AT408224B

AT408224B - Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin

Info

Publication number: AT408224B
Application number: AT45299A
Authority: AT
Inventors: Gerhard Dr Mag Eidenhammer; Johann Altreiter; Karl Schwendinger
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 1999-03-15
Filing date: 1999-03-15
Publication date: 2001-09-25
Also published as: WO2000055138A1; AU3422900A; ATA45299A

Description

10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid ist unter dem Namen Oxcarbazepin (Trileptal) als Arzneimittelwirkstoff bekannt.

In der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Oxcarbazepin be- schrieben. So wird beispielsweise gemäss DE-OS-20 11087 Oxcarbazepin durch Hydrolyse von 10-Methoxy-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid mittels wässriger Mineralsäure hergestellt. Die Ausgangsverbindung ist jedoch nur über zahlreiche Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dibenz(b,f)- azepin und einem hohen Verbrauch an Brom erhältlich.

Gemäss WO 96/21649 wird als Ausgangsverbindung 10-Methoxy-5H-dibenz(b,f)-azepin ver- wendet, das zuerst mit Isocyansäure, die in situ aus einem entsprechenden Cyanat regeneriert wird, und anschliessend unter saurer Hydrolyse zu Oxcarbazepin umgesetzt wird. Die Ausgangs- verbindung ist jedoch wiederum nur über zahlreiche Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dibenz(b,f)- azepin und einem hohen Verbrauch an Brom erhältlich.

JP 79-138588 beschreibt die Umlagerung von 10,11-Epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-aze- pin-5-carboxamid zu Oxcarbazepin. Das Epoxid wird durch Oxidation von Carbamazepin erhalten, das jedoch ein teures Ausgangsprodukt darstellt. Weiters verläuft die Epoxidierung nur mit schlech- ten Ausbeuten und der Bildung von gefährlichen Nebenprodukten. Die nachfolgende Umlagerung erfolgt ausserdem in Gegenwart grosser Mengen an teuren Katalysatoren Auch hier bilden sich ein Reihe von Nebenprodukten.

JP 81-073066 beschreibt hingegen lediglich die Hydrolyse von 10-Chlor-5H-dibenz(b,f)-azepin- 5-carboxamid zu Oxcarbazepin mittels konzentrierter Schwefelsaure. Tatsächlich verläuft die Hydrolyse jedoch bei den angegebenen Temperaturen sehr langsam und zum Grossteil unvoll- ständig.

Gemäss EP 0 028 028 wird Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin mittels Nitrierung und nachfolgender Hydrolyse des Nitrils mit BF3 und Reduktion der Nitrogruppe gewonnen.

Nachteile dieses Verfahrens sind erstens das eingesetzte, schwer erhältliche Ausgangsprodukt 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin, welches durch Reaktion von 5H-Dibenz(b,f)-azepin (Immostilben) und Chlorcyan in Dichlorethan hergestellt wird, und zweitens das bei der Hydrolyse des Nitrils verwendete Reagenz BF3, das korrosiv und nicht umweltverträglich ist
Aus EP 0 029 409 ist die Herstellung von Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin bekannt. 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin wird dabei zuerst durch Reaktion von 5H-Dibenz(b,f)-aze- pin mit Chlorcyan erhalten. Der Nachteil hierbei ist wiederum erstens die Verwendung des schwer handhabbaren und toxischen Gases Chlorcyan und zweitens eine geringe Gesamtausbeute des Prozesses.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zu finden, mit welchem Oxcarbaze- pin ausgehend von einer leichter erhältlichen Ausgangsverbindung als das 5-Cyano-5H-di- benz(b,f)-azepin, durch einfachere Reaktionsschritte hergestellt werden kann.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von 5-Chlorcarbonyl-5H-di- benz(b,f)-azepin als Ausgangsverbindung gelöst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 10,11- Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin der Formel
EMI1.1
in einem unter den Bedingungen der Nitnerung stabilen Verdünnungsmittel unter Verwendung eines Nitrierungsmittels zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel

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nitriert wird, worauf die Verbindung der Formelentweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukt der Formel
EMI2.2
überführt wird, welches mit Ammoniak zu 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,-azepin-5-carbox- amid umgesetzt wird oder b) durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel
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überführt wird,

welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel
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umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel V 10,11-Dihydro-10- oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid erhalten wird
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in dem folgenden Formelschema dargestellt:

EMI3.1

Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren dient 5-Chlorcarbonyl-5H- dibenz(b,f)-azepin der Formel I (IST-COCI). IST-COCI ist kommerziell erhältlich, da es bei der Her- stellung von Carbamazepin, ausgehend von Iminostilben (IST), als Zwischenstufe verwendet wird
Im ersten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird IST-COCI zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel nitriert.

Die Nitnerung kann mit üblichen Nitrierungsmittel, bevorzugt mit N204, NaN02, HN03, durch- geführt werden, wobei bevorzugt Überschüsse von 10-100 mol% an Nitrierungsmittel eingesetzt werden. Als Verdünnungsmittel werden dabei solche eingesetzt, die unter den Bedingungen der Nitrierung stabil sind und nicht zu unerwünschten Reaktionen mit dem Nitrierungsmittel führen.

Dies sind insbesondere Alkan- oder Halogenalkansäuren mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, wie etwa Essigsäure, Propionsaure, Trifluor- oder Trichloressigsäure, deren Anhydride und Mischungen aus Säure und Anhydrid. Weiters können als Verdünnungsmittel Gemische der Säuren mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 120 C, bevorzugt zwischen 20 und 60 C.

Unerwarteterweise wurde eine hohe Stabilität des Säurechlorides in diesen sauren, wässrigen Mischungen gefunden, sodass die Nitroverbindung der Formel II in guter Ausbeute aus der Reak- tionsmischung erhalten werden konnte. Das Produkt kann durch Zugabe von Wasser oder wässri- gen Salzlösungen (z B. Natnumacetat) isoliert werden. Die Nitroverbindung der Formel ll ist neu und in der Literatur nicht beschrieben.

Die erhaltene Nitroverbindung der Formel ll kann sodann über zwei unterschiedliche Verfah- renswege zu der Endverbindung 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid verar- beitet werden.

Bei Variante a) wird die Nitroverbindung der Formel ll durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise eines Nickels- oder Edelmetallkatalysator, wie etwa Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle-Katalysator, in einem geeigneten Verdünnungs- mittel, beispielweise in einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol; einem Ether, wie THF, Dioxan, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, oder einem Keton, wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon, zur Oxoverbindung der Formel lll umgesetzt.

Weiters kann die Reduktion auch mittels nascierendem Wasserstoff, etwa mittels eines geeig-

neten Metalles wie Eisen oder Zink in saurem Medium z.B. : einer Mineralsäure, beispielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der für die Nitrierung beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den oben beschriebenen, für die Reduktion mit Wasserstoff und Hydrierkatalysator geeigneten Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, wobei erneut die Stabilität des Säurechlorides unter diesen Reaktionsbedingungen unerwartet gut ist. Der molare Überschuss an Reduktionsmittel beträgt vorzugsweise 100-500 mol%. Die Reaktionstemperatur während des Reduktions- und Hydrolyseschrittes liegt zwischen 20 und 120 C, bevorzugt 20-60 C.

Die Oxoverbindung der Formel 111, 5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin ist ebenfalls eine neue Zwischenverbindung.

Durch direkte Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel lll mit Ammoniak (Gas oder wässrige Lösung, Ammoniumsalze wie z. B. Ammoniumacetat u. s.w.) bei einer Temperatur zwi- schen 0 und 120 C, bevorzugt 50-80 C, gegebenenfalls unter einem Druck von 1-10 bar, in einem geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, wie etwa Ether wie THF, Dioxan, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, Ketone wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon, Kohlenwasser- stoffe wie Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan usw., wird 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-aze- pin-5-carboxamid (Oxcarbazepin) in guter Ausbeute und Qualität erhalten. Durch die Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel kann die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel lll entfallen, sodass die organische Phase aus der Reduktion direkt für die Umsetzung mit Ammoniak einsetzbar ist.

Bei Variante b) wird die Nitroverbindung der Formel ll durch Reduktion in die Isonitrosover- bindung der Formel IV überführt. Die Reduktion zur Isonitrosoverbindung erfolgt beispielsweise mit Zink in saurem Medium z.B. : ineiner Mineralsäuren, beispielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der oben beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den unter Variante a) beschriebenen Verdünnungsmitteln. Der molare Überschuss an Reduktions- mittel beträgt bevorzugt 100-500 mol%. Die Reaktionstemperatur während der Reduktion liegt zwischen 20 und 120 C, bevorzugt 20-60 C.

Durch Reaktion der Isonitrosoverbindung der Formel IV mit Ammoniak nach der unter a) beschriebenen Weise wird die Zwischenverbindung der Formel V erhalten, die anschliessend durch saure Hydrolyse mit Mineralsäuren, beispielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der oben beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsäuren mit den unter Variante a) beschriebenen Verdünnungsmitteln zur Endverbindung Oxcarbazepin umgesetzt wird.

Die Isolierung der Zwischenverbindung der Formel V kann entfallen und die Endverbindung durch Ansäuern der Reaktionsmischung durch saure Hydrolyse direkt erhalten werden.

Die Isolierung des Endproduktes Oxcarbazepin erfolgt vorzugsweise durch Fällung aus der Reaktionsmischung.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird Oxcarbazepin in Ausbeuten bis zu 65 % (ausge- hend von IST-COCI), bei einer Reinheit > 97 % wlw erhalten.

Beispiel 1: Nitrierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin
5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin (48 g, 0.187 mol) wurde in wässriger Essigsäure (235 ml, 90%) vorgelegt. Zu dieser Suspension wurde N204 (23 g, 0.25 mol in Essigsäure (30 g) gelost) innerhalb 1 Stunde bei 25 C getaucht zudosiert. Nach Dosierende wurde die Suspension auf 50 C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.

Anschliessend wurde mit Stickstoff überschüssiges Stickoxid ausgeblasen und dann die Sus- pension auf 20 C abgekühlt und mit Wasser (380 g) versetzt Die so erhaltene Produktsuspension wurde noch eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-10-nitro- 5H-dibenz(b,f)-azepin wurde mit Essigsäure (50%) und Wasser gewaschen.

Ausbeute : 49 g (87% d. Th.)
Schmelzpunkt : 159 C
Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 2. Nitnerung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin
5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin (15,4 g, 0,06 mol) wurde in einem Gemisch von Acetan-

hydrid (160 ml) und Eisessig (40 ml) gelöst und auf 45 C erwärmt. Dann wurde eine wässrige Lösung von NaN02 (12,4 g, 0,18 mol) in Wasser (20 ml) so zu getropft, dass die Innentemperatur 55 C nicht überstieg. Danach wurde noch 2h bei 45 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (300 ml) gegossen und das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz(b,f)-azepin mit Essigsäure (50%) und Wasser gewaschen.

Ausbeute : 16 g (89% d. Th., Rohprodukt)
Das Rohprodukt wurde aus tert-Butyl-methylether und Ethylacetat umknstallisiert.

Ausbeute. 11 g (61% d. Th. )
Das Produkt war mit dem aus Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch
Beispiel 3. Reduktion und Hydrolyse nach Variante a).
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ton (200 ml), enthaltend HCI (70 ml, 36%) und FeCI3 (0,5 g), wurde auf 50 C erwärmt und innerhalb 1 Stunde portionsweise mit Eisenpulver (14 g) versetzt. Nach zwei Stunden bei 50 C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (50 ml) nachgewaschen.

Das Filtrat wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und das ausgefallene 5-Chlorcarbonyl-10,11dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin abgesaugt und mit Wasser (100 ml) gewaschen.

Ausbeute : 17,6 g (93% d Th.)
Schmelzpunkt: 161-164 C
Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur überein.

Beispiel 4: Reduktion und Hydrolyse nach Variante a):
Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz(b,f)-azepin, (10 g, 0,033 mol) und Eisenpulver (7 g) in Aceton (100m1) wurde auf 50 C erwarmt und innerhalb einer Stunde mit HCI (35 ml, 36%) versetzt.

Nach zwei Stunden bei 50 C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (40 ml, 50 C) gewaschen.

Das Filtrat wurde auf 100 g eingeengt und mit Wasser (100 ml) das 5-Chlorcarbonyl-10,11dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin aufgefällt und mit Wasser (100 ml) gewaschen.

Ausbeute : 8,0 g (89% d. Th.)
Das Produkt war mit dem aus Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 5 : Reduktion und Hydrolyse nach Variante a):
EMI5.2
isobutylketon (200 ml) und HCI (70 ml, 36%) wurde auf 40 C erwärmt und im Verlaufe von 1,5 h wurde Fe-Pulver( 28 g) portionsweise zugegeben. Es wurde noch 2 Stunden bei 40 C gerührt und dann der Eisenschlamm abgesaugt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde noch mit Wasser (100 g) gewaschen und 100 ml Lösungsmittel destillativ entfernt.

Anschliessend wurde bei 50 C 2 Stunden Ammoniakgas eingeleitet, bis sich das Ausgangs- material vollständig umgesetzt hatte. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspen- diert und getrocknet.

Ausbeute : 12,7 g (72% d. Th.)
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material identisch.

Beispiel 6 Umsetzung mit Ammoniak.

5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin (8 g, 0,029 mol), wurde in Methylisobutylketon (80 ml) suspendiert und es wurde 2 Stunden lang Ammoniakgas eingeleitet, bis sich das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt hatte. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspendiert und erneut abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 5,9 g (78% d. Th. )
Das erhaltene 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid war mit Vergleichsmaterial identisch
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin der Formel
EMI6.1
in einem unter den Bedingungen der Nitrierung stabilen Verdünnungsmittel unter Verwen- dung eines Nitrierungsmittels zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel
EMI6.2
nitriert wird, worauf die Verbindung der Formelentweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukt der Formel
EMI6.3
überführt wird, welches mit Ammoniak zu 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5- carboxamid umgesetzt wird oder b)

durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel
EMI6.4

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

überführt wird, welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel (V) 10,11- dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung mittels N204, NaNOz oder HN03 unter Verwendung von 10-100%igen Überschüssen erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung in einer Alkan- oder Halogenalkancarbonsaure mit 1 bis
4 C-Atomen im Alkylteil, in deren Anhydriden oder in Mischungen derselben oder in Mischungen der Säuren mit Wasser durchgeführt wird 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Vanante a) mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem Alkohol mit 1-4 C-Atomen, einem Ether oder einem Keton als Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Variante a) mittels nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der For- mel lll mit gasförmigem Ammoniak, einer wässrigen Lösung von Ammoniak oder mittels einem Ammoniumsalzes zum Endprodukt umgesetzt wird
7 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Variante b) der Verbindung der Formel ll zur Isonitrosoverbindung der Formel IV mittels Zink in saurem Medium erfolgt.
8. 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz(b,f)-azepin EMI7.2 10. Verwendung von 5-Chlorcarbonyl-10-nitro-5H-dibenz(b,f)-azepin und 5-Chlorcarbonyl- 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin zur Herstellung von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H- dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid.

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