SE452007B - Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar - Google Patents

Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar

Info

Publication number
SE452007B
SE452007B SE8302283A SE8302283A SE452007B SE 452007 B SE452007 B SE 452007B SE 8302283 A SE8302283 A SE 8302283A SE 8302283 A SE8302283 A SE 8302283A SE 452007 B SE452007 B SE 452007B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
guanidine
phenyl
acid addition
addition salts
pyridylamidino
Prior art date
Application number
SE8302283A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302283L (sv
SE8302283D0 (sv
Inventor
W L Studt
H K Zimmermann
S A Dodson
Original Assignee
Rorer Int Overseas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rorer Int Overseas filed Critical Rorer Int Overseas
Publication of SE8302283L publication Critical patent/SE8302283L/sv
Publication of SE8302283D0 publication Critical patent/SE8302283D0/sv
Publication of SE452007B publication Critical patent/SE452007B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

452 007 z flera väten är ersatta med halogen, làgalkyl, halogenlágalkyl, nitro, amino, làgalkanoylamino, hydroxyl, làgalkoxi, fenyl- làgalkoxí, lâgalkanoyloxí, cyano, halogenlågalkoxi eller låg- alkylsulfonyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
En lämplig utföiíngšform enligt föreliggande uppfinning är en förening med førmel II-IV -' N NH X RS -Jšíššä (CH )-N--E-~N--u--N/// “lm l 2” 1 " \ H Rz n Rs NH X R _ __________ 111 (cnzgnn c rf C N\ W.
R IV E! §nnïu O'=-_'->< (C325-T-~C--T___ ___ R vari m, R, R2, RS och R6 har i samband med formel 1 angiven be- tydelse. 221 IU '_11 452 007 3 En särskilt lämplig utföringsform av föreliggande uppfin- ning är en förening med formel II, III, IV, V och Vl, vari X, m, n, R och R2 har angiven betydelse och en av suhstituen- terna R5 och RÖ betecknar fenyl eller suhstituerad fenyl. De lämpligaste av substituerade fenylgrupper är de som är orto- och diortosubstituerade.
Vad gäller den verkliga strukturen hos en amidínourea mäste man ta hänsyn till tautomerin. Det är uppenbart för fack- mannen att amídínourea-kedjan kan beskrivas med någon av flera tautomera former. Då amidínourea är i lösning kan en form domine- ra över en annan beroende på graden av substitutíon och substi- tuenternas ställning samt pa lösníngsmedlcts natur. Omvandlings- hastigheten fran en tautomer till en annan är beroende pa lösníngsmedlets natur, tillåten grad av vätebindning, tempera- tur och troligen andra faktorer (såsom pH-värde, spår av För- oreningar och liknande).
För att belysa vad som härmed avses visas ett antal tro- liga strukturer för föreningar enligt föreliggande uppfinning: NH O r NH - C - NH - C - NHCH CH NH ~ C ~ NHCH ©ÉDÛ NH OH ll / -ca2-Nn-c-N=c N NHCH 452 007 , ' WHZ 0? <:::) - cuz - N - c = N - C = N'_ CH3 N H ¶ NH2 0 ~ Cn - N I H 2 l'C-N-c-Nncu3 N N Givetvis är andra strukturer möjliga, såsom dc med väte- bindning.
H H-_ H \N'/ 'o// I 1 _ C32 _ N z C\ /C\ // N N NHCHB n ”_ \ «/ Vidare kan den heterocykliska atomen bidraga till struk- turer som spcglar vätebíndning. 10 15 20 -ww- 452 007 Följande termer hur, såvida annat ej angives, följande betydelse: "ålkyl" betecknar ett mättat, alifatiskt kolväte som an- tingen kan vara rakt eller grenat i kedjan. Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och kan vara metyl, etyl och struktu- rella isomerer av propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl och dodecyl.
“Lñgnlkyl" betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer.
Lämpliga lågalkylgrupper är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, Q butyl, sek-butyl, tert-hutyl, n-pentyl, isopentyl och neopentyl.
"Cykloalkyl" betecknar en alifatisk, monocyklísk mättad knrbocyklisk grupp med 3-6 kolatomer. Lämpliga grupper är cyklo- propyl, cyklopentyl och cyklohexyl.
"Alkcnyl" betecknar ett omättat, alifatiskt kolväte.
Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och 1-5 kol- dubbclhíndníngur och kan inbegrípa raka eller grenade kedjor, och kan vara någon strukturell och geometrisk ísomer av etenyl, propylenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, dccenyl, undecenyl och dodecenyl eller butadienyl, pentndienyl etc. Cykloulkylengrupper, såsom cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl etc. är även inbegripna, och vidare även cykloalkylalkylcngrupper, såsom cyklopropylenylmetyl och cyklohexenylmetyl och liknande.
"Lågalkenyl" betecknar alkenyl med 2-6 kolatomer, såsom etylcn, propylen, hutylen, ísobutylen etc. samt alla struktu- relln och geometriska isomerer därav.
"Alkynyl" betecknar ett omättat alífatiskt kolväte.
Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och innehåller en eller flera trippelhindníngar, inbegrípande strukturella 10 15 25 I_,| LH 452 007 eller geometriska isomerer eller acetylenyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, un- decenyl, dodecynyl, etc.
"Lägalkenyl" betecknar alkynyl med 2-6 kolatomer, såsom strukturella och geometriska isomerer av propargyl, butynyl, pentynyl, etc.
"Aryl" betecknar fenyl eller substituerad fenyl.
"Substituerad fenyl" betecknar en fenylgrupp, i vilken en eller flera av väteatomerna har ersatts med samma eller olika substítuenter, såsom halogen, lågalkyl, halogenlågal- kyl, nitro, amino, acylamino, hydroxyl, lâgulkoxi, nryllâg- alkoxi, acyloxi, cyano, halogenlågalkoxi eller lågalkylsulfo- nyl. Lämpliga substituerade fenylgrupper är fenyl, vari 3- och 6-ställningarna är substituerade.
"Aralkyl" betecknar en alkyl (lämpligen lågalkyl) vari en eller flera av väteatomerna är substituerade med en arylrest (lämpligen fenyl eller substituerad fenyl), t.ex. bensyl, fenetyl etc.
"Heterocyklisk grupp" eller "heterocykel" betecknar en S-, S-, 6- eller 7-ledad ring med l-3 heteroatomer, såsom kväve, syre eller svavel, inbegripande pyridyl, pyrimidyl, pyrnzoyl, ímidazolyl, furyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, pipcrídyl, morfolinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolodi- nyl, imidazelidinyl, piperazinyl, tiamorfolinyl, trimetylen- triamínyl och etyleniminyl; vari heterocykeln kan vara mono-, di-, tri- eller tetrasubstituerad med lågalkyl, lågalkenyl, lägalkynyl, aryl, aralkyl, halogen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, karboxyl, lägalkanoyl, lâgkarboalkoxi, lâgalkoxi, aryllügulkoxi, halogenlågalkoxi, amido, amino, lâgnlkylamíno, aralkylamino, lågalkoxiamino och aralkylamino.
"Substítuerad heterocykel" betecknar en heterocykel, i vilken en eller flera av väteatomerna på ringkolatomerna har ersatts med substituenter, såsom angivits i samband med substituerad fenyl.
Uttrycket "halogen" inbegriper alla halogener, nämligen fluor, klor, brom och jod. Halogenalkyler, halogenfenyl och halogensubstituerad pyridyl inbegriper grupper med mer än en halogensubstítuent, vilka kan vara lika eller olika, trifluormetyl, l-klor-2-hrom-etyl, klorfenyl, såsom 4-klorpyridyl, ett”. 10 15 20 25 30 7- 452 oo? "Acyloxi" betecknar en organisk syragrupp från en lag- alkansyra eller aromatisk syra, såsom acetoxi, propionoxi, bensoyloxi och liknande.
"Acyl" betecknar en organisk grupp med formeln RCO, vari R betecknar alkyl eller aromatisk, såsom làgalkanoyl och aroyl.
Exempel på acylgrupper är acetyl, bensoyl, naftoyl, etc. .
"Lágalkanoyl" betecknar acylgruppen från en làgalkansyra, såsom acetyl, propíonyl, butyryl, valeryl, stearoyl och lik- nande.
"Alkoxi" är avsett att inbegripa hydroxialkylgrupper, lämpligen lágalkylgrupper, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi och liknande.
Lämpliga aralkylgrupper är bensyl och fenetyl.
Lämplig halogenlågalkylgrupp är trifluormetyl.
Lämplig halogenlàgalkoxigrupp är trifluormetoxi.
Det är välkänt inom farmakologin att icke-toxiska syra- additionssalter av farmakologiskt aktiva aminföreningar ej skiljer sig från sin fria bas vad avser verkan. Dessa salter medför endast en lämplig löslighetsfaktor.
Amidinoureauföreningar enligt föreliggande uppfinning kan lätt omvandlas till icke-toxiska syraaddítionssalter med kända metodér: Icke-toxiska salter enligt föreliggande upp- finning bildas från basen amidinourea och en syra, vilken är farmakologiskt godtagbar i avsedda doser. Sådana salter in- begriper de som framställts frân oorganiska syror, organiska syror, högre fettsyror, syror med hög molekylvikt etc. Exempel på syror är saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, ättiksyra, propionsyra, äppelsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, salicylsyra, bensoesyra, nikotinsyra, ftalsyra, stearinsyra, oleínsyra, abietinsyra etc.
Exempel på föreningar enligt föreliggande uppfinning an- gives i tabellerna I och II.
Den nomenklatur som användes i de efterföljande tabellerna är! 10 15 20 30 452 007 { I un: ¿ ~- ' ä-.m/ 1 å~,-_N__ - i." RI-(uifin N J amídino I uren ! Alternativ nomenklatur kan givetvis användas för att adekvat beskriva föreningar enligt föreliggande uppfinning, varvid ett sådant nomenklatursystem är baserat på quanidínstrukturen, . ff”.
-N-C-N, Senare . och vilket system användes i de preparativa exemplen Tabell I 3-(2-pyridylamídíno)~1-metylurea, 3-(Z-pyridylamidíno)-1-etylurea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-propylurea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-i-propylurea, 3-(2-pyrídylamídino)1~butylurea, 3-(2-pyridylamídino)-1-i-butylurea, M 3-(Z-pyrídylamidíno)-1-pentylurea, 3-(2-pyridy1amidino)-I-propargylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-allylurea, 3-(2-pyridy1amidino)-1-metoxietylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-bensyloxíetylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-fenetoxietylurea, 3-(2-pyridylamidínø)-1-N,N-dímety1)urea, 3-(2-pyridylamidino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(2-pyridy1amídino)-1-(N,N-tetramety1en)urea, 3-(2-pyridy1amidino)-1-(N,N-pentametylen)urea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-(N,N-hexametylen]urea, 3-(2-L3-metylpyridyljamidino)-1-metylurea, 3-(2-§3-metylpyridyljamidinø)-1-etylurea, 3-(2-LS-metylpyridylfamidino)-1-propylurea, 3-(2-LS-fietylpyrídylfamidino)-1-i-propylurea, -(2-[3-metylpyridyljamidíno)-1-i-butylurea, -(2-[3-metylpyridyl]amidino)-1-pentylurea, D10! -2-13-metylpyridyl]amidino)-1-allyluren, -(2--J-metylpyridyljamidínoä-I-cyklopropylurcn, '41 b] UI -(2-LS-mctylpyridyllamidino)-1~propnrgylurcn, 10 15 20 25 35 s 452 ÛÛ7 3-(2~Ã3-mctylpyrídyl'amidino)-1-metoxietylurea, 3-(2-_3-mctylpyridyl amídíno)-1-bensyloxíetyluroa, 3-(Z~l3-mctylpyrídy1}umidino)-1~fenetoxiety1ureu, 3-(2-13-metylpyridyl'amídíno)-1-bensylurea, 3-(Z-É3-mety1pyrídy1}amídíno)-1-(N,N-dimety1)urea, 3-(2-13-mety]pyrídy1§amídíno)-1-(N,N-díety1)urea, 3-(2-¿3-metylpyridylfamídino)-1-(N,N-tetrametylen)urea, (2-13-metylpyridylšamídíno)-1-(N,N-pentamety1en)urea 3- 7 3-(2-13-kloropyridylïamidíno)-1-metylurea, 3-(2-L3-kloropyrídyl}amidino)-1-etylurea, 3-(2-13-kloropyrídyI}amídino)-1-propylurea, 3-(2-L3-kloropyrídyl]amidíno)-1-i-propylurea, 3-(2-(3-kloropyridyl:amídino)-1-butylurea, 3-(2-[3-klorøpyrídyl]amídíno)-1~í~buty1urea, 3-(2-X3-k1oropyridy1}amídino)-1-t-butylurea, 3-(2-[S-kloropyridyl]amídino)-1-pentylurea, 3-(2-[S-kloropyrídylfiamidíno)-1-allyluyea, 3-(2-13-kloropyrídylfamídino)-1-propargylurea, 3-(2-23-kloropyrídyI}amidíno)-1-cyklopropylurea, 3-(2-[S-kloropyrídyllamídino)-1-cyklobutylurea, íæ 3~(2-[S-kloropyridyllamídíno)-1-(N- 3'-cyklopentenyl )urea, 3-(Z-[3-k1oropyrídy1}amídíno)-1-cyklopropylmetylurea, 3-(2-ï3-kloropyrídyl*amidíno)-1-metoxietylurea, 3-(Z-;3-kloropyrídylšamídíno)-1-bensyloxietylurea, 3-(Z-É3-kloropyridyljamídino)-1-fenetoxietylurea, 3-(2-:3-kloropyridyljamídíno)-1-bensylurea, 3-(2-{3-k1oropyridyL_amídíno)-1-(N,N-dimetyl)urea, 3-(2-(3-kloropyrídyljamídino)-1-(N,N-dietyl)urea, 3-(2- 3-kloropyridyL:amídíno)-1-(N,N-tetramety1en)urea, 3-(2-pyrídy1amídíno)-1-(N,N 3'-metyl-3'-azapentametylcn ureu, 3-(Z-pyridylamídíno)-1-(N,N 3'-oxapentametylen urea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1-metylurea, 3-(3-pyrídylamidino)-1-etylurea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1fpropylurea, 3-(3-pyrídylamídino)-1-propylurea, 3-(3-pyrídy1amídino)-1-butylurea, 3-(3-pyrídylamídino)-1-i-butylurea, 3-(3-pyridylnmídino)-1-t-butylurea, 3-(3-pyrídylumídino)-1-pcntyluren, 10 15 20 25 30 b! en 452 007 10 3-(3~pyrídy]amidín0)-1-allylurea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1-propargylurca, 3-(3-pyrídylamidíno)-1-cyklobutylurea, 3-(3-pyridylamidino)-1-cyklohexyluren, 3-(3-pyridylamidino)-1-bensylurea, 3-(3-pyrídylamidíno)-1-mctoxietylurea, 3-(3-pyridy1amídino)-1-bensyloxíctylurea, 3-(3-pyrídylamidino)-1-metoxíetylurea, 3-(3-pyridylamídino)-1-bensyloxietylurea, 3-(3-pyridy1amidíno)-1-fenetoxietylurea, 3-(3-pyridy1amídino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(3-pyridylamídíno)-1-(N,N-dimety1)urea, 3-(3-pyridylamidino)-1-(N,N-pentametylen)urea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-metylurea, 3-(4-pyrídylamídino)-1-etylurea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-propylurea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-i-propylurea, 3-(4-pyridylamidíno)-1-butylurea, 3-(4-pyridylamidinc)-1-t-butylurea, 3-(4-pyridylamidíno)-1-pentylurea, W 3-(4-pyrídylamidino)-1-hexylurea, 3-(4-pyrídylamídíno)-1-propargylurea, 3-(4-pyrídylamidíno)-1-allylurea; 3-(4-pyridylamidino)-1-metoxíetylurea, "-(4-pyridylamidínø)-1-bensyloxietylurea, -(4-pyrídylamídíno)-1-fenetoxietylurea, -(4-pyrídylamidíno)-1-(N,N-dímetyl)urea, -(4-pyridy1amidíno)-1-(N,N-dietyl)urea, _-(4-pyrídylamidíno)-1-(N-metyl-N-ety1)urea, -(4-pyrídylamídin0)~1-(N,N-tetramety1en)urea, -(4-pyrídy1amidino)-1-(N,N-pentamety1en)urea, -(4-pyrídy1amídino)-1-(N,N-hçxamety1en)urea, -(4-[2-etylpyridyl]amídino)-1-mctylurea, -(4-[2-etylpyrídyllamídíno)-1-etylurca, UJU-IUJvILNLNUJL: -(4-{2-etylpyridyllamídíno)-1-propylurea, -(4~[2-etylpyrídyllamídíno)-1-butylurea, -(4~L2-ety1pyrídyL}amidino)-1-i-butylurea, -(4-12-etylpyrídyljamidino)-1-pentylurea, 3-(4-É2-etylpyridylflamídino)-1-allylurcu, b! b! UI bl UI Lrl 10 15 Z0 25 H 452 007 3-(4-[Z-etylpyridyl]amidíno)-1-propargylurea,_ 3-(4-[Z-etylpyrídyl]amidino)-1-metoxietylurea, 3-(4-[Z-ety1pyridy{]amidíno)-1-bepsyløxíetylurea, 5-(4-[2-etylpyrídyl]amídino)-1-(N,N-dímetyI)urea, 3-(4-[Z-etylpyridy1]amidino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(4-[2-etylpyridyljamidino)-1-(N,N-tetrametylen)urea, 3-(4-{2,6-díkloropyridyl]amidíno)-1-metylurea, 3-(4-{Z,6-dimetylpyrídyljamídíno)-1-metylurea, 3-(4-EZ-metyl-6-kloropyridyljamídíno)-1-metylurea, 3-(2-tiofenylamídíno)-1-metylurea, 3-(3-tíofenylamidino)-1-metylurea, 3-(2-[S~metyltiofenyL]amidino)-1-metylurea, 3-(2-[5-klørotiofenyljamídino)-3-metylurea, 3-(2-pyridyl-N-oxídamidino)-1-(N,N-dimetyl)urea, 3-(2-[S-cyanópyrídyl]amídino)-1-metylurea, 3-(2-23-karbometoxipyridyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-{3-karboetoxipyrídyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-Lö-kloropyridyljamidíno)-1-metylurea, 3-(2-{6-metylpyrídyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-[3-etylpyrídylšamídino)-1-metylurea, 3-(3-[Z-metylpyridyl]amidíno]-1-metylurea, 3-(3-:Z-etylpyrídyljamidino)-1-metylureg 3-(3-12,6-dímetylpyrídyl]amidino)-1-metylurea, 3-(3-:Z-metoxípyridyl]amidíno)-1-metylurea, 3-(3-12-etoxípyridyljamidíno)-1~metylurea, 3-(3-22-kloropyridyljamidino)-1-metylurea, 3-(2-pyrídyl-N-oxídamidíno)-1-metylurea, 3-(2-pyridyl-N-oxídamidíno)-1-metylurea, 3-(4-pyrídyl-N-oxídamídíno)-1-metylureag 452 007 12 Tabell 1-a NH 0 Il n -NHc-Nnc/ R. a \ / 5 .
N\ : n 'RG 7 R '* Ra 5 ' s 1 _ /c G _ H “C33 Cl [cl u -czns \ Cl fi-Tßïê n H K .
C113 / \ H -m3 IL ~ CH _ C113 , ”NCH \ _.
I n ' ocH 3 _cu3 . _ « ~ 452 007 13 RS RÖ "CH3 -cH3 ca n' \ '3 -cH _53 _ 3 2 s C143 ' m; J. a? ' H H ï” H -CH _x 3 543,25 H n ca ^' ' . 3 . ' -cn / \ cæå ** '3 _ N- - . m3- 452 007 Ra CH . 3 -. _ }\( mä f “ä 14 _R_S_ _R6_ . H -ocëx3 -cv3 -cïä --cn3 . -czuj P ä I I' -cus u _52 . ° u -ce3 35. _ 15 Rs .' I H / \ QëCHZ- I O ._ H _\ üåcnz \ m2 çuz- H N ' ' _ ' n \ cqz cH¿ ~' cu . '- - 3 / _ . -cv3 C|åCH2 _ .
H3 _ - 1 kul-å t -cH .RQ gå CHZ- 3 C113 / .\c¿ F -C CH - .w *a 2 _ CÄHS _ n . -fi .
C H z 5 _ -' " lo C32.. _ ll 452 007 Rc _11' -CH -OCH 452 007 16 -Cfis -cna _ \ '_ __ Q ßzcuz - p. - 42!! -C23 .czus CH / \ ' - _QH2CH2 V3 / \ _ _\ CHZ CHZ 452 007 17 få få .à _ ._ë' H ÜÉH3 H .H H '-ëzxs -cH3 íca3 H foÉH3 H *çH3 , ICH3 _ _CH3 452 007 18 ä H5 5 3 2 må %T~ . 3 C. É C _ _ Ró _ ._ .
H5 1-3 S .l¿ H H R % R f I w H2 H2 nu ru ~0CH3 ~ca3 _ ' H ...JN- 5- -CH -CH3 _C. 2“s . 3 .á æf \>-cH2 _.. CR: 452 19 007 452 007 2.5 / \ -ffly C¿HS / *f-crå zo Vu' 1! 4a¿ UU? 21 10 15 20 25 452 007 22 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las med följande allmänna syntes: Kondensatíon av cyanamid och en heterocyklisk amin, vilket resulterar i motsvarande heterocykliska, substituerade guanidin.
Reaktionen genomföres lämpligen med amínoheterocyklískt salt antingen i polärt medium eller som sådant och under använ- dande av förhöjda temperaturer. Det salt som användes kan vara ett syraadditionsaminsalt, men är lämpligen saltet av en mineral- syra. Det polära mediet kan vara vattenhaltíg, delvis vatten- haltig eller en icke-vattenhaltig lösning. Det är lämpligt att man väljer ett lösningsmedel som återloppskokas vid önskad reaktionstemperatur. Lämpliga lösningsmedel är vatten eller alkohol, men andra lösningsmedel kan användas, såsom DMSO, dietylenglykol, etylenglykol, tetrahydrofuran, dimetylformamid etc. Det lämpligaste lösningsmedlet är ett milt surt lösnings- medel, vilket är icke-nukleofilt, såsom fenol, kresol, xylenol etc. Reaktionen skall även genomföras vid en temperatur som är tillräckligt hög för att kondensationen skall ske lätt, men ej så hög att sönderdelning av bildat guanidín sker. Reaktíonstem- peraturen kan variera från rumstem;æraun~till ca 2S0°C, men reaktionen genomföres lämpligen vid temperaturer mellan ca 50°C och 150°C. Det guanidinsalt som bildas kan omvandlas till fri bas med en metallhydroxid- eller alkoxidlösning. Isolering av önskat guanidin kan genomföras på något i sig känt sätt.
Då heterocyklískt guanidin bringas att reagera med ett substituerat isocyanat med formeln R'NCO är den produkt som bildas 1-substituerad heterocyklisk amidino-3-R'-urea. Denna reaktion genomföres lämpligen i ett icke-protiskt medium under användande av lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, THF etc. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur eller vid förhöjda temperaturer.
Följande reaktionsschema belyser denna syntes under an- vändande av 2-pyridyl som ett exempel på heterocykel: 452 007 23 . NH' Nc-NHZ ä O -- Nuz . nx' '---> O -Nn- -Nnz N/ N . ax' O NH sn Na y: NH H NHR O C 5 _ - N - vari HX' betecknar en mineralsyra och R5 är skild ifrån väte.
Dä R-substitutíon är önskvärd i R2-ställning är det lämpligt att kondensationen genomföras under användande av lämpligt N-sub- stituerad heterocykel. Således resulterar användande av 2-pyri- S dyl-N-metylamin i 1-(2-pyridyl)-1-metyl-guanidin. Den sistnämnda bringas sedan att reagera enligt ovan angivna schema med iso- cyanat för bildande av amidinoureaföreníngen. Û Ng Hx' WR N | O t 1 få N R RSNCO i TH h) > <:) N--C--NH--c--NHR N R - _ 5 2 Det är lämpligt att t-butylisocyanat användes i den angivna reaktionen i sådana fall där substitution ej önskas i R3-ställ- 10 ning. Detta kan sedan selektivt borthydrolyseras.
Då substitution önskas í R3- eller R4-ställning är det lämpligt att kondensationen utföres under användande av lämpligt substítuerad cyanamíd med formeln NCNHR3. Metylcyanamid konden- serad med 2-pyridylamín skulle t.ex. resultera i motsvarande 15 1-(2-pyridyl)-3-metylguanidin. Den sistnämnda föreningen bringas sedan att reagera med isocyanat, såsom angivits, för bildande av amídínoureaföreningar. 452 007 3 za ' . Na _ Ncuun.. _ ll _ G .__NH2 _ m. _ 43 O --Nn--c--x~HR3 N _ } . ax' ~ Q ll" i” *ísliålà Û -ma-c-zš-»c-Nnns :m4 + aï i: ll l - O --nn-c-nn--c--nnns Kondensation av en heterocyklísk amin med bensoyltiourea resulterar i 1-heterocyklisk-3-bensoyltíourea. Denna kan sedan hydrolyseras till 1-heunocyklisk tiourea och behandlas med jod- metan i och för erhållande av 1-heterocyklisk-2-metyl-pseudo- tiouroníumjodid. Då den sistnämnda behandlas med en amin med formeln NHZRS resulterar detta i en produkt som är en 1-hetero- cyklísk-3-R-guanidín, som kan bringas att reagera, såsom tidi- gare angivits, för bildande av amidínoureaföreníngen.
CONCS + R NCO 452 007 25 s ' É < O >-r:fl-y:-:zfic I loznaofl i s H NH--C--NH2 1 CHBI 5 -- CH | + 3 ; N51- CL-:NHZ I N s-Me NH 452 007 26 Dessa föreningar kan även framställas medelst kondensa- tíon av önskad amínoheterocyklisk förening med en substituerad isotíourea. Erhållna guanidínföreníngar bringas att reagera med ett isocyanat, i enlighet med.vad som tidigare angivits, i och för erhållande av amídinoureaföreníngen. <š:1>~NH2. HK' NR I Vc-S-C- NHR ~ NR NR of H 4 RQOO g tLN-ålz-a-fxm Q-Nkcøhmf O mig å? ' 5 Den heterocyklíska amínen kan även kondenseras med ett tíacyanat med formeln SCNR. Reaktionsprodukten är en tíourea, vilken sedan behandlas med jodmetan och bringas att reagera med en amín med formeln NHZR í och för erhållande av önskad guanídin.
. I - C *ï S_=.C___%=NR _. _- --NHR N N Mel +š -Me Q/ NH-C-NHR I* N N NR O n 4 n NHÉC-TÄC-NHR 5 Fa 452 007 27 Då substítution önskas i R4-ställning kondenseras den heterocyklíska amínen med t-butyltiocyanat (SCN-t-butyl) för bildande av tíoureaföreníngen. t-butylgruppen hydrolyseras sedan bort med konc. HC1. Produkten bríngas att reagera med ett isocyanat i och för erhållande av karbamyltioureaföre- ningen, som behandlas med jodmetan och bríngas att reagera med en amín med formeln NHR4 i och för erhållande av önskad ami- dinoureaföreníng. s ll ©>~W2 l Q S _ 0 l] I l _ à . ra-c-rm2 fis-__) lm-c-:m-c-nfms N MeI *SW ï l Û NH-c-fleH-c-NHRS I" NHR 0 . Tim* H Q, ~fle~fl~e~fl-c~~flflfi än 452 007 28 Då RS- Och R6-substitution önskas bringas lämpligen guanídin att reagera med en syrakloríd av aminen och med for- meln O R C1É_N/ 5 \R6 Den senare framställes medelst reaktion mellan en amin med for- meln /Rs HN \R6 och fosgen i ett inert lösningsmedel. Reaktionen mellan syra- klorid och guanídin utföres i ett polärt medium och under inerta betingelser vid måttliga temperaturer.
H , . *ß “S ' T; e ClC--N< + G NH -- c -- N52 I l ! NH 0 u /S H Q --NH--c--rex-c--N\ / » H6 Då substitution ej önskas i RS- och R6-ställningarna kan önskad heterocyklisk amidinoureaföreníng framställas medelst syrahydrølys av 1-(heterocyklisk)-3-cyanoguanídin.
Nu a 0 l »f l l H -Nx-CN --> ua -Nu -Naz a o u 2 N I Cyanoguanídinföreningen kan framställas medelst reaktion mellan aminoheterocykeln och en N~cyano-O-RL-pseudoureaföre- ning. 10 15 20 25 30 452 007 29 H H }¥-C-NHCN fi <;:;? N32 + RL ---å* NH-C-NHCN N RL betecknar en lämplig avspjälkbar grupp, såsom en substitue- rad fenylgrupp.
Unskade slutprodukter med olika substítuenter R2, RS, R4, RS och R6 kan framställas vid olika steg av syntesen under an- vändande av lämpliga reaktioner i och för omvandlande av en grupp till en annan.
De som utgángsmateríal använda heterocykliska primära aminerna är antingen kända eller kan framställas med kända me- toder. Således kan klorering eller bromering av en primär eller sekundär heterocyklisk, substituerad amin genomföras í ättik- syra eller i närvaro av en liten mängd jod löst i ett inert lösningsmedel, såsom koltetraklorid. En lösning av klor eller brom tillsättes sedan under det att temperaturen hålles nära 0°C. Joderingen kan även genomföras medelst kända metoder under Mä användande av jodmonoklorid (ClI).
Alkylering kan utföras på en amin under användande av en alkylhalogenid och aluminiumklorid under Fríedel-Crafts-be- tingelser i och för erhållande av önskad alkylsubstitution.
Nitrering kan genomföras under användande av rykande sal- petersyra vid ca OOC.
En nitroförening kan hydrogeneras till motsvarande amin, vilken sedan kan diazoteras och upphettas i ett alkoholmedium i och för bildande av alkoxiföreningen.
En aminoförening kan även diazoteras till diazoniumfluoro- borat, som sedan termiskt sönderdelas till fluorföreníngen.
Diazotering följd av en reaktion av Sandmeyer-typ kan ge brom-, klor- eller jodföreningen.
En klor-, brom- eller jodförening kan även bringas att reagera med trifluormetyljodid och kopparpulver vid ca 1S0°C i dimetylformamíd för erhållande av en trifluorometylförening [rermhearon Letters; 47, 4095 (1959)).
En halogenförening kan även bríngas att reagera med kop- par(I)haltíg metansulfinat i kínolin vid ca 150°C i och för erhållande av en metylsulfonylförening. 10 15 20 25 452 007 30 Då man önskar att slutprodukten innehåller en hydroxisub- stituerad heterocyklísk grupp är det lämpligt att den som ut- gångsmaterial använda heterocykliska aminen innehåller motsvaran- de acyloxi eller aralkyloxigrupper. Dessa kan framställas på vanligt sätt medelst acylering av den som utgångsmaterial använ- da hydroxíheterocykliska föreningen med acylhalogeníd eller -anhydríd í närvaro av en tertíär amin eller aralkylering med en aralkylhalogenid eller -sulfat. Aminfunktionen skyddas på vanligt sätt. Hydrogenolys av aralkylgruppen till önskad hydroxiförening kan ske efter bildandet av amidinoureaförening- en. Denna kan genomföras med en metallkatalysator (Pd/C, Pt etc) i ett polärt medium (etanol, THF etc) exempelvis natrium i flytande ammoniak. 4-hydroxi-2-pyrídylaminidourea-föreningen kan exempelvis framställas från motsvarande 4-bensyloxi-2-pyri- dyl-förening. Hydroiiföreníngarna kan även framställas medelst hydrolys av acyl- eller aralkoxiföreningar med syra.
Då det är önskvärt att slutprodukten innehåller en N- eller S-oxid av gruppen RI kan utgångsmaterialet som inne- håller denna funktion användas eller så kan slutprodukterna oxíderas under användande av en peroxid, t.ex. en organisk persyra, såsom m-klorbensoesyra.
Reaktionerna kan även genomföras på andra stadier av syntesen beroende på vilka substituenter som föreligger och vilka substituenter som önskas, och olika kombinationer av reaktioner kan bestämmas av fackmannen i och för erhållande av önskad produkt. Således kan en fenylguanidín eller amidíno- urea halogeneras eller nítreras såsom angivits.
Följande exempel belyser framställningen av heterocykliska amidínosubstituerade ureaföreningar enligt föreliggande upp- finning utan att på något sätt begränsa densamma.
Exempel I Framställning av 1-propylkarbamoyl-3-(2-pyridylmetyl)-guanidin- díhydroklorid l-(2-pyridylmetyllguanidinsulfat 54,07 g 2-aminometylpyridin sättes till en kraftigt omrörd lösning av 69,60 g 2-metyl-2-tiopseudouroniumsulfat i 200 ml H20. Den omrörda lösningen värmes försiktigt under genomskölj- ning med en kontinuerlig ström av NZ. Alkaliskt KMnO4 användes för omhändertagande av utvecklad metylmerkaptan. Blandningen 10 15 20 25 30 35 452 007 31 omröres vid 65°C över en weekend, vilket resulterar i en ljus- gul lösning som upphettas till kokning. Efter áterloppskokning under 30 min filtreras lösningen i varmt tillstånd och induns- tas tíll torrhet under reducerat tryck. Aterstoden är ett bril- jantgrönt, kristallint fast ämne, vilket tages upp i varm, vatten- haltig metanol. Vid kylning utseparerar kristaller, och det fasta ämnet uppsamlas och torkas i vakuum, vilket ger 65,6 g kristaller, smp 206-207°C. Det kristallina, fasta ämnet tages upp i kokande vatten, en portion Darco G-60 tillsättes och blandningen filtre- ras. Filtratet koncentreras och kyles. Den kristallina fäll- ningen uppsamlas, tvättas med metanol och torkas, vilket ger 8,6 g av en vit kristallin produkt, smp 208-209°C vilken visar sig vara önskat 1-(2-pyridylmetyl)guanidinsulfat. l¿propylkarbamoyl)~3-(2-pyridylmetyl)guanidin- dihydroklorid 13,15 g 1-(2-pyridylmetyl)guanidinsulfat och 10 ml CHC13 sättes till en kraftigt omrörd lösning av S0-procentig, vatten- haltig Na0H (5,2 g) och 15 ml THF. Blandningen omröres vid rums- 2504 _ tillsättes och blandningen omröres vid rumstemperatur under W ytterligare 1 h. 100 ml CHCI3 och S0 ml CH3CN sättes till den kraftigt omrörda blandningen, och sedan ytterligare en 5 g portion Na2SO4. En lösning av 5,11 g N-propylisocyanat och 75 ml THF sättes droppvis till blandningen och omröres vid temperatur under 2 h. En 5 g portion av fast, vattenfritt Na rumstemperatur över natt. Lösníngsmedlet avdunstas i vakuum, och den mörka återstoden blandas med 200 ml CHCI3, 100 ml mättad, vattenhaltig natriumklorid och 50 ml vatten. Det orga- niska skiktet avskíljes, och den vattenhaltíga fasen tvättas med ytterligare en 200 ml portion CHC13. De organiska faserna slås samman, tvättas med 70 ml vattenhaltig natriumklorid som innehåller S ml 50-procentig, vattenhaltig Na0H, torkas, filt- reras och koncentreras i vakuum. Koncentratet surgöres med eterhaltig HCl och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden tages upp i kokande metanol, behandlas med Darco G-66 och filtreras. Filtratet koncentreras till ca 200 ml på en värmeplatta och spädes med ca 200 ml acetonitríl under fortsatt upphettning. Den varma lösningen får svalna, och den erhållna fällningen uppsamlas, tvättas med acetonitríl och abs. etanol. Det fasta materialet suspenderas i 200 ml varm, abs. 452 007 10 15 20 25 35 32 etanol, filtreras i varmt tillstànd och torkas i vakuum vid 55°C över natt, vilket ger 6,90 g av ett blåvitt fast ämne, smp 216-218°C w/sönderdelning.
Exemgel II Framställningen av 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)guanídín- dihydrokloríd 1-cyano-3-(4-pyridylmetyl)-guanidin 16,22 g 4-aminometylpyridin sättes till en omrörd suspen- sion av 27,51 g N-cyano-0-(m-kresyl)pseudourea i 200 ml iso- propanol. Blandningen upphettas till kokning och återloppsko- kas under 5 h. Reaktionsblandníngen filtreras, och filtratet indunstas under reducerat tryck. Återstoden omröres i 250 ml kloroform över natt, lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck, behandlas med 250 ml dietyleter, etern dekanteras och återstående gummiliknande del behandlas med 200 ml 5-procentig HCl och omröres vid rumstemperatur under 1 h. Blandningen filtreras, extraheras två gånger med 200 ml portioner díetyl- eter och kyles till ca 5°C. Lösningen behandlas noggrant med en'50-procentig, vattenhaltig natriumhydroxidlösning till ett pH-värde av 9 och extraheras två gånger med 250 ml portioner metylenklorid. De organiska extrakten slås samman, torkas, filtreras och indunstas till torrhet under reducerat tryck, vilket ger en liten mängd av en färgad vätska. Det vatten- haltiga skiktet mättas med natriumklorid och áterextraheras.
Efter torkning indunstas extrakten under reducerat tryck.
Den vattenhaltiga fasen koncentreras under reducerat tryck och spädes med etanol. De utfällda salterna avlägsnas medelst filtrering, och fíltratet koncentreras under reducerat tryck. Återstoden azeotropdestílleras med 150 ml toluen. Återstoden omröres med 250 ml ísopropanol, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Återstoden tritureras med 250 ml isopropanol och filtreras. Filtratet torkas, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Återstoden tages upp i en metanolletylacetat- blandning och får stå. Efter triturering omröres blandningen i vatten över natt, varefter fällningen uppsamlas och torkas i luft. Det blekvita, fasta ämnet omkristalliseras ur vatten, vilket ger 12,10 g av blekgula kristaller, vilka torkas i va- kuum (55°C), smp 92-93°C. IR och elementñranalys visar att önskad guanidín erhållits. 10 15 20 25 bd 'Jl 33 452 nov 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)guanidin-dihydroklorid 21 ml konc. HCl sättes till en blandning av 10,0 g 1- cyano-3-(4-pyridylmetyl)guanídin i 500 ml isopropanol.
En blekgul fällning bildas. Den omrörda suspensionen upp- hettas på ett ångbad och kokas under 10 min. Lösningsmedlet avdunstas under reducerat tryck, och återstående fast mate- rial behandlas med 25 ml konc. HC1. Lösningen upphettas på ett ångbad under flera minuter och spädes med 50 ml isopro- panol och får svalna. Det erhållna fasta ämnet uppsamlas och torkas i luft, extraheras i 900 ml metanol, som filtreras och koncentreras på en värmeplatta. Den varma lösningen spä- des med etylacetat och koncentreras ytterligare. En vit fäll- ning bildas vid kylning, och denna uppsamlas och torkas i luft, vilket ger önskad amidinoureadihydroklorid, smp 208-209,5 OC wvsönderdelning.
Exempel Ill Framställning av 1-propylkarbamoyl-3-(2-[Z-pyrídylletyl)- guanidin 2-(2-guanidinoetyl)pyridin 50,0 g 2-(2-aminoetyl)pyridin sättes till en kraftigt omrörd lösning av 57,07 g 2-metyl-2-tiopseudouroniumsulfat i 165 ml H20. Blandningen värmes långsamt till kokning med ett kontinuerligt flöde av NZ som bringas att passera genom blandningen. Utvecklad metylsulfid omhändertages under an- vändande av en alkalisk kaliumpermanganatlösning (25 g KMn04 i 250 ml 10-procentig, vattenhaltig natriumhydroxid). Lös- ningen återloppskokas under 1 h och får sedan svalna. Det fasta materialet indunstas under reducerat tryck, och återstoden kristallíserar då den får stå. Den kristallina produkten tages upp i kokande 95-procentig etanol och filtreras i varmt till- stånd. Den varma lösningen spädes med 100 ml acetonitril och filtreras i varmt tillstånd. Filtratet kokas och spädes med acetonitril. Efter kylning uppsamlas den vita kristallina pro- dukten, tvättas med etanol och acetonitril och torkas, vilket ger 64,35 g önskat guanidinsulfat, smp 111~112°C. Det kristal- lina fasta materialet extraheras med kokande abs. etanol, och det varma extraktet filtreras genom en Celít-bädd och koncentre- ras. Det vita, fasta materialet uppsamlas och torkas i vakuum, smp 152-1s3°c. 452 007 3,, 10 15 20 25 30 35 1-propylkarbamoyl-3-(2-I2-pyridyl]ety1)guanidin 20»g vattenfritt Na2SO4 sättes till en omrörd lösning av 2-(2-guanidinoetyl)pyridínsulfat, och 50-procentig, vattenhal- tig NaOH (1Z,0 g) i 250 ml THF, och det hela omröres vid rumstemperatur under 4 1 h. En lösning av 12,77 g propyliso- cyanat och 250 ml THF sättes droppvis till reaktionsbland- ningen och omröres vid rumstemperatur. Lösningsmedlet induns- tas under reducerat tryck, och återstoden tages upp i en blandning av 250 ml H20 och 400 ml metylenklorid. Efter om- röring vid rumstemperatur under 30 min avskiljes den organiska fasen, och det vattenhaltiga skiktet extraheras med 250 ml metylenkloríd. De organiska skikten slås samman, torkas, filt- reras och indunstas under reducerat tryck till nära nog torr- het. Före indunstning filtreras lösningen i och för avlägsnan- de av små mängder av partikelformígt material och índunstas därefter till torrhet under reducerat tryck. Återstoden behand- las med metanoliskt bromväte, och lösningen indunstas till torrhet under reducerat tryck. Det återstående fasta materialet kristalliseras från acetonitril, uppsamlas,_tvättas med aceto- nitril och torkas i luft, vilket ger 40,6 g av dihydrobromid- saltet av önskad guanídín, smp 144-145°C w/sönderdelning.
Exempel IV Framställning av 1-(propylkarbamoyl)-3-(4-pyridylmetyl)- guanidinsuccinat Vattenfritt Na2SO4 sättes till en omrörd blandning av 12,0 g 1-(4-pyrídylmetyl)guanidinkarbonatmonohydrat och S0- procentig, vattenhaltig Na0H (5,12 g) i 75 ml DMSO som om- rörts vid rumstemperatur under 5 h. Blandningen omröres vid rumstemperatur under ytterligare 1 h och sedan tillsättes en lösning av 5,11 g propylisocyanat i 25 ml THF droppvis. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur över weekenden, varefter THF avlägsnas under reducerat tryck. Återstoden hälles i S00 ml H20, och lösningen extraheras två gånger med 300 ml portioner kloroform. Extrakten slås samman och torkas, tvät- tas med 150 ml mättad, vattenhaltig natriumklorid spädd med 150 ml H20. Den organiska fasen avskiljes, torkas, filtreras och indunstas i vakuum, vilket ger en gul vätska som tages upp i etylacetat och behandlas med eterhaltig HC1. Lösnings- medlet avdunstas under reducerat tryck, och återstoden tages .-J;a-..,..-..~...- ..__............._.___._..........x..- n... nunn- ~ ~ -: 10 15 20 25 30 55 452 007 35 upp i varmtetylacetat som innehåller en liten mängd metanol.
Lösningen spädes med etylacetat, koncentreras på ett ångbad och kyles. En fällning uppsamlas och torkas i vakuum, vilket ger 4,35 g av ett gult fast material, vilket omkristalliseras ur metanol/acetonitril och torkas, varvid erhålles ett blek- gult pulver, smp 174-176°C, vilket visar sig vara önskat 4-pyridylguanídindíhydrokloridsalt.
Dihydrokloridsaltet löses i mättad vattenhaltig natríum- klorid, pH-värdet justeras till 10 med 50-procentig vattenhal- tig natriumhydroxidlösning, och den erhållna suspensionen extra- heras tre gånger med kloroform. Extrakten slås samman, torkas, filtreras och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstående gula olja slås samman med bärnstenssyra, och bland- ningen löses i en minsta möjliga volym av kokande isopropanol och får stå i kallt tillstånd. Ett vitt, kristallint fast ämne uppsamlas, tvättas med isopropanol och torkas i vakuum över natt. Materialet omkristalliseras ur acetonitril/metanol och torkas i vakuum, vilket ger 74 % smp 159-1eo°c. av succinatsaltet som ett vitt fast ämne, Exemgel V Framställning av 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbamoyl)-~ guanidindihydrokloríd 3-(2-pyridyl)propyl-guanidin En blandning av 13,55 g 3-(2-pyridyl)propylamin och 13,85 g 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat i 40 ml H20 omröres under återlopps- kokning under 1 h och sedan vid rumstemperatur under 3 dygn.
Vattenhaltig natriumhypokloritlösning användes för omhändertagan- de av utvecklad metylmerkaptan. Lösningen filtreras, spädes med en liten volym etanol och koncentreras under reducerat tryck.
Den vita, fasta återstoden extraheras i kokande, vattenhaltig etanol, lösningen filtreras i varmt tillstånd och får svalna.
Det vita, fasta materialet uppsamlas, tvättas med etanol och torkas i luft. Det vita, fasta materialet extraheras med 1 1 kokande 95-procentíg etanol. Filtratet från isoleringen av fast och erhållen återstod tages upp i 95-procentig etanol och sät- material indunstas till torrhet under reducerat tryck, tes till ovannämnda extrakt. Blandningen filtreras, vilket ger ett vitt, fast ämne, smp 225-227°C w/sönderdelning. Filtratet koncentreras under reducerat tryck, och erhàllen återstod tages 452 007 10 15 20 25 30 35 36 upp i 95-procentig etanol som innehåller acetonitril. Lösnings- medlet índunstas i vakuum, och återstoden tages upp i kokande metanol, spädes med acetonitril och får stå vid rumstemperatur.
Erhållet fast ämne uppsamlas, tvättas med acetonitril och etanol och torkas i luft. Detta material innehåller oreagerat utgångs- material. Detta fasta ämne behandlas med 20-procentig salpeter- syra, spädes med etanol och koncentreras i vakuum. Koncentratet spädes med 125 ml abs. etanol och kyles. Den vita fällningen uppsamlas, tvättas noggrant med abs. etanol och torkas i luft, vilket ger 4,4 g av önskat 3-(2-pyrídyl)propylguanídindínitrat, smp 172-174°c.
Det ovannämnda filtratet indunstas, och återstoden behand- las med 20-procentig vattenhaltig salpetersyra, spädes med ca 10 volymer etanol och omröres.vid rumstemperatur under 30 min.
Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, och återstoden trítureras i kokande abs. etanol. Uppslamningen kyles, och det fasta mate- ríalet uppsamlas, tvättas med abs. etanol och torkas i vakuum, vilket ger 13,96 g av ett blekvitt pulver som är guanidindí- niurar, smp 174-17s°c. 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(prgpylkarmaboyl)guanidin- dihzdrokloridhydrat En 50-procentíg, vattenhaltig natriumhydroxídlösning (6,40 g) sättes långsamt till en suspension av 12,17 g 3-(2- pyridyl)propylguanídindinítrat í 200 ml THF, varefter 200 ml THF tillsättes. Suspensionen omröres kraftigt vid rumstempera- tur under 20 h, och sedan sättes 25 g vattenfritt NaS04 till g blandningen. Omröringen fortsättes under i h, varefter en lös- ning av 3,40 g propylisocyanat i 100 ml THF sättes droppvis till blandningen. Blandningen omröres vid rumstemperatur över natt. Lösningsmedlet indunstas under reducerat tryck och åter- stoden tages upp i en blandning av 250 ml metylenklorid, 150 ml H20 och 150 ml mättad natríumk1oridlösning,Den organiska fasen avskíljes, och det vattenhaltíga skíktet extraheras med metylen- klorid- De organiska skikten slås samman, torkas, filtreras och behandlas med metanolísk HCl och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Den delvis kristallina återstoden omröres vid rumstemperatur under 10 min i en blandning av 150 ml H20, 50 ml 10-procentíg HCl och 100 ml metylenklorid. Det organiska skik- tet avskiljes och förkastas. Den vattenhaltíga fasen justeras 10 15 20 25 30 35 452 007 37 till ett pH-värde av 7 med fast NaHC03 och extraheras två gånger med metylenklorid. Extrakten slås samman, torkas, filtreras och koncentreras under reducerat tryck. Koncentra- tet surgöres med eterhaltig HCl efter spädning med 100 ml aceto- nitríl, och indunstas därefter till torrhet' under :reducerat tryck.
Aterstoden tages upp i kokande abs. etanol, varmfiltreras genom celit, koncentreras och spädes med en liten volym etylacetat och koncentreras till en sirap. Triturering ini- tierar kristallisation av sírapen, som sedan spädes med ca 1 volym acetonitríl och får sedan stå. Den kristallina massan bryts upp och uppsamlas, tvättas med kall acetonitril/etylace- tat-lösning (1:1) och torkas i vakuum, vilket ger 6,88 g kristaller av dihydrokloridhydratsaltet, smp 96-98°C.
Exempel VI Framställning av 1-metyl-3-(propylkarbamoyl)-1-(Z-[Z-pyridylk etyl)guanidindihydroklorid En blandning av 16,23 g 1-metyl-l-(2-[2-pyrídyl]etyl)- guanidinsulfathemihydrat och S0-procentig vattenhaltig nat- riumhydroxid (5,60 g) i 300 ml THF omröres vid rumstemperatur under 1 5 h, varefter 25 g vattenfritt NaZSO4 sättes till blandningen. Blandningen omröres vid rumstemperatur under 1 h, varefter en lösning av 5,96 g propylisocyanat i 100 ml mety- lenkloríd tillsättes droppvis. Blandningen omröres vid rums- temperatur över natt. Löëningsmedlet avlägsnas under reduce- rat tryck och återstoden tages upp i en blandning av 100 ml 1 H20 och S00 ml metylenklorid. Blandningen skakas flera min, U varefter det organiska skiktet avskiljes. Det vattenhaltiga 7 skiktet tvättas med 250 ml metylenklorid och de organiska skikten slas samman, torkas, filtreras och koncentreras under reducerat tryck. Koncentratet behandlas med eterhaltig HCl och indunstas till torrhet. Aterstoden kristalliseras ur acetonitril/metanol, och produkten samlas upp, tvättas med acetonitril och torkas i vakuum, vilket ger 10,21 g av ett vitt, fast ämne som visar sig vara 1-metyl-3-propylkarbamoy1- guanidindihydroklorid, smp 200-201°C. Koncentration av filt- ratet gav 8,30 g av en andra skörd vita kristaller, smp 194-19e°c. 10 15 ZS h! U1 452 007 38 Exempel VII É Framställning av 1-karbamoy1-3-(2-pyridylmetyllguanídin- ° díhvdroklorid 1-cyano-3-(2-pyridylmetyllguanidin En blandning av 10,91 g 2-amínometylpyrídin och 17,52 g 1-cyano-Z-(3-tolyl)pseudourea i 250 ml isopropanol omröres vid återloppskokning under en kväveatmosfär í S h. Reaktionsbland- ningen får svalna till rumstemperatur och lösningsmedlet avlägs- nas i vakuum. Den mörkgröna återstående oljan röres in í 250 ml dietyleter. Erhället fast ämne uppsamlas och tvättas med eter och males till en pasta i 100 ml dietyleter. Det fasta materia- let filtreras, tvättas med eter och torkas i luft. Det fasta materialet tages upp i kokande aceton och filtreras i varmt tillstånd, koncentreras på en värmeplatta och kyles. Fällningen uppsamlas och omkristalliseras ur aceton vilket ger 7,08 g cyanoguanídín, smp 144°C. 1-karbamoy1-3-(2-pyridylmetyllguanidindihydroklorid 15,4 ml konc. HCl sättes till en omrörd lösning av 4,50 g l-cyano-3-(2-pyridylmetyl)guanidin í 310 ml ísopropanol. Reak- tionsblandningen omröres vid rumstemperatur över natt. Lösníngs- “ _mcdlet koncentreras i vakuum, och återstoden behandlas med 1,8 l kokande etanol. Den erhållna suspensionen omröres och värmes under tíllsättande av små portioner vatten tills det mesta av det fasta materialet har lösts. Lösningen filtreras genom celit, spädes till 2 1 med abs. etanol och koncentreras på en värme- platta och kyles. Den första skörden kristaller, smp 214-215oC w/sönderdelning, och den andra skörden kristaller, smp 215-216°C w/sönderdelning, erhållna genom koncentration av fíltrntct, slogs samman vilket gav 2,60 g av karbamoylguanidin som ett gru- grönt fast ämne. Det grâgröna fasta ämnet löses i kokande eta- Filtratet kokas ned på en värmeplutta, och den vita, kristallína Fällníngen nol, behandlas med Darco G~6O och filtreras. uppsamlas, tvättas med abs. etanol och torkas i luft, vilket ger 1,77 g av önskad produkt, smp 214-ZIOOC w/sönderdelníng.
Föreliggande uppfinning avser vidare en ny metod för be- handling av människor och djur som lider av spasmolytiska nkmmwr, arytmetiska betingelser, hypertensíonsbetíngelser, gastrointestinala äkommor eller protozoskadegörelse, och detta genom tillförsel av en förening med formeln I-Vll. 10 15 20 25 DI 'J1 452 007 39 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar gastrisk-antisekretorisk verkan och är verksamma vid minskande av volymen av och surheten hos magvätskorna hos människor och djur. Dessa föreningar åstadkommer vidare en avsevärd spasmoly- tisk verkan på den gastrointestinala muskulaturen, dvs de minskar den peristaltiska verkan hos den gastrointestinala muskulaturen, vilket visar sig i fördröjning i gastrisk tömningstid. Det bör vidare noteras att dessa föreningar också uppvisar en låg akut oral toxícitet.
De heterocykliska amidinosubstituerade ureaföreningarna som beskrivits är särskilt användbara vid behandling av sådana gastrointestinala åkommor och sjukdomar som duodenal ulcer och peptiskt magsår. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även användbara som antidiarrémedel.
Föreliggande föreningar kan användas som sådana eller i kombination med andra kända antacider, såsom aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid, magnesiumtrisilikat, aluminiumglycinat, kalcíumkarbonat och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar blodtryckssänkande egenskaper och är även användbara som anti- hypcrtensíva medel.
De häri beskrivna föreningarna uppvisar även användbara antiarytmetiska egenskaper liksom användbara lokalanestesi- egenskaper.
Olika försök hos djur har utförts för visande av förmågan hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning att uppvisa reaktioner som kan korreleras med verkan på människor. Dessa försök inbegriper sådana faktorer som verkan av de hcterocyk- liska nmidinosubstítuerade ureaföreningarna på den gastriska sekrctionen, deras spasmolytiska verkan, deras blodtryckssän- kande verkan samt bestämning av deras toxicitet. Det har visat sig att föreningar enligt föreliggande uppfinning visar en mar- kant aktivitct då de prövats i olika situationer som angivits OVZI 11 .
Ett sådant försök är den med gastrisk sekretion. Detta försök utföres enligt följande: Shay-råttor fastas under 4-8 h och vatten gives ad lib. Ràttorna utväljes av slump och inde- las i grupper om 10. Djuren behandlas intraduodenalt (I.D.) med tcstföreníngen eller vehíkcln omedelbart efter under- 10 15 20 25 35 452 007 40 bindningen av magen vid pylorussfinkern. Djuren avlivas medelst kloroform 4 h efter tillförseln av medlet, magen av- lägsnas och dess innehåll provas med avseende på volym, pH-värde och totala syror.
Ett annat försök med gastrísk sekretion genomföres på hund. Detta beskrives i Handbook of Physiology, section 6: Alimentary Canal, volym II: Secretion; American Physiology Society, Washington, D.C., 1967.
Det har visat sig att föreningar enligt föreliggande uppfinning, då de underkastas de ovan angivna försöken med gastrisk sekretion, uppvisar en markant förmåga att minska den gastriska volymen och den gastríska aciditeten. Det är välkänt att dessa försök korrelerar bra med gastrisk verkan hos människor och de är standardförsök för bestämmande av antisekretoríska egenskaper.
För bestämmande av anti-ulcerverkan användes följande försök: Wistar-råttor av hankön (130-150 g) fastas under 24 h, varefter de tillföres reserpin vid 5 mg/kg i.p. 24 h senare avlägsnas magarna och undersöks för sårbildning.
Såren graderas pá en skala 0-4 och antalet sår noteras.
Bestämning av antispasmolytiska egenskaper kan genom- föras med det förfarande som beskríves av D.A. Brodie och S.K. Kundrats í deras artikel "Effect of Drugs on Gastric Emptying in Rats", Fed. Proc. Z4:714 (1965). Akut toxicitet beräknas enligt Licthfield-Wilcoxon-standardförfarande.
Olika försök kan genomföras med djurmodeller i och för visande av förmågan hos föreningar enligt föreliggande upp- finning att uppvisa reaktioner som kan korreleras med anti- diarršal verkan hos människor. Följande försök anses vara standardförsök för bestämmande av antidíarreala egenskaper.
Denna korrelering kan visas av verkan hos föreningar som är kända för att vara kliniskt aktiva. 1. Mängd fekes från ratta: ~Det orala EDSO-värdet (den dos_som skulle förväntas minska mängden fekes med 50 %) bestämmes genom en metod som beskrivits av Bass et al, 1972. I korthet inbegriper metoden dosering av råttor och uppsamlande av fekes under en 8 h-period (kl. 16-midnatt) med mörkläggning av rummet från kl. 16.30. /l 10 15 20 25 35 452 007 41 Ref: Bass, P., Kennedy, J.A. och Willy, J. N.: Measurement of fecal output in rats. Am.J.Dig. Dís. 101925-928, 1972. 2. Ricinoljetest på möss: Grupper av möss doseras oralt med testföreningen och å h senare ges samtliga möss 0,3 ml rícinolja. 3 h efter tillförseln av ricinolja kontrolleras alla möss med avseende på diarré, och den dos av testföreningen som skyddade S0 % av mössen från diarré är ED50-dosen. 3. Rícinoljeförsök på råttor: Försöket utföres i enlig- het med Niermegeers et al, 1972. Råttorna tillföres oralt olika doser av försöksföreningen. 1 h efter tillförseln matchas varje djur med 1 ml ricínolja (oralt). 1, 2, 3, 4, 6 och 8 h efter tillförseln av ricinolja. Frånvaro Mängden fekes undersökes av diarré är kriteriet på medlets effektivitet.
Ref: Niérmegeers, C.J.E., Lenaerts, F.M. and Janssen, P.A.J. Difenoxine, a potent, orally active and safe antidíarrheal agent in rats. Arzneím-Forschung (Drug Res.) 22, S16-518, 1972.
Försök på djur har även genomförts för visande av förmågan hos föreningar enligt föreliggande uppfinning att uppvisar ver- kan som kan korreleras med antihypertensiv verkan hos människor.
Ett sådant försök beskrives av Jacques de Champlain, Lawrence R. Krahoff och Julius Axelrod i Circulatíon Research XXIIl:479 (1968). Denna metod är känd för att korrelera väl med anti- hypertensiv verkan hos människor och är ett standardförsök som användes för bestämmande av antihypertensiva egenskaper. Med avseende på resultaten av försöket'kan de heterocykliskt substi- tuerade amidínoureaföreningarna enligt uppfinningen betraktas som aktiva antihypertensiva medel.
De heterocyklískt substituerade amidinourea- och tiourea- föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara vid behandling av parasitära skadegörelser på människa, särskilt parasitär protozoskadegörelse.
De heterocykliskt substituerade amídinoureaföreningarna är även användbara inom veterinärmedicinsk behandling av i blo- det förekommande parasitära sjukdomar som påverkar nötboskap, hästar, får, grisar, hundar, kycklingar, kalkoner och gäss.
Dessa föreningar är användbara vid behandling av veterinär- medicinska sjukdomar som förorsakas av parasítär helmint, särskilt Filaria, och parasitär protozoa, särskilt Plasmodium och Babesía. 452 007 10 15 20 25 (IJ CD 4? Mikrobiologiska försök kan utföras i modellsystem för visande av att förmågan hos de heterocykliskt substituerade amidinoureaföreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvi§u'verkan som kan korreleras med antiptotozoverkan hos människor och djur. Följande mikrobiologiska försök kan visa förmågan hos föreningar enligt uppfinning att inhibera till- växt och reproduktion av parasitära protozoer.
Antimalariskt blod-smeartest Möss injiceras intraperitonealt med S 000 000 parasiti- serade blodceller från en givare. Grupper om 10 möss erhöll inokulering tillförd subkutant i doser av 0,15-100 mg/kg suspenderad i 0,5 % metecellösníng (doser uttryckta som bas).
Föreningarna av intresse injiceras åter på ínokulationsdagen (dag 1), dag 2 och dag 3. Blod-smeartest genomföres pà dag 4, 5 ,6 och 10 och antalet parasitära protozoer noterades.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas i former som är lämpade för tillförsel genom att en verksam enkeldos av en förening med formel I blandas med kända beståndsdelar vilka vanligen användes vid framställning av terapeutiska kompositioner i form av tabletter, kapslar, pastiller, piller, pulver, granuler, suspensioner, olja och vatten eller vatten och oljeemulsioner av liknande former, vilka kan íntagas oralt. Behandling av djur kan ske medelst införlívande av en verksam mängd av föreningen med formel I i djurets diet som födoämnestillsats, eller det kan lösas i vätska som tillföres djuret. 0 Föreningarna absorberas lätt i blodströmmen från magen och tarmarna då de intages oralt. Den lämpliga behandlings- metoden är därför att läkemedlet tillföres oralt, vilket även är den säkraste och mest praktiska tillförselvägen. Alternativa sätt kan användas, vari t ex människan eller djuret ej äter eller kan svälja något eller har svårigheter med att svälja, varvid läkemedlet i stället absorberas i det gastrointestinala omrâdet eller vari en lösning av medlet direkt införes i blod- strömmen.
Tillförselsättet kan även variera beroende på ändamålet med tillförseln. Användning som profylax eller förebyggande behandling, ett pre-immunítetshämmande medel eller som behand- ling av infekterade djur kan kräva olika metoder för behand- 10 15 20 25 452 007 43 ling och dosering.
De doseringar som användes vid utförandet av metoderna enligt föreliggande uppfinning är sådana som säkerställer maximalt terapeutiskt svar, varvid givetvis vid valet av lämplig dos i särskilda fall hänsyn tages till patientens vikt, allmänna hälsa, ålder, allvarligheten hos åkomman och andra faktorer som kan påverka svarsreaktionen på medlet.
Den genomsnittliga verksamma dosen är mellan ca 0,1 och ca S0 mg per kg kroppsvikt, lämpligen ca 1,0 - ca 10,0 mg/kg.
Den aktiva heterocykliska amidinosubstituerade ureafö- reningen kan tillföras som sådan eller i blandning med andra medel med samma eller andra farmakologiska egenskaper.
Det följande är exempel på veterinärmedicinska och farma- ceutiska kompositioner som innehåller de aktiva föreningarna med formel I, och dessa belyser framställningen därav.
Exempel VIII 25 g 1-[S-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbam0y1)- guanidindihydroklorid och 175 g jordnötsolja blandas noggrant med varandra. Portioner om 200 mg vardera av blandningen fylles i mjuka gelatinkapslar, som således innehåller 25 mg aktiv förening. Kapslarna är lämpliga för tillförsel till människor och små djur för profylax eller behandling av i blod befintliga parasítsjukdomar, inbegripande malaria och s.k. hjärtmask.
Exempel IX 10 000 tabletter för oralt bruk, vardera innehållande 50 mg framställes fråm följande typer och mängder material: Bestândsdelar g 1-metyl-3-(propylkarbamoyl)-1-(2-[pyridy1]- tyl)guanidin-dihydroklorid) 500 Laktos U.S.P. 350 Potatisstärkelse U.S.P. 346 Blandningen fuktas med en alkoholisk lösning av 20 g stearinsyra och granuleras genom en sikt. Det granulerade materialet sättes till följande blandning. 10 15 452 007 40 Beståndsdelar g Potatísstärkelse U.S.P. 320 Talk ' 400 Magnesiumstearat S00 Laktos 64 Det hela blandas noggrant och tryckes till tabletter.
Tabletterna är särskilt användbara inom humanmedicinen.
Exemgel X Ett elixir, i vilket S ml innehåller 50 mg 1-karbamoyl- -3-(2-fiyrídylmetyl)guanidindihydrokloríd, framställes genom spädning av 750 ml invertsocker med 100 ml vatten, och till detta sattes 0,3 g bensoesyra och 10 g 1-propylkarbamoy1-3- (2~[2-pyridyl]etyl)guanidindihydrobromidhydrat. 100 ml alkohol (U.S.P. innehållande 0,2 g smakämnen) tillsättes och därefter vatten till en total volym av 1 1. Lösningen blandas noggrant, filtreras och buteljeras. Beredningen är användbar för till- försel till männískor, små djur och fåglar i och för profylak- tisk behandling av helmintiska sjukdomar.
Exemgel XI Kapslar framställes enligt följande: 150 g 1-(propylkarbamoyl)-3-(4-pyridylmetyl)- guanidinsuccinat 3 g magnesiumstearat 2 g finfördelad kiseldíoxid (varunamnet ÜCAB-O-SIL" från Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass.) och 234 g laktos.
Beståndsdelarna blandas noga med varandra och blandningen fylles på gelatinkapslar. Varje kapsel innehåller S00 mg kompo- sition och således 150 mg av succinatsaltet. Kapslarna kan tillföras till människor eller små djur.
Exemgel XII Tabletter framställes enligt följande: 100 g 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3- (propylkarbamoyl)guanidin-dihydroklorid- hydrat 20 g majsstärkelse 14 g kalciumkarbonat och 1 g magnesiumstearat. 10 15 20 25 50 40 452 007 45 Den aktiva föreningen och stärkelse blandas noggrant, fuk- tas med en 10-procentig gelatinlösning oh granuleras medelst pressning genom en sikt nr 20. Granulerna torkas, blandas nog- grant med kalciumkarbonat och magnesiumstearat och tryckes till tabletter, vilka vardera väger ca 125 mg och innehåller 100 mg.
Tabletterna är lämpliga för tillförsel till människor och små djur.
Exempel XIII Komposition: 75 g 1-(propylkarbamoyl)-3- (2-pyrídylmetyl)guanidíndihydroklorid 50 g mikrokristallín cellulosa 10 g polyvinylpyrrolidin 5 g magnesiumstearat och 85 g stärkelse Den aktiva föreningen och cellulosa blandas noggrant, fuk- tas med polyvinylpyrrolídonlösning i vatten och granuleras medelst pressning genom en sikt nr 10. De torkade granulerna blandas med stärkelse och magnesiumstearat och tryckes till dragékärnor, vardera vägande 225 mg. Kärnorna förses med ett elastiskt under- överdrag av en vattenhaltig sockerlösning som innehåller 60 g akacia i pulverform, 60 g gelatin i pulverform och 600 g socker per liter lösning. Därefter påföres en pulverblandníng bestående av 180 g socker i pulverform, 60 g stärkelse i pulverform, 1 g i talk i pulverform och 1 g akacia i pulverform på dragékärnorna.
Overdragningen med gelatinunderöverdraget och pàförandet av pul- verblandningen upprepas ca 5 gånger. På så sätt behandlade kär- nor överdrages med socker i en överdragningspanna och det med en 60-procentig sockerlösning. Sockeröverdragningcn upprepas tills varje dragé väger ca 400 mg. Preparationen är lämplig för tillförsel till människor och små djur.
Exempel XIV Detta exempel belyser användning av en representativ före- ning enligt föreliggande uppfinning som antimalariamedel i djurföda. På ett sätt liknande det som beskrives här nedan kan övriga föreningar enligt föreliggande uppfinning även inför- livas som aktiva antimalariamedel i djurföda.
Medicinbehandlad fjäderfäföda, avsedd som startföda för broilers, framställes genom blandning av 0,005 viktprocent 1-(2,6-dimetylfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrídylmety1)guanidin i en basportion för fjäderfä som består av: 10 15 452 007 ' ae Bestândsdel Mingd (g) Majsmjöl, nr 2 gul, mald 1123 Stabiliserat fett eller vegetabilisk olfa 60 Sojabönsoljemjöl (låg fíberhalt S0 % protein) ' 480 Majsglutenmjöl 50 É Fískmjöl, behandlad med antíoxídationsmedel, L 60 % protein 30 7 Lösliga delar av fisk, torr bas 10 Kött- och benavskrap, 50 % protein 140 Torkade lösliga ämnen från majsdestillat 50 Alfalfamjöl, 17 % protein 100 000 A/lö 30 _ Joderat salt 5 ? Mangansulfat, födoämneskvalitet 0,75 Zinkkarbonat eller -oxid 0,25 Ríboflavin 3 Vitamin B12 ' 6 Kalciumpantotenat 5 Niacin 30 Stabiliserad vitamin A USP-enheter 6000000 Vitamin 03, IC-enheter 650000 ä Vitamin E acetat, IU S000 Vitamin E (menadionnatriumbisulfít) - 2 DL-metionin eller hydroxianalog, lb 1 Antioxidationsmedel (etoxikin eller butylerad hydroxitoluen), lb 0,25 Liknande födoämnen kan framställas som innehåller någon av de aktiva amidinoureaföreningarna med formel I.
Exemgel XV Kapslar av 1-karbamoy1-3-(4-pyridylmetyl)guanidindi- hydroklorid framställes medelst förfarandet som beskrivits i den amerikanska patentskriften 3 773 919 enligt följande: poly-L-laktid 10,0 g och 1,0 g 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)- guanidindihydroklorid blandades och värmdes till laktidens smältpuqkt. Blandníngen kyldes och maldes till pulver.
Exemgel XVI Kapslar av 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbamoyl)- guanídíndihydrokloridhydrat framställes enligt det förfarande som beskrives i den amerikanska patentskriften 3 523 906 enligt följande: 5 g av polykarbonatet av 2,2-bis(4-hydroxí- fenyl)-propan löses i 50 ml metylenkloríd för åstadkommande 10 15 452 007 47 av en lösning. I denna lösning dispergeras 1,0 g salimomycin.
Denna lösning emulgeras till fina små droppar i 150 ml etylen- glykol och metylenklorid avdunstas gradvis. De fasta mikro- kapslarna uppsamlas medelst centrifugering och sköljes med vatten.
Såsom angivits frigör implantat i form av kapslar amidino- ureaföreníngen i en sådan mängdattblodet innehåller 10-20 nanogram procent. Såsom visas i exemplen kan olika typer av kapslingar användas, vilka alla kan ha varierande frigöríngs- hastighet av föreningen, och med hänsyn till varierande stor- lek hos djur inses lätt att varierande storlek av implantat erfordras alltefter situationen. I allmänhet varierar emeller- tid storleken av implantatet från ca 0,5 till ca 4 g, och om så erfordras kan multipeldoser tillföras till stora djur, såsom nötboskap. Mängden amidinoureaförening i implantatet kan variera från ca 5 till 95 víktprocent. Kapslarna kan in- föras genom en slits i huden eller då det gäller mikrokapslar tillföras med tillhjälp av injektíonsutrustning.
N35

Claims (12)

452 007 H2 PATENTKRAV
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln NH X 5 " N 'Ö N/R (cHZJn-rg-c-I- -\ (Ram/ N RZ H Rß vari X betecknar syre eller svavel, m är 0-4, n är 0, 1, 2 eller 3, R betecknar halogen, lágalkyl, lågalkenyl, fenyl, lágalkynyl, bensyl, fenetyl, nítro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, karboxyl, lågalkanoyl, làgalkoxí, fenyllågalkoxi, halogenlåg- alkoxi, amido, amíno, lågalkanoyloxi, lågalkylamino, lågalkoxi- amino, fenylalkoxíamíno eller N-oxíd av pyridylkväveatomen, R2 betecknar väte eller lågalkyl, Rs och R6 betecknar väte, lågalkyl, cyklolågalkyl, fenyllàgalkyl, fenyl, substituerad fenyl, lågalkenyl, lågalkoxi eller RS och R6 tillsammans be- tecknar lågalkylen och bildar tillsammans med den kväveatom till vilka de är fästade en ring med 3 till 7 atomer, vari substituerad fenyl betecknar en fenylgrupp i vilken en eller flera väten är ersatta med halogen, làgalkyl, halogenlågalkyl, nitro, amino, lågalkanoylamino, hydroxyl, lågalkoxi, fenyl- lâgalkoxí, lågalkanoyloxi, cyano, halogenlågalkoxi eller låg- alkylsulfonyl, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att RS betecknar fenyl, mono-o-substituerad fenyl eller di- o-substítuerad fenyl. -
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att x är O eller S, n är 0, 1, 2 eller 3, m är noll, RS beteck- nar väte och R6 betecknar väte, lågalkyl eller lågalkoxi.
4. 1-propylkarbamoyl-3-(2-pyridylmetyl)guanídin samt syraaddítionssalter därav.
5. 1-karbamoyl-3-(4-pyrídylmetyl)guanídin samt syra- addítionssalter därav.
6. 1-propylkarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]etyl)guanidín samt syraadditíonssalter därav.
7. 1-propylkarbamoyl-3-(3-pyridylmetyl)guanídin samt syraaddítionssalter därav. LM 452 007
8. 1-propy1karbamoy1-3-[3-L2-pyridyl)propy1]guanidín samt syraadditionssalter därav.
9. 1-metyl-3-lpropy1karbamoy1)-1-(2-[2-pyridyL7ety1)- guanídín samt syraaddítionssalter därav.
10. 1-karbamoyl-S-(Z-pyrídylmetyl)guanidin samt syra- addítionssalter därav.
11. 1-(2-pyridylmetylamidino)-3-(2,6-dímety1feny1)urea samt syraadditicnssalter därav.
12. Farmaceutisk komposition för behandling av gastro- intestinala eller kardiovaskulära rubbníngar, k ä n n e t e c k- n a d av att den består av en förening enligt krav 1 samt en farmaceutískt godtagbar bärare.
SE8302283A 1981-08-24 1983-04-22 Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar SE452007B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1981/001146 WO1983000627A1 (en) 1981-08-24 1981-08-24 Heterocyclic amidino substituted ureas and their pharmaceutical uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302283L SE8302283L (sv) 1983-04-22
SE8302283D0 SE8302283D0 (sv) 1983-04-22
SE452007B true SE452007B (sv) 1987-11-09

Family

ID=22161395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302283A SE452007B (sv) 1981-08-24 1983-04-22 Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4707478A (sv)
EP (1) EP0086775A4 (sv)
JP (1) JPS58501468A (sv)
AU (1) AU543834B2 (sv)
CA (1) CA1210394A (sv)
CH (1) CH656125A5 (sv)
DE (1) DE3152942T1 (sv)
DK (1) DK181583D0 (sv)
GB (1) GB2115419B (sv)
NL (1) NL8120313A (sv)
SE (1) SE452007B (sv)
WO (1) WO1983000627A1 (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3887800D1 (de) * 1987-08-04 1994-03-24 Ciba Geigy Substituierte Guanidine.
CA2116621C (en) * 1993-03-03 2001-07-24 Rene C. Gaudreault Novel anticancer agents
US5750547A (en) * 1995-01-06 1998-05-12 Universite Laval Certain carbanate anti-cancer agents
AUPN193095A0 (en) * 1995-03-24 1995-04-27 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Potassium ion channel blockers
WO2004046095A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
CN114292225B (zh) * 2022-01-10 2023-07-11 万华化学集团股份有限公司 一种季铵型强碱性阴离子交换树脂及其催化制备甲基丙烯酸缩水甘油酯的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1194835A (en) * 1966-07-07 1970-06-10 Wellcome Found Novel 1-Amidino-3-Phenyl-Urea Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
US3798269A (en) * 1968-08-05 1974-03-19 R Cutler Amidinoureas and amidinothioureas
US3984467A (en) * 1969-03-03 1976-10-05 Sterling Drug Inc. Anthelmintic 1-(substituted phenyl)-3-alkanimidoyl ureas
US3933794A (en) * 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
US4220658A (en) * 1972-09-22 1980-09-02 William H. Rorer, Inc. Treatment of hypertension with amidinoureas
US4025652A (en) * 1975-03-31 1977-05-24 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4060635A (en) * 1975-03-31 1977-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for treating diarrhea
US4009163A (en) * 1973-08-24 1977-02-22 Sterling Drug Inc. Amidinoureas and amidinothioureas
US4163022A (en) * 1975-02-03 1979-07-31 Cooper Laboratories, Inc. Carbamylguanidine antimicrobial compounds
US4088785A (en) * 1976-03-25 1978-05-09 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for the treatment of cardinascular disorders
US4058557A (en) * 1976-03-30 1977-11-15 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4169155A (en) * 1976-03-30 1979-09-25 William H. Rorer, Inc. Method for treatment of gastrointestinal secretory and ulcerogenic disease conditions or symptoms in mammals
JPS53108970A (en) * 1977-03-07 1978-09-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel guanidine derivative and its preparation
US4166860A (en) * 1977-10-11 1979-09-04 William H. Rorer, Inc. Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors
US4304786A (en) * 1978-09-14 1981-12-08 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4225315A (en) * 1978-11-13 1980-09-30 William H. Rorer, Inc. Triazinones from amidinoureas
DE2853220A1 (de) * 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US4241087A (en) * 1979-04-02 1980-12-23 William H. Rorer, Inc. Dysmenorrhea treatment
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
AU7535681A (en) * 1981-08-24 1983-03-08 Rorer International (Overseas) Inc. Treatment of infections

Also Published As

Publication number Publication date
AU543834B2 (en) 1985-05-02
US4707478A (en) 1987-11-17
CH656125A5 (en) 1986-06-13
GB2115419B (en) 1985-10-02
SE8302283L (sv) 1983-04-22
DE3152942T1 (de) 1983-12-15
GB8310965D0 (en) 1983-05-25
WO1983000627A1 (en) 1983-03-03
GB2115419A (en) 1983-09-07
EP0086775A4 (en) 1984-09-05
DK181583A (da) 1983-04-25
EP0086775A1 (en) 1983-08-31
AU7539481A (en) 1983-03-08
JPS58501468A (ja) 1983-09-01
DK181583D0 (da) 1983-04-25
CA1210394A (en) 1986-08-26
NL8120313A (nl) 1983-07-01
SE8302283D0 (sv) 1983-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68914793T2 (de) Chinazolinon-Derivate.
DE2656374C2 (sv)
US3966725A (en) 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazines
US3933814A (en) 1-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazines
DE2421548A1 (de) Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US3912723A (en) 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
IL28189A (en) Biologically active 1-amidino-3-(substituted phenyl) ureas
AU2035183A (en) Acyl guanidines
SE452007B (sv) Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar
CH645354A5 (de) Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen.
US3336192A (en) Anthelmintic substituted benzimidazole compositions
US3211610A (en) Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
DE3728491A1 (de) Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3970752A (en) Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine
US4076824A (en) Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
US2953578A (en) Sulfonyl urea compounds and a process of making same
US3046276A (en) S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives
EP0227026B1 (en) Pyrazine derivative, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
EP0072954B1 (de) Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932617A (en) Interferon induction
US3384757A (en) Benzene sulfonyl ureas and process for their preparation
US3654296A (en) 2-chlorobenzothiazolecarboxamides
US3471508A (en) 5-aryl (or heteroaromatic) benzazoles
AT375656B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-5(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-basen und ihren salzen
US4064243A (en) Heterocyclic-substituted 1,3,5-oxadiazin-2-one compounds useful for combatting coccidiosis

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302283-0

Effective date: 19890911

Format of ref document f/p: F