Sposób wytwarzania nowej pochodnej azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej pochodnej azepiny o wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazek ten, a mianowicie 10- -hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [b, fj azepino-5-karbonamid, posiada wartosciowe wlasci¬ wosci farmakologiczne i szczególnie wysoki wskaz¬ nik terapeutyczny. Dziala on przy podawaniu do¬ ustnym lub doodbytniczym tlumiaco na osrodko¬ wy uklad nerwowy, co mozna wykazc za pomoca testu spostrzegawczosci. Dalej wykazuje on dzia¬ lanie przeciwkonwulsyjne, zwalnia napiecie mies¬ niowe i hamuje reakcje w walce u myszy. Na podstawie wybranych badan [R. Domenjoz i W.Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) i W. Theobald i in., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] stwierdzono, ze nowy zwiazek nadaje sie do leczenia zaburzen psychosomatycznych, epilepsji, newralgii nerwu trójdzielnego i kurczy pochodze¬ nia mózgowego.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzy¬ muje sie droga redukcji ketonu o wzorze 2.Tak wiec 10-hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[b,f]-azepino-5-karbonamid o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez redukcje 10-keto-10,ll-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo[b,f]azepino-5-karbonamidu o wzo¬ rze 2.Redukcje ketonu do odpowiedniego zwiazku hy¬ droksylowego o wzorze 1 prowadzi sie za pomo¬ ca wodoru w obecnosci katalizatora, zwlaszcza w obecnosci chrominu miedzi. Katalityczna re- 15 25 dukcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku roz¬ puszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie cie¬ cze typu eterów, jak dioksan, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub eter dwuetylowy gli¬ kolu dwuetylenowego.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 10-keto-10 1l-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepino-5-karbona- mid wytwarza sie na przyklad z 10-metoksy- 5H-dwubenzo[b,f]azepiny (por. R. J. Geigy A. G.„ belgijski opis patentowy nr 597 793) w sposób na¬ stepujacy.Wyzej wymieniony eter enolowy poddaje sie reakcji z fosgenem w srodowisku toluenu, przy czym otrzymuje sie chlorek 10-metoksy-5H-dwu- benzo[b,f]azepino-5-karbonylu, który w srodowisku etanolu przeprowadza sie za pomoca amoniaku w 10-metoksy-5H-dwubenzo[b,f] azepino-5-karbona- mid; ten zas eter enolowy przeprowadza sie w ke¬ ton droga gotowania z rozcienczonym kwasem solnym.Nowy zwiazeik stosuje sie, jak to juz wyzej wspomniano, doustnie lub doodbytniczo. Dozowa¬ nie zalezy od sposobu aplikowania, od rodzajut wieku i indywidualnego stanu. Dzienne dawki wahaja sie w granicach 2,8 mg/kg — 8,5 mg/kg dla organizmów cieplokrwistych. Postacie jednost¬ kowe, jak drazetki, tabletki lub czopki zawieraja korzystnie 30—200 mg zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku. 80 54480 544 3 , Postacie jednostkowe do stosowania doustnego zawieraja jako substancje czynna 10—90% zwiaz¬ ku o wzorze 1. W celu wytwarzania tabletek lub jader drazetek substancje czynna laczy sie na przyklad ze stalymi nosnikami w postaci proszku, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; skro¬ bia, jak skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, nastepnie sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa; pochodne ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków nadajacych poslizg, jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikole polietylenowe. Jadra dra¬ zetek powleka sie na przyklad za pomoca stezo¬ nych roztworów cukru zawierajacych ponadto na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek ty¬ tanu, albo za pomoca lakieru rozpuszczalnego w lotnych organicznych rozpuszczalnikach lub mie¬ szaninach rozpuszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przyklad do róznicowania róznych dawek substancji czynnej.Jako postacie jednostkowe do stosowania do¬ ustnego nadaja sie ponadto otwierane kapsulki z zelatyny oraz miekkie, zamkniete kapsulki z ze¬ latyny i zmiekczacza, jak gliceryna. Kapsulki otwierane zawieraja substancje czynna korzystnie w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z wypelniaczami, jak skrobia kukurydziana i/lub srodkami nadajacymi poslizg, jak talk lub steary¬ nian magnezu i ewentualnie ze stabilizatorami, jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askor¬ binowy. W miekkich kapsulkach substancja czyn¬ na jest korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w nadajacych sie do tego cieczach, jak ciekle gli¬ kole polietylenowe, przy czym mozna równiez do¬ dawac stabilizatory.Jako postacie jednostkowe do podawania dood- bytniczego stosuje sie czopki, skladajace sie z sub¬ stancji czynnej oraz masy podstawowej do wyro¬ bu czopków. Jako mase podstawowa stosuje sie na przyklad naturalne lub syntetyczne trójglice¬ rydy, weglowodory parafinowe, glikole polietyle¬ nowe lub wyzsze alkanole. Nastepnie stosuje sie równiez zelatynowe kapsulki doodbytnicze, skla¬ dajace sie z substancji czynnej i masy podstawo¬ wej. Jako mase podstawowa stosuje sie na przy¬ klad ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Nastepujace przepisy wyjasniaja sposób wytwa¬ rzania tabletek, drazetek, kapsulek i czopków. a) 500,0 g 10-hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[b,f]azepino-5-karbonamidu miesza sie z 550 g laktozy i 292,0 g skrobi ziemniaczanej, zwilza mie¬ szanine alkoholowym roztworem 8,0 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu miesza sie z 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezu i 20,0 g dwutlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji i prasuje mieszanine wytwarzajac 10 000 tabletek po 150 mg kazda o za¬ wartosci substancji czynnej 50 mg. Tabletki moz¬ na ewentualnie zaopatrzyc w karb w celu latwiej¬ szego ich dzielenia. b) Z 1000 g 10-hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo[b,f]azepino-5-karbonamidu, 379,0 g lak¬ tozy i wodnego roztworu 6,0 g zelatyny wytwa¬ rza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie 4 z 10,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 60,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g steary¬ nianu magnezu i prasuje, wytwarzajac 10 000 ja¬ der drazetek. Jadra te powleka sie nastepnie za 5 pomoca stezonego syropu z 533,5 g krystalicznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250,0 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krze¬ mu i 1,5 g barwnika i suszy. Uzyskane drazetki waza 240 mg kazda i zawieraja 100 mg substancji io czynnej. c) W celu wytworzenia 1000 kapsulek zawiera¬ jacych po 75 mg substancji czynnej kazda, miesza sie 75,0 g 10-hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[b,f]azepino-5-karbonamidu z 198,0 g lakto- 15 zy, zwilza mieszanine równomiernie wodnym roz¬ tworem 2,0 g zelatyny i granuluje sie przez odpo¬ wiednie sito (np. sito III wedlug Ph. Helv. V).Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi ku¬ kurydzianej i 15,0 g talku i napelnia równomiernie 20 1000 twardych zelatynowych kapsulek wielkosci 1. d) Przygotowuje sie mase do czopków z 10,0 g 10-hydroksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]aze- pino-5-karbonamidu i 158,5 g Adeps solidus i odle¬ wa 100 czopków, kazdy o zawartosci 100 mg sub- 25 stancji czynnej.Nastepujacy przyklad wyjasnia sposób wytwa¬ rzania nowego zwiazku o wzorze 1 i nie znanych dotad produktów wyjsciowych, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku. Temperatury podane 30 sa w stopniach Celsjusza.Przyklad, a) 30 g 10-keto-10,ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo[b,f ] -azepino-5-karbonamidu uwodor¬ nia sie w 250 ml absolutnego dioksanu z dodat¬ kiem 5 g chrominu miedzi jako katalizatora za po- 35 moca wodoru w temperaturze 100—110°, pod cisnie¬ niem 150 atm. w autoklawie w ciagu 6,5 godzin, az do ustania absorpcji wodoru. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator i oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod próznia wytworzona przez stru- 40 mieniowa pompke wodna. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 10-hydroksy-10,ll- dwuwodoro-5H-dwubenzo [b,f ] azepino-5 -karbonamid o temperaturze topnienia 195—196°. Wydajnosc 23 g (76% wydajnosci teoretycznej). 45 Stosowany jako produkt wyjsciowy 10-keto-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzd[b,f]azepino-5-karbonamid wytwarza sie nastepujaco: b) 223 g 10-metoksy-5H-dwubenzo[b,f]azepiny (por. J. R. Geigy A. G., belgijski opis patentowy 50 nr 5.37 793) ogrzewa sie w 1500 ml absolutnego toluenu, mieszajac, do temperatury 30°. Do miesza¬ niny reakcyjnej wprowadza sie nastepnie silny strumien fosgenu. Temperature wewnetrzna pod¬ wyzsza sie w ciagu 3 godzin do 95° i utrzymuje 55 sie mieszanine reakcyjna w ciagu 1 godziny w tej temperaturze. Nastepnie przerywa sie doplyw fos¬ genu, usuwa zródlo ciepla i przedmuchuje nadmiar fosgenu za pomoca suchego azotu. Wytracony pro¬ dukt reakcji odsysa sie. Przesacz zateza sie pod 60 próznia wytworzona przez strumieniowa pompke wodna i pozostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie dalsza ilosc produktu reakcji, która ra¬ zem z pierwsza frakcja przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu. Uzyskany chlorek 10-metoksy-5H-dwubenzo 65 [b,f]azepino-5-karbonylu topnieje w temperaturze80 544 138°. Wydajnosc 221 g (77% wydajnosci teoretycz¬ nej). c) 215 g chlorku karbonylu wytworzonego we¬ dlug b) ogrzewa sie w 2000 ml etanolu pod chlod¬ nica zwrotna. Do wrzacego roztworu wprowadza sie w ciagu 4 godzin mieszajac suchy amoniak.Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i wlewa do 5000 ml wody.Wytracone krysztaly odsysa sie i przemywa woda.Wilgotny surowy produkt przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymujac 10-metoksy-5H-dwubenzo[b,f] azepino-5-karbonamid o temperaturze topnie¬ nia 181°. Wydajnosc 148 g (73% wydajnosci teore¬ tycznej). 10 d) 65 g otrzymanego wedlug c) karbonamidu go¬ tuje sie z 650 ml 2 n kwasu solnego w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsy¬ sa sie produkt reakcji. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 10-keto-10,ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo[b,f]azepino-5-karbonamid o tempe¬ raturze topnienia 215—216°. Wydajnosc 49 g (80% wydajnosci teoretycznej). PL