WO2000055138A1 - Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin (=10,11- dihydro- 10- oxo- 5h- dibenz[b,f]- azepin- 5- carboxamid) und zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin (=10,11- dihydro- 10- oxo- 5h- dibenz[b,f]- azepin- 5- carboxamid) und zwischenprodukte Download PDF

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WO2000055138A1
WO2000055138A1 PCT/EP2000/001279 EP0001279W WO0055138A1 WO 2000055138 A1 WO2000055138 A1 WO 2000055138A1 EP 0001279 W EP0001279 W EP 0001279W WO 0055138 A1 WO0055138 A1 WO 0055138A1
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oxo
dιbenz
compound
azepιn
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PCT/EP2000/001279
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Gerhard Eidenhammer
Johann Altreiter
Karl Schwendinger
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Dsm Fine Chemicals Austria Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Definitions

  • oxcarbazepine is obtained by hydrolysis of 10-methoxy-5H-d ⁇ benz (b, f) -azep ⁇ n-5-carboxam ⁇ d by means of aqueous mineral acid
  • the starting compound is, however, only available via numerous intermediates from 5-acetyl-5H-d ⁇ benz (b, f) -azep ⁇ n and a high consumption of bromine
  • 10-methoxy-5H-d ⁇ benz (b, f) - azepine is used as the starting compound, which is first reacted with isocyanic acid, which is regenerated in situ from a corresponding cyanate, and then with acidic hydrolysis to give oxcarbazepine.
  • the starting compound is, however, only available through numerous intermediates from 5-acetyl-5H-d ⁇ benz (b, f) -azep ⁇ n and a high consumption of bromine
  • JP 79-138588 describes the rearrangement of 10.11-epoxy-10.11-dihydro-5H-d ⁇ benz (b, f) -azep ⁇ n-5-carboxam ⁇ d to oxcarbazepine.
  • the epoxide is obtained by oxidation of carbamazepine, but this is an expensive starting product Furthermore, the epoxidation proceeds only with poor yields and the formation of dangerous by-products. The subsequent rearrangement also takes place in the presence of large amounts of expensive catalysts.
  • JP 81-073066 A number of by-products also form here JP 81-073066, on the other hand, only describes the hydrolysis of 10-chloro-5H-dibenz (b, f) -azepine-5-carboxamide to oxcarbazepine by means of concentrated sulfuric acid. In fact, the hydrolysis is very slow and largely incomplete at the specified temperatures.
  • oxcarbazepine is obtained from 5-cyano-5H-dibenz (b, f) azepine by means of nitration and subsequent hydrolysis of the nitrile with BF 3 and reduction of the nitro group.
  • 5-cyano-5H-dibenz (b, f) -azepine The production of oxcarbazepine from 5-cyano-5H-dibenz (b, f) -azepine is known from EP 0 029 409.
  • 5-Cyano-5H-dibenz (b, f) -azepine is first obtained by reacting 5H-dibenz (b, f) -azepine with cyanogen chloride.
  • the disadvantage here is firstly the use of the difficult to handle and toxic gas chlorine cyanide and secondly a low overall yield of the process.
  • the present invention accordingly relates to a process for the preparation of 10.1 1 -dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f) -azepine-5-carboxamide, which is characterized in that 5-chlorocarbonyl-5H-d ⁇ benz (b, f) -azepine of the formula
  • IST-COCI 5-Chlorocarbonyl-5H-dibenz (b, f) -aze ⁇ in of the formula I
  • IST-COCI is commercially available because it is used as an intermediate in the production of carbamazepine starting from iminostilbene (IST).
  • IST-COCI is nitrated to the corresponding nitro compound of the formula II.
  • the nitration can be carried out with customary nitrating agents, preferably with N 2 0 4 , NaNO 2 , HNO 3 , excesses of 10-100 mol% of nitrating agent preferably being used.
  • the diluents used are those which are stable under the nitriding conditions and do not lead to undesirable reactions with the nitrating agent. These are in particular alkanoic or haloalkanoic acids each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, such as acetic acid, propionic acid, trifluoro or trichloroacetic acid, their anhydrides and mixtures of acid and anhydride. Furthermore, as diluents, mixtures see the acids with water are used.
  • the reaction temperature is between 0 and 120 ° C, preferably between 20 and 60 ° C
  • the nitro compound of the formula II obtained can then be processed to the end compound 10 11 -D ⁇ hydro-10-oxo-5H-d ⁇ benz (b, f) - azep ⁇ n-5-carboxam ⁇ d via two different process routes
  • the nitro compound of the formula II is reduced by hydrogen in the presence of a hydrogen catalyst, for example a nickel or noble metal catalyst, such as Raney nickel or palladium-on-carbon catalyst, in a suitable diluent, for example in an alcohol 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or propanol, an ether, such as THF, dioxane, dnsopropyl ether, tert-butyl methyl ether, or a ketone, such as acetone, ethyl methyl ketone, methyl isobutyl ketone, for the oxo compound of the formula III implemented
  • the reduction can also be carried out by means of nascent hydrogen, for example by means of a suitable metal such as iron or zinc in an acidic medium, for example in a mineral acid, for example HCl, dilute H 2 SO 4 , or in one of the alkane carboxylic acids described for the nitration or in
  • the molar excess of reducing agent is preferably 100-500 mol%.
  • the reaction temperature during the reduction and hydrolysis step is between 20 and 120 ° C, preferably 20-60 ° C
  • the oxo compound of the formula III, 5-chlorocarbonyl-10,11 -d ⁇ hydro-10-oxo-5H- d ⁇ benz (b, f) -azep ⁇ n is also a new intermediate compound
  • ammonia gas or aqueous solution , Ammonium salts such as ammonium acetate, etc.
  • a suitable solvent or diluent such as ethers such as THF, dioxane , Diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, methyl isobutyl
  • the nitro compound of the formula II is converted into the isonitroso compound of the formula IV by reduction.
  • the reduction to the isonitroso compound takes place, for example, with zinc in an acidic medium, for example in a mineral acid, for example HCl, dilute H 2 SO 4 , or in one of the alkane carboxylic acids described above or in mixtures of mineral acids with the diluents described under variant a).
  • the molar excess of reducing agent is preferably 100-500 mol%.
  • the reaction temperature during the reduction is between 20 and 120 ° C, preferably 20-60 ° C.
  • the intermediate compound of the formula V is obtained, which is then diluted by acidic hydrolysis with mineral acids, for example HCl, H 2 SO 4 , or in one of the alkane carboxylic acids described above or in Mixtures of mineral acids are reacted with the diluents described under variant a) to give the end compound oxcarbazepine.
  • mineral acids for example HCl, H 2 SO 4 , or in one of the alkane carboxylic acids described above or in Mixtures of mineral acids are reacted with the diluents described under variant a) to give the end compound oxcarbazepine.
  • the end product oxcarbazepine is preferably isolated by precipitation from the reaction mixture
  • the process according to the invention gives oxcarbazepine in yields of up to 65% (starting from IST-COCI), with a purity> 97% w / w
  • Ammonia gas was then passed in at 50 ° C. for 2 hours until the starting material had reacted completely.
  • the precipitated solid was filtered, suspended in water and dried

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin, das zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel (II) nitriert wird, die entweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukte der Formel (III) überführt wird, welches mit Ammoniak zu 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid umgesetzt wird oder b) durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel (IV) überführt wird, welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel (V) umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel (V) 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid erhalten wird; und die Zwischenverbindungen der Formeln (II) und (IV).

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON OXCARBAZEPIN (=10,1 1- DIHYDRO- 10- OXO- 5H- DIBENZ[B,F]- AZEPIN- 5- CARBOXAMID) UND ZWISCHENPRODUKTE
10,11-Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd ist unter dem Namen Oxcarbazepin (Tπleptal) als Arzneimittelwirkstoff bekannt
In der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Oxcarbazepin beschrieben So wird beispielsweise gemäß DE-OS-20 11 087 Oxcarbazepin durch Hydrolyse von 10-Methoxy-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd mittels wass- πger Mineralsaure hergestellt Die Ausgangsverbindung ist jedoch nur über zahlreiche Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dιbenz(b,f)-azepιn und einem hohen Verbrauch an Brom erhältlich
Gemäß WO 96/21649 wird als Ausgangsverbindung 10-Methoxy-5H-dιbenz(b,f)- azepin verwendet, das zuerst mit Isocyansaure, die in situ aus einem entsprechenden Cyanat regeneriert wird, und anschließend unter saurer Hydrolyse zu Oxcarbazepin umgesetzt wird Die Ausgangsverbindung ist jedoch wiederum nur über zahlreiche Zwischenstufen aus 5-Acetyl-5H-dιbenz(b,f)-azepιn und einem hohen Verbrauch an Brom erhaltlich
JP 79-138588 beschreibt die Umlagerung von 10,11 -Epoxy-10,11 -dihydro-5H- dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd zu Oxcarbazepin Das Epoxid wird durch Oxidation von Carbamazepin erhalten, das jedoch ein teures Ausgangsprodukt darstellt Weiters verlauft die Epoxidierung nur mit schlechten Ausbeuten und der Bildung von gefährlichen Nebenprodukten Die nachfolgende Umlagerung erfolgt außerdem in Gegenwart großer Mengen an teuren Katalysatoren Auch hier bilden sich ein Reihe von Nebenprodukten JP 81-073066 beschreibt hingegen lediglich die Hydrolyse von 10-Chlor-5H- dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid zu Oxcarbazepin mittels konzentrierter Schwefelsäure. Tatsächlich verläuft die Hydrolyse jedoch bei den angegebenen Temperaturen sehr langsam und zum Großteil unvollständig.
Gemäß EP 0 028 028 wird Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin mittels Nitrierung und nachfolgender Hydrolyse des Nitrils mit BF3 und Reduktion der Nitro- gruppe gewonnen.
Nachteile dieses Verfahrens sind erstens das eingesetzte, schwer erhältliche Ausgangsprodukt 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin, welches durch Reaktion von 5H- Dibenz(b,f)-azepin (Iminostilben) und Chlorcyan in Dichlorethan hergestellt wird, und zweitens das bei der Hydrolyse des Nitrils verwendete Reagenz BF3, das korrosiv und nicht umweltverträglich ist .
Aus EP 0 029 409 ist die Herstellung von Oxcarbazepin aus 5-Cyano-5H- dibenz(b,f)-azepin bekannt. 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin wird dabei zuerst durch Reaktion von 5H-Dibenz(b,f)-azepin mit Chlorcyan erhalten. Der Nachteil hierbei ist wiederum erstens die Verwendung des schwer handhabbaren und toxischen Gases Chlorcyan und zweitens eine geringe Gesamtausbeute des Prozesses.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zu finden, mit welchem Oxcarbazepin ausgehend von einer leichter erhältlichen Ausgangsverbindung als das 5-Cyano-5H-dibenz(b,f)-azepin, durch einfachere Reaktionsschritte hergestellt werden kann.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azepin als Ausgangsverbindung gelöst werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 10,1 1 -Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5-carboxamid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 5-Chlorcarbonyl-5H-dιbenz(b,f)-azepin der Formel
Figure imgf000005_0001
in einem unter den Bedingungen der Nitrierung stabilen Verdünnungsmittel unter Verwendung eines Nitπerungsmittels zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel
Figure imgf000005_0002
nitriert wird, worauf die Verbindung der Formel II entweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukt der Formel
Figure imgf000005_0003
überführt wird, welches mit Ammoniak zu 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)- azepin-5-carboxamid umgesetzt wird oder b) durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel
Figure imgf000006_0001
überfuhrt wird, welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel
Figure imgf000006_0002
umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel V 10, 11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd erhalten wird
Das erfindungsgemaße Verfahren ist in dem folgenden Formelschema dargestellt
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren dient 5- Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)-azeρin der Formel I (IST-COCI). IST-COCI ist kommerziell erhältlich, da es bei der Herstellung von Carbamazepin, ausgehend von Iminostilben (IST), als Zwischenstufe verwendet wird.
Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird IST-COCI zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel II nitriert.
Die Nitrierung kann mit üblichen Nitrierungsmittel, bevorzugt mit N204, NaNO2, HNO3, durchgeführt werden, wobei bevorzugt Überschüsse von 10-100 mol% an Nitrierungsmittel eingesetzt werden. Als Verdünnungsmittel werden dabei solche eingesetzt, die unter den Bedingungen der Nitrierung stabil sind und nicht zu unerwünschten Reaktionen mit dem Nitrierungsmittel führen. Dies sind insbesondere Alkan- oder Halogenalkansäuren mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Trifluor- oder Trichloressigsäure, deren Anhydride und Mischungen aus Säure und Anhydrid. Weiters können als Verdünnungsmittel Gemi- sehe der Sauren mit Wasser verwendet werden Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 120°C, bevorzugt zwischen 20 und 60°C
Unerwarteterweise wurde eine hohe Stabilität des Saurechloπdes in diesen sauren, wassπgen Mischungen gefunden, sodass die Nitroverbindung der Formel II in guter Ausbeute aus der Reaktionsmischung erhalten werden konnte Das Produkt kann durch Zugabe von Wasser oder wassπgen Salzlosungen (z B Natπumacetat) isoliert werden Die Nitroverbindung der Formel II ist neu und in der Literatur nicht beschrieben
Die erhaltene Nitroverbindung der Formel II kann sodann über zwei unterschiedliche Verfahrenswege zu der Endverbindung 10 11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)- azepιn-5-carboxamιd verarbeitet werden
Bei Variante a) wird die Nitroverbindung der Formel II durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydπerkatalysators, beispielsweise eines Nickels- oder Edelmetallkatalysator, wie etwa Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle-Katalysator, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, beispielweise in einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie THF, Diox- an, Dnsopropylether, tert -Butyl-methylether, oder einem Keton, wie Aceton, Ethyl- methylketon, Methylisobutylketon, zur Oxoverbindung der Formel III umgesetzt Weiters kann die Reduktion auch mittels nascierendem Wasserstoff, etwa mittels eines geeigneten Metalles wie Eisen oder Zink in saurem Medium z B in einer Mineralsaure, beispielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der für die Nitπe- rung beschriebenen Alkancarbonsauren oder in Mischungen aus Mineralsauren mit den oben beschriebenen, für die Reduktion mit Wasserstoff und Hydrierkatalysator geeigneten Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, wobei erneut die Stabilität des Saurechloπdes unter diesen Reaktionsbedingungen unerwartet gut ist Der molare Überschuß an Reduktionsmittel betragt vorzugsweise 100-500 mol%. Die Reaktionstemperatur wahrend des Reduktions- und Hydrolyseschrittes liegt zwischen 20 und 120 °C, bevorzugt 20 - 60 °C Die Oxoverbindung der Formel III, 5-Chlorcarbonyl-10,11 -dιhydro-10-oxo-5H- dιbenz(b,f)-azepιn ist ebenfalls eine neue Zwischenverbindung Durch direkte Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel III mit Ammoniak (Gas oder wäßrige Losung, Ammomumsalze wie z B Ammoniumacetat u s w ) bei einer Temperatur zwischen 0 und 120°C, bevorzugt 50-80 °C, gegebenenfalls unter einem Druck von 1 -10 bar, in einem geeigneten Losungs- bzw Verdünnungsmittel, wie etwa Ether wie THF, Dioxan, Diisopropylether, tert -Butyl-methylether, Ketone wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan usw , wird 10, 11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn- 5-carboxamιd (Oxcarbazepin) in guter Ausbeute und Qualität erhalten Durch die Verwendung geeigneter organischer Losungsmittel kann die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III entfallen, sodass die organische Phase aus der Reduktion direkt für die Umsetzung mit Ammoniak einsetzbar ist
Bei Variante b) wird die Nitroverbindung der Formel II durch Reduktion in die Isonitrosoverbindung der Formel IV überführt. Die Reduktion zur Isonitrosoverbindung erfolgt beispielsweise mit Zink in saurem Medium z.B.' in einer Mineralsäuren, beispielsweise HCI, verdünnter H2SO4, oder in einer der oben beschriebenen Alkancar- bonsauren oder in Mischungen aus Mineralsauren mit den unter Variante a) beschriebenen Verdünnungsmitteln. Der molare Überschuß an Reduktionsmittel beträgt bevorzugt 100-500 mol%. Die Reaktionstemperatur während der Reduktion liegt zwischen 20 und 120 °C, bevorzugt 20 - 60 °C.
Durch Reaktion der Isonitrosoverbindung der Formel IV mit Ammoniak nach der unter a) beschriebenen Weise wird die Zwischenverbindung der Formel V erhalten, die anschließend durch saure Hydrolyse mit Mineralsauren, beispielsweise HCI, verdünnter H2S04, oder in einer der oben beschriebenen Alkancarbonsäuren oder in Mischungen aus Mineralsauren mit den unter Variante a) beschriebenen Verdünnungsmitteln zur Endverbindung Oxcarbazepin umgesetzt wird. Die Isolierung der Zwischenverbindung der Formel V kann entfallen und die Endverbindung durch Ansäuern der Reaktionsmischung durch saure Hydrolyse direkt erhalten werden
Die Isolierung des Endproduktes Oxcarbazepin erfolgt vorzugsweise durch Fallung aus der Reaktionsmischung
Durch das erfindungsgemaße Verfahren wird Oxcarbazepin in Ausbeuten bis zu 65 % (ausgehend von IST-COCI), bei einer Reinheit > 97 % w/w erhalten
Beispiel 1 Nitrierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dιbenz(b f)-azepιn
5-Chlorcarbonyl-5H-dιbenz(b,f)-azepιn ( 48 g, 0 187 mol) wurde in wassπger Essigsaure ( 235 ml, 90%) vorgelegt Zu dieser Suspension wurde N204 (23 g , 0 25 mol in Essigsaure (30 g) gelost ) innerhalb 1 Stunde bei 25°C getaucht zudosiert Nach Dosierende wurde die Suspension auf 50°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten
Anschließend wurde mit Stickstoff überschüssiges Stickoxid ausgeblasen und dann die Suspension auf 20 °C abgekühlt und mit Wasser (380 g) versetzt Die so erhaltene Produktsuspension wurde noch eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt Das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-10-πιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn wurde mit Essigsaure (50 %) und Wasser gewaschen
Ausbeute 49 g ( 87 % d Th ) Schmelzpunkt 159 °C
Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur uberein
Beispiel 2 Nitrierung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dιbenz(b,f)-azepιn
5-Chlorcarbonyl-5H-dιbenz(b,f)-azepιn (15,4 g, 0,06 mol) wurde in einem Gemisch von Acetanhydπd (160 ml) und Eisessig (40ml) gelost und auf 45°C erwärmt Dann wurde eine wassπge Losung von NaNO2 (12,4 g, 0,18 mol) in Wasser (20 ml) so zu getropft, dass die Innentemperatur 55°C nicht überstieg Danach wurde noch 2h bei 45 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (300 ml) gegossen und das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-10-nιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn mit Essigsaure (50 %) und Wasser gewaschen
Ausbeute 16 g ( 89 % d Th , Rohprodukt)
Das Rohprodukt wurde aus tert-Butyl-methylether und Ethylacetat umkπstallisiert Ausbeute 11 g (61 % d Th )
Das Produkt war mit dem aus Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch Beispiel 3 Reduktion und Hydrolyse nach Variante a)
Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-πιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn, (21 g, 0,07 mol), in Aceton (200ml), enthaltend HCI (70ml, 36%) und FeCI3 (0,5 g), wurde auf 50°C erwärmt und innerhalb 1 Stunde portionsweise mit Eisenpulver (14 g) versetzt Nach zwei Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (50ml) nachgewaschen
Das Filtrat wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und das ausgefallene 5- Chlorcarbonyl-10, 1 1 -dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b f)-azepιn abgesaugt und mit Wasser (100 ml) gewaschen
Ausbeute 17 6 g (93 % d Th ) Schmelzpunkt 161 -164 °C
Die analytischen und spektroskopischen Daten stimmten mit der vermuteten Struktur uberein
Beispiel 4 Reduktion und Hydrolyse nach Variante a)
Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-nιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn, (10 g, 0,033 mol) und Eisenpulver (7 g) in Aceton (100ml) wurde auf 50 °C erwärmt und innerhalb einer Stunde mit HCI (35 ml, 36%) versetzt
Nach zwei Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch vom Eisen filtriert, und der Niederschlag mit Aceton (40 ml, 50 °C) gewaschen
Das Filtrat wurde auf 100g eingeengt und mit Wasser (100 ml) das 5-Chlorcarbonyl- 10, 1 1 -dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn aufgefallt und mit Wasser (100 ml) gewaschen
Ausbeute 8 0 g (89 % d Th )
Das Produkt war mit dem aus Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch
Beispiel 5 Reduktion und Hydrolyse nach Variante a)
Eine Suspension von 5-Chlorcarbonyl-10-nιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn (21 g 0,07 mol), Methy sobutylketon (200ml) und HCI (70ml, 36%) wurde auf 40°C erwärmt und im Verlaufe von 1 ,5h wurde Fe-Pulver( 28 g) portionsweise zugegeben Es wurde noch 2 Stunden bei 40°C gerührt und dann der Eisenschlamm abgesaugt und die wassπ- ge Phase abgetrennt Die organische Phase wurde noch mit Wasser (100g) gewaschen und 100 ml Losungsmittel destillativ entfernt
Anschließend wurde bei 50 °C 2 Stunden Ammoniakgas eingeleitet, bis sich das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt hatte Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspendiert und getrocknet
Ausbeute 12,7 g (72 % d Th )
Das erhaltene 10, 11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd war mit Vergleichsmateπal identisch
Beispiel 6 Umsetzung mit Ammoniak
5-Chlorcarbonyl-10,11 -dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn (8g, 0,029 mol), wurde in Methylisobutylketon (80ml) suspendiert und es wurde 2 Stunden lang Ammoniakgas eingeleitet, bis sich das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt hatte Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, in Wasser suspendiert und erneut abgesaugt und getrocknet
Ausbeute 5,9 g (78% d Th )
Das erhaltene 10,11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd war mit Vergleichsmateπal identisch

Claims

Patentansprüche
I . Verfahren zur Herstellung von 10,11 -Dihydro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)-azepin-5- carboxamid, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f)- azepin der Formel
Figure imgf000014_0001
in einem unter den Bedingungen der Nitrierung stabilen Verdünnungsmittel unter Verwendung eines Nitrierungsmittels zu der entsprechenden Nitroverbindung der Formel
Figure imgf000014_0002
nitriert wird, worauf die Verbindung der Formel II entweder a) durch Reduktion und Hydrolyse in das Zwischenprodukt der Formel
Figure imgf000014_0003
überfuhrt wird, welches mit Ammoniak zu 10, 11 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)- azepιn-5-carboxamιd umgesetzt wird oder b) durch Reduktion in die entsprechende Isonitrosoverbindung der Formel
Figure imgf000015_0001
überfuhrt wird, welches mit Ammoniak zu der Zwischenverbindung der Formel
Figure imgf000015_0002
umgesetzt wird, worauf durch Hydrolyse der Zwischenverbindung der Formel (V) 10,11 -Dihydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepin-5-carboxamid erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung mittels N204, NaN02 oder HN03 unter Verwendung von 10-100%ιgen Überschüssen erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung in einer Alkan- oder Halogenalkancarbonsaure mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, in deren Anhydriden oder in Mischungen derselben oder in Mischungen der Säuren mit Wasser durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Variante a) mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem Alkohol mit 1 -4 C-Atomen, einem Ether oder einem Keton als Verdünnungsmittel durchgeführt wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Variante a) mittels nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel III mit gasformigem Ammoniak einer wassπgen Losung von Ammoniak oder mittels einem Ammoniumsalzes zum Endprodukt umgesetzt wird
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion nach Variante b) der Verbindung der Formel II zur Isonitrosoverbindung der Formel IV mittels Zink in saurem Medium erfolgt
5-Chlorcarbonyl-10-nιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn
5-Chlorcarbonyl-10, 1 1 -dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn
Verwendung von 5-Chlorcarbonyl-10-nιtro-5H-dιbenz(b,f)-azepιn und 5- Chlorcarbonyl-10, 1 1 -dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn zur Herstellung von 10, 1 1 -Dιhydro-10-oxo-5H-dιbenz(b,f)-azepιn-5-carboxamιd
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