DE2011045B2 - 10-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-bibenz [bfl azepin-5carboxamid, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung - Google Patents
10-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-bibenz [bfl azepin-5carboxamid, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen VerwendungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung des 10-Hydroxy-10,11
-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man lO-Oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Formel
der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man lO-Oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Formel
C-CH2
(H)
reduziert.
3. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von psychosomatischen
Störungen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und zerebraler Spastik.
Die vorliegende Erfindung betrifft das 10-Hydroxy-10,11
-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Formel
OH
CH-CH,
(I)
ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung.
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen besonders hohen therapeutischen
Index. Es wirkt bei peroraler oder rektaler Verabreichung zentraldämpfend, wie z. B. im Beobachtungstest
nachgewiesen werden kann; ferner wirkt es antikonvulsiv, zentralmuskelrelaxierend und hemmt die
Kampfreaktion der Maus. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R.
Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int.
Pharmacodyn. 120, 450 [1959] und W. Theobald et
al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 [1967] erfaßt werden, charakterisieren die Verbindung als geeignet zur
Behandlung von psychosomatischen Störungen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und zerebraler Spastik.
Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man lO-Oxo-lO.ll-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
der Formel
C-CH2
reduziert.
Die Reduktion läßt sich mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere in Gegenwart
von Kupferchromit, vornehmen. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther
oder Diäthylenglykoldiäthyläther. Das als Ausgangsstoffe benötigte lO-Oxo-lO.ll-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
wird beispielsweise ausgehend von 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R.
Geigy A. G., belgisches Patent No. 5 97 793) wie folgt hergestellt: Der genannte Enoläther wird mit Phosgen
in Toluol zum 10-Methoxy-5H-diebenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid umgesetzt, welches in Äthanol mit
Ammoniak das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid liefert; dieser Enoläther wird durch Kochen
mit verdünnter Salzsäure in das Keton übergeführt.
Der neue Wirkstoff wird, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt
von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen
des Wirkstoffs bewegen sich zwischen 2,8 mg/kg und 8,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen,
wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 30—200 mg des erfindungsgemäßen
Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen
10—90% einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit
festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder
Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen
zu Tabletten oder zu Dragfee-Kernen. Die Drag6e-Kerne überzieht man beispielsweise mit kon-
zentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten
können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe ·,
zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff
vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie
Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NajSaOs) oder
Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen
Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus
einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse
eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole
oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination
des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride,
Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe. jo
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien
näher erläutern:
a) 500,0 g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
werden mit 550,0 g Lac- r, tose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung
mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach
dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses
Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt,
die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung versehen sein können.
b) Aus 1000 g lO-Hydroxy-iail-dihydro-SH-di- v,
benzfb/Jazepin-S-carboxamid, 379,0 g Lactose und der
wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g
kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke
und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit
einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g
Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75,0 g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
mit 198,0 g t>o Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer
wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv.
V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in
1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.
d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g lO-Hydroxy-lO.ll-dihydro-SH-dibenzfb.riazepin-S-carboxamid
und 158,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Forme! I und von bisher nicht
bekannten Ausgangsstoffen.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
a) 30 g 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
werden in 250 ml abs. Dioxan unter Zusatz von 5 g Kupferchromitkatalysator mit Wasserstoff
bei 100—110° und 150 Atmosphären in einem Autoklav 6,5 Stunden bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel
unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol. Man erhält 10-Hydroxy-10,11
-dihydro-SH-dibenzfb.fjazepin-S-carboxamid vom
Smp. 195 -196°; Ausbeute 23 g, 76% der Theorie.
Das Ausgangsprodukt, das 10-Oxo-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
wird wie folgt hergestellt:
b) 223 g 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A. G., belgisches Patent 5 97 793) werden in
1500 ml abs. Toluol unter Rühren auf 30° erwärmt. In das Reaktionsgemisch wird dann ein lebhafter Strom
von Phosgen eingeleitet. Man erhöht die Innentemperatur im Verlauf von 3 Stunden auf 95° und hält
anschließend das Reaktionsgemisch eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Phosgenzufuhr
unterbrochen, die Wärmequelle entfernt und der Überschuß an Phosgen mit trockenem Stickstoff
ausgeblasen. Anschließend saugt man das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum
eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält eine weitere Menge
des Reaktionsproduktes, die mit der ersten Fraktion zusammen aus Äthanol umkristallisiert wird, wonach
das 10-Methoxy-SH-dibenzfb.fjazepin-S-carbonylchloridbei
138" schmilzt; Ausbeute 221 g, 77% der Theorie.
c) 215 g des nach b) hergestellten Carbonylchlorids werden in 2000 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. In die
siedende Lösung leitet man während 4 Stunden unter Rühren trockenes Ammoniak ein. Anschließend kühlt
man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und gießt es in 5000 ml Wasser. Die ausgefallenen Kristalle
werden abgesaugt und mit Wasser gewa.schen. Das feuchte Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert,
wonach man das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 181° erhält; Ausbeute 148 g, 73%
der Theorie.
d) 65 g von dem nach c) erhaltenen Carboxamid werden mit 650 ml 2-n. Salzsäure 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol erhält man das 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
vom Smp. 215 — 216°; Ausbeute 49 g, 80% der Theorie.
Versuchsbericht
Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit an Versuchstieren bei
der Ermittlung des Verhaltens beim Elektroschock, des Pentetrazol-Krampfes sowie der akuten Toxizität
geprüft:
I. 10-Hydroxy-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
II. 10,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbox-
amid (bekannt aus der US-Patentschrift 27 62 796)
III. 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (bekannt aus der deutschen Patentschrift 11 36 707
III. 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (bekannt aus der deutschen Patentschrift 11 36 707
Versuchsmethodik
Elektroschock-Ratte / partielle Unterdrückung
Elektroschock-Ratte / partielle Unterdrückung
Männliche, weiße Ratten im Gewicht von 120—150 g werden durch Anlegen von Elektroden in die Augen- ι ο
höhle schockiert. Dazu werden die Ratten am Nacken mit der einen Hand gehalten, während mit der andern
die Elektroden mit einem gewissen Druck in einem Winkel von ungefähr 45° zur Frontalebene in der
Augenhöhle fixiert werden. (Wecheselstrom 100 V, 50Hz, Dauer 0,63 see.)
Das Vorliegen eines tonischen Extensionskrampfes der Hinterextremitäten kann nur dann als positiv
bezeichnet werden, wenn dieser Krampf langer als 1 Sekunde dauert.
Die Prüfsubstanz wird 60 min. vor der Schockierung in Dosen von je 10, 50 und 200 mg/kg peroral
verabreicht. Pro Dosis der Prüfsubstanz werden je 10 Tiere verwendet.
Es wird diejenige Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, welche bei 50% der Tiere den durch elektrische Reizung
des Gehirns ausgelösten tonischen Extensionskrampf der Hinterextremitäten unterdrückt. Diese Art der
Schockierung entspricht dem sogenannten »maximalen Elektroschock« der Literatur (Swinyard E. et al., J.
Pharmacol. exp.Therap. 106,319,1952).
Pentetrazolkrampf — Maus
Männlichen, weißen Mäusen im Gewicht von 17—25 g wird 80 mg/kg einer 0,8% Lösung von
Pentetrazol i. p. injiziert. Durch Beobachtung wird das Auftreten von klonischen und tonischen Krämpfen
sowie einer Straubschen Schwanzhaltung beurteilt. Die Beobachtup.gszeit erstreckt sich über 2 h nach Applikation
von Pentetrazol.
Für jeden Versuchstag ist eine neue Pentetrazol-Lösung
herzustellen.
Die Prüfsubstanz wird 60 min. vor der Pentetrazol-Apllikation in Dosen von 10, 50 und 200 mg/kg peroral
verabreicht. Pro Dosis der Prüfsubstanz werden je 10 Tiere verwendet.
Es wird diejenige Dosis einer Prüfsubstanz ermittelt, welche bei 50% der Tiere die durch 80 mg/kg i. p.
Pentetrazol ausgelösten klonischen Krämpfe hemmt.
Akute Toxizi tat (DL50)
Die Prüfsubstanz wird mittels Schlundsonde männlichen und weiblichen Mäusen einmalig peroral appliziert,
wonach die Versuchstiere während 8 Tagen beobachtet wurden.
Zur Ermittlung der DLs0 werden die Werte auf dem
Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll, Nr. 298/1/2) interpoliert.
Resultate
Ver- Elektroschock- Pentetrazol- Toxizität-
bin- Ratte partielle krampf-Maus Maus DL50
dung Unterdrückung 80 mg/kg i.p. p.o. mg/kg
mg/kg p. o. nach Hemmung durch
1 Stunde mg/kg p. o.
II
III
III
4,3
11,0
11,0
5,3
35,0
bis 400 0
Schlußfolgerungen
2110
2200
3750
2200
3750
Die Verbindung 1 gemäß der vorliegenden Anmeldung ist der Substanz II bezüglich der Unterdrückung
der Elektroschockwirkung um ca. das 2,5fache und der Verbindung III nur geringfügig überlegen. Hinsichtlich
der Hemmung des Pentetrazolkrampfes ist die Verbindung I der Substanz III um ein unbestimmtes Vielfaches,
mindestens jedoch um etwa das 11 fache überlegen. Die Werte der Toxizität der Substanzen I und II sind fast
gleich. Demgegenüber erscheint der Toxizitätswert der Substanz III um etwa das l,8fache besser. Dieser
Umstand kann jedoch den hohen und damit ungünstigen Wert für die Hemmung des Pentetrazolkrampfes im
Vergleich zu dem entsprechenden Wert für die Verbindung I kaum in einem vorteilhafteren Licht
erscheinen lassen.
Claims (1)
1. lO-Hydroxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid
der Formel
OH
CH-CH,
(D
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