DE2011045C3 - 10-Hydroxy-10,U-dihydro-5H-dibenz [bfl azepin-5carboxamid, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung des 10-Hydroxy-10,11 -dihydro-SH-dibenzfb.flazepin-S-carboxamid der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man lO-Oxo-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Formel

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C-CH₂

(H)

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reduziert

3. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von psychosomatischen Störungen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und zerebraler Spastik.

Die vorliegende Erfindung betrifft das 10-Hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Formel

OH

50

(D

bü

ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine b^r> Verwendung.

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen besonders hohen thera-

reduziert

Die Reduktion läßt sich mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Kupferchromit, vornehmen. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther. Das als Ausgangsstoffe benötigte 10-Oxo-10,ll-dihydrc-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid wird beispielsweise ausgehend von 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A. G, belgisches Patent No. 5 97 793) wie folgt hergestellt: Der genannte Enoläther wird mit Phosgen in Toluol zum 10-Methoxy-5H-diebenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid umgesetzt, welches in Äthanol mit Ammoniak das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid liefert; dieser Enoläther wird durch Kochen mit verdünnter Salzsäure in das Keton übergeführt

Der neue Wirkstoff wird, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen des Wirkstoffs bewegen sich zwischen 2,8 mg/kg und 8,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 30—200 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10—90% einer Verbindung der Formel 1. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Drag6e-Kernen. Die Drag6e-Kerne überzieht man beispielsweise mit kon-

zentrierten Zuckerlösungem, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist Diesen Oberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriumraetabisulfit (Na₂SaOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Drag6es, Kapseln und Suppositorien näher erläutern:

a) 500,0 g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid werden mit 550,0 g Lac- y, tose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung versehen sein können.

b) Aus 1000g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-SH-di- v, benz[b,f]azepin-5-carboxamid, 379,0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragoe-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75,0 g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid mit 198,0 g eo Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (;c. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat vermischt iman mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in b5 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 10-Hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-car boxamid und 1584 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel 1 und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel

a) 30 g 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b/|azepin-5-carboxamid werden in 250 ml abs. Dioxan unter Zusatz von 5 g Kupferchromitkatalysator mit Wasserstoff bei 100—110° und 150 Atmosphären in einem Autoklav 63 Stunden bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert Den Rückstand kristallisiert man aus ÄthanoL Man erhält 10-Hydroxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 195—196°; Ausbeute 23 g, 76% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt, das lO-Oxo-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid, wird wie folgt hergestellt:

b) 223 g 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A. G, belgisches Patent 5 97 793) werden in 1500 ml abs. Toluol unter Rühren auf 30° erwärmt In das Reaktionsgemisch wird dann ein lebhafter Strom von Phosgen eingeleitet. Man erhöht die Innentemperatur im Verlauf von 3 Stunden auf 95° und hält anschließend das Reaktionsgemisch eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Phosgenzufuhr unterbrochen, die Wärmequelle entfernt und der Überschuß an Phosgen mit trockenem Stickstoff ausgeblasen. Anschließend saugt man das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert Man erhält eine weitere Menge des Reaktionsproduktes, die mit der ersten Fraktion zusammen aus Äthanol umkristallisiert wird, wonach das 10-Methoxy-SH-dibenzfb.fJazepin-S-carbonylchlorid bei 138° schmilzt; Ausbeute 221 g, 77% der Theorie.

c) 215 g des nach b) hergestellten Carbonylchlorids werden in 2000 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt In die siedende Lösung leitet man während 4 Stunden unter Rühren trockenes Ammoniak ein. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und gießt es in 5000 ml Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wonach man das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 181° erhält; Ausbeute 148 g, 73% der Theorie.

d) 65 g von dem nach c) erhaltenen Carboxamid werden mit 650 ml 2-n. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das lO-Oxo-lO.ll-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 215—216°; Ausbeute 49 g, 80% der Theorie.

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit an Versuchstieren bei der Ermittlung des Verhaltens beim Elektroschock, des Pentetrazol-Krampfes sowie der akuten Toxizität geprüft:

I. 10-Hydroxy-10,11 -dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid

IL 10,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b,f3azepin-5-carbox-

amid (bekannt aus der US-Patentschrift 27 62 796) III. 5H-Dibenz[b,f|azepin-5-carboxamid (bekannt aus der deutschen Patentschrift 11 36 707

Versuchsmetbodik Elektroschock-Ratte / partielle Unterdrückung

Männliche, weiße Ratten im Gewicht von l?0—150 g werden durch Anlegen von Elektroden in die Augenhöhle schockiert Dazu werden die Ratten am Nacken mit der einen Hand gehalten, während mit der andern die Elektroden mit einem gewissen Druck in einem Winkel von ungefähr 45° zur Frontalebene in der Augenhöhle fixiert werden. (Wecheselstrom 100 V, 50 Hz, Dauer 0,63 see.)

Das Vorliegen eines tonischen Extensionskrampfes der Hinterextremitäten kann nur dann als positiv bezeichnet werden, wenn dieser Krampf länger als 1 Sekunde dauert

Die Prüfsubstanz wird 60 min. vor der Schockierung in Dosen von je 10, 50 und 200 mg/kg peroral verabreicht Pro Dosis der Prüfsubstanz werden je 10 Tiere verwendet

Es wird diejenige Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, welche bei 50% der Tiere den durch elektrische Reizung des Gehirns ausgelösten tonischen Extensionskrampf der Hinterextremitäten unterdrückt Diese Art der Schockierung entspricht dem sogenannten »maximalen Elektroschock« der Literatur (S w i η y a r d E et ai, j. Pharmacol. exp.Therap. 106,319,1952).

Pentetrazolkrampf — Maus

Männlichen, weißen Mäusen im Gewicht von 17—25 g wird 80 mg/kg einer 0,8% Lösung von Pentetrazol i. p. injiziert Durch Beobachtung wird das Auftreten von klonischen und tonischen Krämpfen sowie einer Straubschen Schwanzhaltung beurteilt Die Beobachtungszeit erstreckt sich über 2 h nach Applikation von Pentetrazol.

Für jeden Versuchstag ist eine neue Pentetrazol-Lösung herzustellen.

Die Prüfsubstanz wird 60 min. vor der Pentetrazol-Apllikation in Dosen von 10,50 und 200 mg/kg peroral verabreicht Pro Dosis der Prüfsubstanz werden je 10 Tiere verwendet

Es wird diejenige Dosis einer Prüfsubstanz ermittelt, weiche bei 50% der Tiere die durch 80 mg/kg Lp. Pentetrazol ausgelösten klonischen Krämpfe hemmt

Akute Toxizität (DL₅₀)

Die Prüfsubstanz wird mittels Sthlundsonde männlichen und weiblichen Mäusen einmalig peroral appliziert, wonach die Versuchstiere während 8 Tagen beobachtet wurden.

Zur Ermittlung der DL50 werden die Werte auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Scholl, Nr. 298/1/2) interpoliert

Resultate

Ver	Elektroschock-	Pentetrazol-	Toxizität-
bin	Ratte partielle	krampf-Maus	Maus DL50
dung	Unterdrückung	80 mg/kg i. p.	p. 0. mg/kg
	mg/kg p. 0. nach	Hemmung durch
	1 Stunde	mg/kg p. 0.
I	4,3	35,0	2110
II	11,0		2200
III	5,3	bis 400 0	3750
	Schlußfolgerungen

Die Verbindung I gemäß der vorliegenden Anmeldung ist der Substanz II bezüglich der Unterdrückung der Elektroschockwirkung um ca. das 2,5fache und der Verbindung III nur geringfügig überlegen. Hinsichtlich der Hemmung des Pentetrazolkrampfes ist die Verbindung I der Substanz HI um ein unbestimmtes Vielfaches, mindestens jedoch um etwa das 11 fache überlegen. Die Werte der Toxizität der Substanzen I und II sind fast gleich. Demgegenüber erscheint der Toxizitätswert der Substanz HI um etwa das 1,8fache besser. Dieser Umstand kann jedoch den hohen und damit ungünstigen Wert für die Hemmung des Pentetrazolkrampfes im Vergleich zu dem entsprechenden Wert für die Verbindung I kaum in einem vorteilhafteren Licht erscheinen lassen.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. lO-Hydroxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[bflazepin-5-carboxamid der Formel

(D

peutiscben Index. Es wirkt bei peroraler oder rektaler Verabreichung zentraldämpfend, wie z. B. im Beobachtungstest nachgewiesen werden kann; ferner wirkt es antikonvalsiv, zentralmuskelrelaxierend und hemmt die Kampfreaktion der Maus. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgL R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. InL Pharmacodyn. 120, 450 [1959] und W. Th eο b a 1 d et aL, Arzneimittel-Forsch. 17, 561 [1967] erfaßt werden, charakterisieren die Verbindung als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und zerebraler Spastik.

Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[bflazepin-5-carboxamid der Formel