 5-benzodiazepin-2.4-dion'
a) 39 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlor-phenyl)-iDalon3äure-äthylesteramid vom Pp. 108-1090C werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und die Lösung mit 75 ml Wasser verdünnt. Bei Zimmertemperatur kristallisieren über Naeht 20,5 g (60,5 # d.Th.) lt5-Dlhydro-5-phenyl-7-chlor-3H-lt5-l3enzodiazepin-2,4-dion vom Pp. 300-3020C aus.
Die gleiche Verbindung- erhält man durch Zugabe konzentrierter Salzsäure zu der vom Katalysator befreiten methanolischen P lösung des hydrierten N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-amids und Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
b) Das hierbei als Ausgangsstoff verwendete N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylester-aniid kann beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:
50 g N-Fhenyl-N-(2-nitro-5-ehlorphenyl)-amin und 35,5 g Malonsäureäthylesterchlorid werden in 500 ml Benzol gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Benzollösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser auegewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Methanol kristallisieren ) 52 g, (=82 % d.Th.) N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlor-phenyl)-malonsäureäthylester-amid vom Pp. 83-850C aus. 52 g N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid werden in Methanol gelöst und bei 6 atü und Zimmertempe-. ratur mit Raney-Nickel hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Kolbenrtickstand aus wenig Methanol kristallisiert. Man erhält 29,4 g (= 62 1» d.Th.) N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-iDalonsäureäthylester-amid vom Pp. 108-1090C
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Beispiel 2
1,5-Dihydro-5-phenyl-7-chlor-3H-l. 5-benzodiazepin-2.4-dion
9 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-nialon3äureäthylesteramid vom Fp. 108-1090C werden "bei Zimmertemperatur zu einer Natriumäthylatlösung (Hergestellt aus 100 ml absolutem Alkohol und 730 mg Natrium) gegeben. Die Lösung bleibt 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Kolbenrückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Nach dem Ansäusern der lösung mit konzentrierter Salzsäure können 6,6 g (= 96 # d.Th.) 1,5-Dihydro-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Fp. 298-3000C abgenutscht werden.
Beispiel 3
1,S-Dihydro-l-methyl-S-phenyl^-chlor^H-l,5-benzodiazepin-
2,4-dion
1,65 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid vom Fp. 108-1090C werden zu einer Natriumäthylatlösung hergestellt aus 20 ml absolutem Alkohol und 150 mg Natrium, gegeben. Die Lösung bleibt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Anschließend wird 1 ml Methyljodid zugeführt und das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird mit Wasser veraetzt und die Lösung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingeengt und aus dem Rückstand durch Behandlung mit Essigester/Kohle 599 mg 1,5-Dihydrol-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Fp. 169-17O0C isoliert werden. Die Ausbeute betragt 34 £ d.Th.
Beispiel 4
1.5~Dihydro-5-phenyl-7-chlor-3H-l. 5-benzodiaze-pin-2.4-dion
10 g N-Phenyl-N-(2-amino-5-chlorphenyl)-malonsäureäthylesteramid werden in 50 ml Alkohol und 1,7 g Kaliumhydroxyd gelöst und 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird dae Gemisch noch 45 Minuten unter Rückfluß auf dem Wasser-
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bad erhitzt, die alkalische Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und die stark alkalische Lösung mit Eisessig auf pH 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutseht. Ausbeute: 4,3 g (= 50 £ d.Th.) 1,5-Dihydro-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Fp. 297-30O0C.
Beispiel 5
1.5-Dlhydro-5-phenyl-7-methoxy-3H-l.5-benzodiazepir.-2, A-dion
41 g N-Phenyl-N-(2-nitro-5-methoxyphenyl)-malon3äureäthyleater- ^ amid vom Fp. 96-970C (hergestellt analog Beispiel 1 b) werden in Methanol gelöst mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach der Filtration des RaneyT?ickels wir! die Lösung auf ca. 300 ml eingeengt, mit 7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend Wasser bis zur beginnenden Trübung zugegeben. Ober Nacht kristallisieren 11 g (=32,2 % d.Th.) 1,5-Dihydro-5-phenyl-7-methoxy-3H-l, 5-benzodiazepin-2,4-dion vom Fp. 2470C aus.
Beispiel 6
115-Dihydro-5-phenyl-3H-l.5-benzodiazepin-214-dion
90 g N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäureäthylester-anjid fc (hergestellt analog Beispiel 1 b) werden in Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 2n wässriger Salzsäure gelöst. Es tritt langsam Ringschluß ein. Nach 5 Stunden können 26,1 g (= 40 £ d.Th.) l,5-Dihydro-5-phenyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Fp. 28O0C abgenutseht werden.
Beispiel 7
1.5-Dlhydro-5-( 4-methoxyphenyl )-3H-l, 5-benzodiazepin-2.4-dion
71 g N-(4-Methoxyphenyl)-N-(2-nitrophenyl)-malonsäureäthyleeter-amid (hergestellt analog BeiBpiel 1 b) werden in Methanol gelöst und mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 6 atü hydriert. Der Katalysator wird abgenutseht und die
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methanoliache Lösung bis auf ca. 200 ml eingeengt. Nach Zugabe von H ml konzentrierter Salzsäure und 150 ml. Wasser "bleibt die nun-ichot klare Lösung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird das ausgeschiedene l,5-Dihydro-5--(4-methoxyphenyl)-3H-1,c-benzodiazepin-2,4-dion in einer Ausbeute von 30 g (= 54 % d.Th.) vom Pp. 286-29O0G abgenutscht.
Bei πpiel 8
1 ,t'-IMhydro-ci-phenyl-8-niethyl-3H-lt5-benzodiazepin-2,A-dion
AO r. N-Phenyl-N-(2-nitro-4-methylphenyl)-malonsäureäthyleater-amid (hergestellt analog Beispiel 1 b) vom Fp. lo4-lo8°G worden in Methanol mit Raney-Nickel hydriert, der Katalysator abgesaugt und die methanolische Lösung auf 200 ml eingeenr+-. Die Lösung wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und Wasser bis zur Trübung zugegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur können 20 g (= 65 # d.Th.) 1,5-Dihydro-5-phenyl-8-methyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Pp. 284-2850C abgenutscht werden.
Beispiel 9
l^-Dihydro-l-methyl-S-phenyl-T-chlor^H-ljS-benzodiazepin-
2,4-dion
5 g l,5-Dihydro-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-"benzodiazepin-2f4-dion (hergestellt analog Beispiel 1 b) werden in 250 ml. Dioxan gelöst und mit 1,5 g Natriumamid versetzt. Die Lösung wird 3 Stdn. auf 600C erwärmt, wobei die Verbindung als Natriumsalz klar in Lösung geht. Anschließend werden 5 ml Methyljodid zugegeben und weitere 6 Stunden auf 700C erwärmt. Nach Zugabe von etwas Methanol wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Korbenrückstand in Wasser aufgenommen und die Wässrige Lösung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Umkristallisation aus Essigester können 3,4 g· l,5-DiliydPo-l-_et_yl-5-p-eiiyl-7-clilor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Pp. 169-170°C isoliert werden.
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Beispiel 10
115-Dihydro-5-phenyl-3H-l15-benzodlazepin-2,4-dion
Zu einer Suspension von 117 g Eisenpulver, 730 ml Äthanol, 300 ml Eisessig und 210 ml Wasser, die zum Sieden erhitzt und gerührt wird, werden 60 g N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäureäthylester-amid zugegeben; das Reaktionsgemisch bleibt dabei ständig im Sieden. Danach wird der Ansatz £ noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, das unverbrauchte Eisenpulver abg.enutscht und die Lösung im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von verdünntem Ammoniak zum Reaktionsrückstand wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Kolbenrückstand wird mit alkoholischer Kalilauge verseift, die Lösung eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Aus der wässrigen Lösung fällt das 1,5-Dihydro-5-phenyl· 3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion vom Pp. 2800C aus.
Beispiel 11
1, S-Dihydro^-methyl-^-phenyl^-chlor-l, 5-benzodiazepin-
2,4-dion
116 g N-Phenyl-N-(2-nitro-5-chlorphenyl)-aHoaethylroalonsäureäthylester-amid vom Pp. 72-760C (hergestellt analog Beispiel 1 b) werden in Methanol gelöst und unter gelinden Bedingungen mit Raney-Nickel reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel Im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst, 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Der Ansatz bleibt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man erhält 55,5 g (= 66 $ d.Th.) !,S
diazepin-2,4-dion vom Pp. 298-2990C
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167Ü19U
Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
ΐ σχ
CH -
Beispiel Rl R2 R3 R4 R5 Pp
Nr. 0C
12 H H 2-OCH3 H H 295-97
13 H H 3-OCH3 H H 213
14 H H H H 8-Cl 303-04
15 H H 3-CH3 H H 244-46
16 H H 2-OCH3 H 7-Cl 281
17 H H 3-Cl H 7-Cl 256
18 H' H 2-CH3 H 7-Cl 223
19 CH3 H H H H 166-70
20 C2H5 H H H 7-Cl 226-27
21 CH3 H H H 7-OCH3 131-32
22 CH3 H H H 8-01 160-61
" 23 CH3 H H H 8-CH3 153
24 CH3 H 2-OCH3 H H 205
25 CH3 H 3-OCH3 H H 127
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Rl R2 - 14 - R4 16 R5 7019U - 15
Beispiel R3 Pp
Nr. CH3 H H H 0C
26 O2H5 H 4-OCH3 H H 175
27 CH, H 2-OCH3 H 7-Cl 194-95
28 3-Cl 189-91
CH3 H H 7-Cl
29 CH3 H 2-CH3 H 8-Cl 199-201
30 U-C3H7 H 2-OCH3 . H 7-Cl 221-22
31 1-C3H7 H H H 7-Cl 195-97
32 H H H H H 141-43
33 H CH3 4-Cl H 7-Cl 245
34 H H 2-CH3 H 6-Cl 306
35 H H H 4-CH3 7-Cl 235
36 H H 2-CH3 H 7-Cl 258-59
37 C2H5 CH3 4-Cl H 7-Cl 264-66
38 CH3 H H H H 208-10
39 CH3 CH3 4-Cl H 7-Cl I9O-92
40 CH3 H H H H 216-18
41 CH3 CH3 3-CH3 H 7-Cl 163-64
42 C2H5 CH3 2-CH3 H 7-Cl 193-95
43 11-C3H7 CH5 2-CH3 H 7-Cl 173-74
44 i—C,Hiy CH3 H H 7-Cl 155-57
45 CH, H H H 6-Cl 116
46 H-C4H9 H H H 7-Cl 171-72
47 CH3 H H 4-CH3 7-Cl 158
48 H H 2-CH3 H 7-Cl 188-90
49 H H 2-Cl 4-Cl 7-Cl 263
50 2-CH3 245
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U R2 - 15 - R4 1 R5 670190
Beispiel
Nr.		 H H R3 H 7-F Fp
0C
51 CH3 H H H 7-F 291
52 H H H 3-CH5 H 185
53 CH5 H 2-CH5 3-CH5 H 220-21
54 0A H 2-CH5 H 7-Cl 222-24
55 KC'€H5
NCH,		 H 2-Cl H 7-Cl 207-09
5 b 3
|:		 H 2-Cl 3-CH5 7-Cl 215-17
t; * H 2-CH5 3-CH5 7-Cl 252-53
r.p C2H, H 2-CH5 3-CH5 7-Cl 200-02
t;q H 2-CH5 H 7-Br 201-03
•SO CH, H H H 7-Br 302-04
61 C2H5 H H H 7-Br 202-04
62 H H H 4-Cl 7-Cl 201-03
63 H H 2-Cl H 7-Cl 282-84
64 CH, H 2-F H 7-Cl 255-57
65 H H 2-F H 7-Cl 153-54
66 CH5 H 2-C2H5 H 7-Cl 195-96
67 CH5
CH5 ■ 		H
H		 4-Cl H
4-CH5 		7-Cl
7-Cl		 226-27
68
69		 CH5 H 2-Cl
2-Cl		 H 7-Cl 222
201-02
70 CH5 H 2-C2H5 H 7-Cl 178-79
71 CH5 H 4-CH5 H 8-OCH5 203-04
72 CH, H H H 7-CH5 162-64
73 CH5 H H H 7-Cl 194-95
74 2-Br 210-12
- 16
009849/1949
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
Dragee 5, O mg
1 Drageekern enthält: 28, 5 mg
1,S-Dihydro-l-methyl-S-phenyl- 15, O mg
7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion 1, O mg
Milchzucker o, 5 mg
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 ^igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
1,5-Dihydro-l-äthyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion 10,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Vitepsol W 45; ein Triglyceridgeeisch) 1690,0 ng Herstellung:
Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Hofflogenieators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasee eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen·
009849/19 4 9

Claims (11)

  1. - 17 Patentansprüche
    167019U
    Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dihydro-5-phenyl-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dionen der allgemeinen Formel
    GH — R,
    worin R1 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R^, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylester-amid der allgemeinen Formel
    Rr
    II
    *;-'ie Unterlagen iArt.7S1 Ab1.j: 009849/1949
    167019Ü
    worin R21 R^, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen niederen Alkylrest bedeutet, in üblicher Weise cyclisiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in 1-Stellung alkyliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ringschlußmittel eine Mineralsäure verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ringschlußmittel ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydroxyd verwendet.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH —
    worin R1 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Alkylreat mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R3, R4 und R ,die gleich oder" verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten.
  5. 5.1, S-Dihydro-l-methyl-S-plienyl-T-chlor-SH-l, 5-benzodiazepin-2,4-dion
  6. 6.1,5-Dihydro-l-äthyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l, 5-benzodia&3pin™ 2,4-dion
    C09849/1949
  7. 7. 1, t5-I)ihydro-l-niethyl-5-phenyl-7-nethoxy-3H-l ,5-benzodiazepin- ?,4-dIon
  8. 8. 1,5-Dihydro-t5-phenyl-7-inethoxy-3H-ll5-benzodiazepin-2,4-dion
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    ~~~ Ri
    worin R1, R2, R,, R. und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, ggf. in Kombination mit weiteren Peychoaedativa und/ oder Antokonvnleiva und/oder Anaigetika.
  10. 10. Methode zur Bekämpfung psychischer Angst-, Unruhe- und Spannungszustände sowie der vegetatiren Dystonie eittels einer oder nehrer Verbindungen der allgemeinen Foreel
    009849/19*9
    worin R^, Rg, R,, R, und R_ die oben angegebene Bedeutung besitzen, ggf. in Kombination mit weiteren Psychosedative und/oder Antikonvulsiva und/oder Analgetika.
  11. 11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Mengen von 1 - 50, vorzugsweise 5-25 mg/Dosis im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/bder Trägerstoffen.
    ►iCwUnterlagen ;Art.7 tlAfce.SNr.i 3-U :- dv Zntermisg.y .4.3 ISS.'
    009849/1SA9
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