SE452007B - Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar - Google Patents
Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningarInfo
- Publication number
- SE452007B SE452007B SE8302283A SE8302283A SE452007B SE 452007 B SE452007 B SE 452007B SE 8302283 A SE8302283 A SE 8302283A SE 8302283 A SE8302283 A SE 8302283A SE 452007 B SE452007 B SE 452007B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- guanidine
- phenyl
- acid addition
- addition salts
- pyridylamidino
- Prior art date
Links
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title 1
- -1 cyano, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VLOHFYMMDOESLW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-[n'-(pyridin-2-ylmethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)NC(=N)NCC1=CC=CC=N1 VLOHFYMMDOESLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- IPRYKEJRHMFOBY-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(2-pyridin-2-ylethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound CCCNC(=O)NC(=N)NCCC1=CC=CC=N1 IPRYKEJRHMFOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPUZQBIAKDUTPH-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(pyridin-2-ylmethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound CCCNC(=O)NC(N)=NCC1=CC=CC=N1 JPUZQBIAKDUTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STVBLQIWDHBHJU-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(pyridin-3-ylmethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound CCCNC(=O)NC(N)=NCC1=CC=CN=C1 STVBLQIWDHBHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTRZUWPGHCPBDX-UHFFFAOYSA-N [n'-(pyridin-4-ylmethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound NC(=O)NC(N)=NCC1=CC=NC=C1 CTRZUWPGHCPBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N Guanylurea Chemical class NC(=N)NC(N)=O SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XDNWWNJGHXLXRL-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(N)=NCC1=CC=CC=N1 XDNWWNJGHXLXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- SXBVHBGFRWTALP-UHFFFAOYSA-N [n'-(pyridin-4-ylmethyl)carbamimidoyl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)NC(=N)NCC1=CC=NC=C1 SXBVHBGFRWTALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- KPIDJXVSARFRPC-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 KPIDJXVSARFRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLPZLSJBMFSDEG-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 NLPZLSJBMFSDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFINENBKKFKGR-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-(1-methoxyethyl)urea Chemical compound COC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 PAFINENBKKFKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONJJSHLFPOUPZ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-(1-phenylmethoxyethyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 HONJJSHLFPOUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJJVEWEXNVKCR-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 YVJJVEWEXNVKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYHQXLOHTNIOKF-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 CYHQXLOHTNIOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLFYRGMUEZNGIH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(N'-pyridin-3-ylcarbamimidoyl)urea Chemical compound CCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 PLFYRGMUEZNGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHPYUKWUOZZOKT-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(3-pyridin-2-ylpropyl)carbamimidoyl]urea;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CCCNC(=O)NC(=N)NCCCC1=CC=CC=N1 SHPYUKWUOZZOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZXVSSNEZKASSA-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(pyridin-2-ylmethyl)carbamimidoyl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCNC(=O)NC(=N)NCC1=CC=CC=N1 GZXVSSNEZKASSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HERFMITYFNGIEH-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;1-propyl-3-[n'-(pyridin-4-ylmethyl)carbamimidoyl]urea Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCCNC(=O)NC(N)=NCC1=CC=NC=C1 HERFMITYFNGIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHOXQRWIHBRQJP-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-(1-methoxyethyl)urea Chemical compound COC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 FHOXQRWIHBRQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJIRFONSXVKIU-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-(1-phenylmethoxyethyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 CDJIRFONSXVKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZDPIUCIPAOKM-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 ROZDPIUCIPAOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZHPBWLKFWKLH-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 JTZHPBWLKFWKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZKPVNGBLMVCC-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-pentylurea Chemical compound CCCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 LPZKPVNGBLMVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKRGHOTNOFWKM-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-2-ylamino)methylidene]-3-prop-2-ynylurea Chemical compound C#CCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 MHKRGHOTNOFWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQNPHKLRIKMGN-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-benzylurea Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC(=N)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 VLQNPHKLRIKMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZLNJCWHMSCLN-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-cyclobutylurea Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC(=N)NC(=O)NC1CCC1 KTZLNJCWHMSCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBYPPPOWVBFTK-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 DBBYPPPOWVBFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJAJQRJMYSHLD-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-3-ylamino)methylidene]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 KYJAJQRJMYSHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICXWPGQGGLDNF-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-(1-methoxyethyl)urea Chemical compound COC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 GICXWPGQGGLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESUGZIKXDLNNM-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 HESUGZIKXDLNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYMAVNDMKFXEE-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 RUYMAVNDMKFXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSEORGVWFLGKNQ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 QSEORGVWFLGKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKMIUMWUCJXBP-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 GNKMIUMWUCJXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPHDMBVNYBPOM-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-pentylurea Chemical compound CCCCCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 GDPHDMBVNYBPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYCVJJFJUHZEV-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(pyridin-4-ylamino)methylidene]-3-prop-2-ynylurea Chemical compound C#CCNC(=O)NC(=N)NC1=CC=NC=C1 FXYCVJJFJUHZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESDFTLVQUSXHY-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-[amino-(thiophen-3-ylamino)methylidene]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC(=N)NC=1C=CSC=1 QESDFTLVQUSXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSJKLGVQRYZSW-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) n'-cyanocarbamimidate Chemical compound CC1=CC=CC(OC(=N)NC#N)=C1 USSJKLGVQRYZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPCLYANLHCWLK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-phenylethoxy)ethyl]-3-(N'-pyridin-2-ylcarbamimidoyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CC=N1 GSPCLYANLHCWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEXXMUOJBBIHR-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methylidene]-3-propylurea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCNC(=O)NC(=N)N(C)CCC1=CC=CC=N1 FIEXXMUOJBBIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJANFYFAUPUGV-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(pyridin-4-ylmethyl)guanidine Chemical compound N#CNC(=N)NCC1=CC=NC=C1 SFJANFYFAUPUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYWYYHZCYRPSU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(2-pyridin-2-ylethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CCC1=CC=CC=N1 IUYWYYHZCYRPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJBHBZKQYFTNJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-pyridin-2-ylguanidine Chemical compound NC(=N)N(C)C1=CC=CC=N1 QPJBHBZKQYFTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUHIXYCPJVXMFA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[(z)-n'-thiophen-2-ylcarbamimidoyl]urea Chemical compound CNC(=O)NC(=N)NC1=CC=CS1 VUHIXYCPJVXMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKGLGLYOXFISU-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-[n'-(2-pyridin-2-ylethyl)carbamimidoyl]urea;hydrate;dihydrobromide Chemical compound O.Br.Br.CCCNC(=O)NC(=N)NCCC1=CC=CC=N1 GNKGLGLYOXFISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUKCDLVJVTFME-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-ylethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(N)=NCCC1=CC=CC=N1 QUUKCDLVJVTFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVKOMHNCDIZPY-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC=N1 LXVKOMHNCDIZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOYOWMGYBNMDA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pyridin-2-ylguanidine Chemical compound CNC(=N)NC1=CC=CC=N1 KYOYOWMGYBNMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical class [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYRJDSEKCYZKI-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=N1 UGYRJDSEKCYZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEXQAORSVOGDQ-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1CCOC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOC(C)NC(=O)NC(=N)NC1=CC=CN=C1 RVEXQAORSVOGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 1
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 208000015336 Helminthic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WYRVPDIEOWXGNJ-UHFFFAOYSA-N [n'-(pyridin-2-ylmethyl)carbamimidoyl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)NC(=N)NCC1=CC=CC=N1 WYRVPDIEOWXGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-aminoacetate;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Al+3].NCC([O-])=O UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- GHSNLRYCEOJINR-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(pyridin-4-ylmethyl)guanidine;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O.NC(N)=NCC1=CC=NC=C1 GHSNLRYCEOJINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYNLEZCLPZLEW-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneurea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(N)=O NUYNLEZCLPZLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005493 difenoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 1
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003636 fecal output Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004051 menadione sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- XDPFHGWVCTXHDX-UHFFFAOYSA-M menadione sodium sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C(C)(S([O-])(=O)=O)CC(=O)C2=C1 XDPFHGWVCTXHDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- MCLITRXWHZUNCQ-UHFFFAOYSA-N methylcyanamide Chemical compound CNC#N MCLITRXWHZUNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical compound NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- JEMCIQLWRUJEGT-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2-(3-pyridin-2-ylpropyl)guanidine Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.NC(N)=NCCCC1=CC=CC=N1 JEMCIQLWRUJEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ABIKNLOWSFHUPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl thiocyanate Chemical compound CC(C)(C)SC#N ABIKNLOWSFHUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
452 007 z flera väten är ersatta med halogen, làgalkyl, halogenlágalkyl, nitro, amino, làgalkanoylamino, hydroxyl, làgalkoxi, fenyl- làgalkoxí, lâgalkanoyloxí, cyano, halogenlågalkoxi eller låg- alkylsulfonyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
En lämplig utföiíngšform enligt föreliggande uppfinning är en förening med førmel II-IV -' N NH X RS -Jšíššä (CH )-N--E-~N--u--N/// “lm l 2” 1 " \ H Rz n Rs NH X R _ __________ 111 (cnzgnn c rf C N\ W.
R IV E! §nnïu O'=-_'->< (C325-T-~C--T___ ___ R vari m, R, R2, RS och R6 har i samband med formel 1 angiven be- tydelse. 221 IU '_11 452 007 3 En särskilt lämplig utföringsform av föreliggande uppfin- ning är en förening med formel II, III, IV, V och Vl, vari X, m, n, R och R2 har angiven betydelse och en av suhstituen- terna R5 och RÖ betecknar fenyl eller suhstituerad fenyl. De lämpligaste av substituerade fenylgrupper är de som är orto- och diortosubstituerade.
Vad gäller den verkliga strukturen hos en amidínourea mäste man ta hänsyn till tautomerin. Det är uppenbart för fack- mannen att amídínourea-kedjan kan beskrivas med någon av flera tautomera former. Då amidínourea är i lösning kan en form domine- ra över en annan beroende på graden av substitutíon och substi- tuenternas ställning samt pa lösníngsmedlcts natur. Omvandlings- hastigheten fran en tautomer till en annan är beroende pa lösníngsmedlets natur, tillåten grad av vätebindning, tempera- tur och troligen andra faktorer (såsom pH-värde, spår av För- oreningar och liknande).
För att belysa vad som härmed avses visas ett antal tro- liga strukturer för föreningar enligt föreliggande uppfinning: NH O r NH - C - NH - C - NHCH CH NH ~ C ~ NHCH ©ÉDÛ NH OH ll / -ca2-Nn-c-N=c N NHCH 452 007 , ' WHZ 0? <:::) - cuz - N - c = N - C = N'_ CH3 N H ¶ NH2 0 ~ Cn - N I H 2 l'C-N-c-Nncu3 N N Givetvis är andra strukturer möjliga, såsom dc med väte- bindning.
H H-_ H \N'/ 'o// I 1 _ C32 _ N z C\ /C\ // N N NHCHB n ”_ \ «/ Vidare kan den heterocykliska atomen bidraga till struk- turer som spcglar vätebíndning. 10 15 20 -ww- 452 007 Följande termer hur, såvida annat ej angives, följande betydelse: "ålkyl" betecknar ett mättat, alifatiskt kolväte som an- tingen kan vara rakt eller grenat i kedjan. Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och kan vara metyl, etyl och struktu- rella isomerer av propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl och dodecyl.
“Lñgnlkyl" betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer.
Lämpliga lågalkylgrupper är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, Q butyl, sek-butyl, tert-hutyl, n-pentyl, isopentyl och neopentyl.
"Cykloalkyl" betecknar en alifatisk, monocyklísk mättad knrbocyklisk grupp med 3-6 kolatomer. Lämpliga grupper är cyklo- propyl, cyklopentyl och cyklohexyl.
"Alkcnyl" betecknar ett omättat, alifatiskt kolväte.
Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och 1-5 kol- dubbclhíndníngur och kan inbegrípa raka eller grenade kedjor, och kan vara någon strukturell och geometrisk ísomer av etenyl, propylenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, dccenyl, undecenyl och dodecenyl eller butadienyl, pentndienyl etc. Cykloulkylengrupper, såsom cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl etc. är även inbegripna, och vidare även cykloalkylalkylcngrupper, såsom cyklopropylenylmetyl och cyklohexenylmetyl och liknande.
"Lågalkenyl" betecknar alkenyl med 2-6 kolatomer, såsom etylcn, propylen, hutylen, ísobutylen etc. samt alla struktu- relln och geometriska isomerer därav.
"Alkynyl" betecknar ett omättat alífatiskt kolväte.
Lämpliga grupper hur ej mer än ca 12 kolatomer och innehåller en eller flera trippelhindníngar, inbegrípande strukturella 10 15 25 I_,| LH 452 007 eller geometriska isomerer eller acetylenyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, un- decenyl, dodecynyl, etc.
"Lägalkenyl" betecknar alkynyl med 2-6 kolatomer, såsom strukturella och geometriska isomerer av propargyl, butynyl, pentynyl, etc.
"Aryl" betecknar fenyl eller substituerad fenyl.
"Substituerad fenyl" betecknar en fenylgrupp, i vilken en eller flera av väteatomerna har ersatts med samma eller olika substítuenter, såsom halogen, lågalkyl, halogenlågal- kyl, nitro, amino, acylamino, hydroxyl, lâgulkoxi, nryllâg- alkoxi, acyloxi, cyano, halogenlågalkoxi eller lågalkylsulfo- nyl. Lämpliga substituerade fenylgrupper är fenyl, vari 3- och 6-ställningarna är substituerade.
"Aralkyl" betecknar en alkyl (lämpligen lågalkyl) vari en eller flera av väteatomerna är substituerade med en arylrest (lämpligen fenyl eller substituerad fenyl), t.ex. bensyl, fenetyl etc.
"Heterocyklisk grupp" eller "heterocykel" betecknar en S-, S-, 6- eller 7-ledad ring med l-3 heteroatomer, såsom kväve, syre eller svavel, inbegripande pyridyl, pyrimidyl, pyrnzoyl, ímidazolyl, furyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, pipcrídyl, morfolinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolodi- nyl, imidazelidinyl, piperazinyl, tiamorfolinyl, trimetylen- triamínyl och etyleniminyl; vari heterocykeln kan vara mono-, di-, tri- eller tetrasubstituerad med lågalkyl, lågalkenyl, lägalkynyl, aryl, aralkyl, halogen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, karboxyl, lägalkanoyl, lâgkarboalkoxi, lâgalkoxi, aryllügulkoxi, halogenlågalkoxi, amido, amino, lâgnlkylamíno, aralkylamino, lågalkoxiamino och aralkylamino.
"Substítuerad heterocykel" betecknar en heterocykel, i vilken en eller flera av väteatomerna på ringkolatomerna har ersatts med substituenter, såsom angivits i samband med substituerad fenyl.
Uttrycket "halogen" inbegriper alla halogener, nämligen fluor, klor, brom och jod. Halogenalkyler, halogenfenyl och halogensubstituerad pyridyl inbegriper grupper med mer än en halogensubstítuent, vilka kan vara lika eller olika, trifluormetyl, l-klor-2-hrom-etyl, klorfenyl, såsom 4-klorpyridyl, ett”. 10 15 20 25 30 7- 452 oo? "Acyloxi" betecknar en organisk syragrupp från en lag- alkansyra eller aromatisk syra, såsom acetoxi, propionoxi, bensoyloxi och liknande.
"Acyl" betecknar en organisk grupp med formeln RCO, vari R betecknar alkyl eller aromatisk, såsom làgalkanoyl och aroyl.
Exempel på acylgrupper är acetyl, bensoyl, naftoyl, etc. .
"Lágalkanoyl" betecknar acylgruppen från en làgalkansyra, såsom acetyl, propíonyl, butyryl, valeryl, stearoyl och lik- nande.
"Alkoxi" är avsett att inbegripa hydroxialkylgrupper, lämpligen lágalkylgrupper, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi och liknande.
Lämpliga aralkylgrupper är bensyl och fenetyl.
Lämplig halogenlågalkylgrupp är trifluormetyl.
Lämplig halogenlàgalkoxigrupp är trifluormetoxi.
Det är välkänt inom farmakologin att icke-toxiska syra- additionssalter av farmakologiskt aktiva aminföreningar ej skiljer sig från sin fria bas vad avser verkan. Dessa salter medför endast en lämplig löslighetsfaktor.
Amidinoureauföreningar enligt föreliggande uppfinning kan lätt omvandlas till icke-toxiska syraaddítionssalter med kända metodér: Icke-toxiska salter enligt föreliggande upp- finning bildas från basen amidinourea och en syra, vilken är farmakologiskt godtagbar i avsedda doser. Sådana salter in- begriper de som framställts frân oorganiska syror, organiska syror, högre fettsyror, syror med hög molekylvikt etc. Exempel på syror är saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, ättiksyra, propionsyra, äppelsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, salicylsyra, bensoesyra, nikotinsyra, ftalsyra, stearinsyra, oleínsyra, abietinsyra etc.
Exempel på föreningar enligt föreliggande uppfinning an- gives i tabellerna I och II.
Den nomenklatur som användes i de efterföljande tabellerna är! 10 15 20 30 452 007 { I un: ¿ ~- ' ä-.m/ 1 å~,-_N__ - i." RI-(uifin N J amídino I uren ! Alternativ nomenklatur kan givetvis användas för att adekvat beskriva föreningar enligt föreliggande uppfinning, varvid ett sådant nomenklatursystem är baserat på quanidínstrukturen, . ff”.
-N-C-N, Senare . och vilket system användes i de preparativa exemplen Tabell I 3-(2-pyridylamídíno)~1-metylurea, 3-(Z-pyridylamidíno)-1-etylurea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-propylurea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-i-propylurea, 3-(2-pyrídylamídino)1~butylurea, 3-(2-pyridylamídino)-1-i-butylurea, M 3-(Z-pyrídylamidíno)-1-pentylurea, 3-(2-pyridy1amidino)-I-propargylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-allylurea, 3-(2-pyridy1amidino)-1-metoxietylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-bensyloxíetylurea, 3-(2-pyridylamidino)-1-fenetoxietylurea, 3-(2-pyridylamidínø)-1-N,N-dímety1)urea, 3-(2-pyridylamidino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(2-pyridy1amídino)-1-(N,N-tetramety1en)urea, 3-(2-pyridy1amidino)-1-(N,N-pentametylen)urea, 3-(2-pyrídylamídino)-1-(N,N-hexametylen]urea, 3-(2-L3-metylpyridyljamidino)-1-metylurea, 3-(2-§3-metylpyridyljamidinø)-1-etylurea, 3-(2-LS-metylpyridylfamidino)-1-propylurea, 3-(2-LS-fietylpyrídylfamidino)-1-i-propylurea, -(2-[3-metylpyridyljamidíno)-1-i-butylurea, -(2-[3-metylpyridyl]amidino)-1-pentylurea, D10! -2-13-metylpyridyl]amidino)-1-allyluren, -(2--J-metylpyridyljamidínoä-I-cyklopropylurcn, '41 b] UI -(2-LS-mctylpyridyllamidino)-1~propnrgylurcn, 10 15 20 25 35 s 452 ÛÛ7 3-(2~Ã3-mctylpyrídyl'amidino)-1-metoxietylurea, 3-(2-_3-mctylpyridyl amídíno)-1-bensyloxíetyluroa, 3-(Z~l3-mctylpyrídy1}umidino)-1~fenetoxiety1ureu, 3-(2-13-metylpyridyl'amídíno)-1-bensylurea, 3-(Z-É3-mety1pyrídy1}amídíno)-1-(N,N-dimety1)urea, 3-(2-13-mety]pyrídy1§amídíno)-1-(N,N-díety1)urea, 3-(2-¿3-metylpyridylfamídino)-1-(N,N-tetrametylen)urea, (2-13-metylpyridylšamídíno)-1-(N,N-pentamety1en)urea 3- 7 3-(2-13-kloropyridylïamidíno)-1-metylurea, 3-(2-L3-kloropyrídyl}amidino)-1-etylurea, 3-(2-13-kloropyrídyI}amídino)-1-propylurea, 3-(2-L3-kloropyrídyl]amidíno)-1-i-propylurea, 3-(2-(3-kloropyridyl:amídino)-1-butylurea, 3-(2-[3-klorøpyrídyl]amídíno)-1~í~buty1urea, 3-(2-X3-k1oropyridy1}amídino)-1-t-butylurea, 3-(2-[S-kloropyridyl]amídino)-1-pentylurea, 3-(2-[S-kloropyrídylfiamidíno)-1-allyluyea, 3-(2-13-kloropyrídylfamídino)-1-propargylurea, 3-(2-23-kloropyrídyI}amidíno)-1-cyklopropylurea, 3-(2-[S-kloropyrídyllamídino)-1-cyklobutylurea, íæ 3~(2-[S-kloropyridyllamídíno)-1-(N- 3'-cyklopentenyl )urea, 3-(Z-[3-k1oropyrídy1}amídíno)-1-cyklopropylmetylurea, 3-(2-ï3-kloropyrídyl*amidíno)-1-metoxietylurea, 3-(Z-;3-kloropyrídylšamídíno)-1-bensyloxietylurea, 3-(Z-É3-kloropyridyljamídino)-1-fenetoxietylurea, 3-(2-:3-kloropyridyljamídíno)-1-bensylurea, 3-(2-{3-k1oropyridyL_amídíno)-1-(N,N-dimetyl)urea, 3-(2-(3-kloropyrídyljamídino)-1-(N,N-dietyl)urea, 3-(2- 3-kloropyridyL:amídíno)-1-(N,N-tetramety1en)urea, 3-(2-pyrídy1amídíno)-1-(N,N 3'-metyl-3'-azapentametylcn ureu, 3-(Z-pyridylamídíno)-1-(N,N 3'-oxapentametylen urea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1-metylurea, 3-(3-pyrídylamidino)-1-etylurea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1fpropylurea, 3-(3-pyrídylamídino)-1-propylurea, 3-(3-pyrídy1amídino)-1-butylurea, 3-(3-pyrídylamídino)-1-i-butylurea, 3-(3-pyridylnmídino)-1-t-butylurea, 3-(3-pyrídylumídino)-1-pcntyluren, 10 15 20 25 30 b! en 452 007 10 3-(3~pyrídy]amidín0)-1-allylurea, 3-(3-pyrídylamídíno)-1-propargylurca, 3-(3-pyrídylamidíno)-1-cyklobutylurea, 3-(3-pyridylamidino)-1-cyklohexyluren, 3-(3-pyridylamidino)-1-bensylurea, 3-(3-pyrídylamidíno)-1-mctoxietylurea, 3-(3-pyridy1amídino)-1-bensyloxíctylurea, 3-(3-pyrídylamidino)-1-metoxíetylurea, 3-(3-pyridylamídino)-1-bensyloxietylurea, 3-(3-pyridy1amidíno)-1-fenetoxietylurea, 3-(3-pyridy1amídino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(3-pyridylamídíno)-1-(N,N-dimety1)urea, 3-(3-pyridylamidino)-1-(N,N-pentametylen)urea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-metylurea, 3-(4-pyrídylamídino)-1-etylurea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-propylurea, 3-(4-pyrídylamidino)-1-i-propylurea, 3-(4-pyridylamidíno)-1-butylurea, 3-(4-pyridylamidinc)-1-t-butylurea, 3-(4-pyridylamidíno)-1-pentylurea, W 3-(4-pyrídylamidino)-1-hexylurea, 3-(4-pyrídylamídíno)-1-propargylurea, 3-(4-pyrídylamidíno)-1-allylurea; 3-(4-pyridylamidino)-1-metoxíetylurea, "-(4-pyridylamidínø)-1-bensyloxietylurea, -(4-pyrídylamídíno)-1-fenetoxietylurea, -(4-pyrídylamidíno)-1-(N,N-dímetyl)urea, -(4-pyridy1amidíno)-1-(N,N-dietyl)urea, _-(4-pyrídylamidíno)-1-(N-metyl-N-ety1)urea, -(4-pyrídylamídin0)~1-(N,N-tetramety1en)urea, -(4-pyrídy1amidino)-1-(N,N-pentamety1en)urea, -(4-pyrídy1amídino)-1-(N,N-hçxamety1en)urea, -(4-[2-etylpyridyl]amídino)-1-mctylurea, -(4-[2-etylpyrídyllamídíno)-1-etylurca, UJU-IUJvILNLNUJL: -(4-{2-etylpyridyllamídíno)-1-propylurea, -(4~[2-etylpyrídyllamídíno)-1-butylurea, -(4~L2-ety1pyrídyL}amidino)-1-i-butylurea, -(4-12-etylpyrídyljamidino)-1-pentylurea, 3-(4-É2-etylpyridylflamídino)-1-allylurcu, b! b! UI bl UI Lrl 10 15 Z0 25 H 452 007 3-(4-[Z-etylpyridyl]amidíno)-1-propargylurea,_ 3-(4-[Z-etylpyrídyl]amidino)-1-metoxietylurea, 3-(4-[Z-ety1pyridy{]amidíno)-1-bepsyløxíetylurea, 5-(4-[2-etylpyrídyl]amídino)-1-(N,N-dímetyI)urea, 3-(4-[Z-etylpyridy1]amidino)-1-(N,N-diety1)urea, 3-(4-[2-etylpyridyljamidino)-1-(N,N-tetrametylen)urea, 3-(4-{2,6-díkloropyridyl]amidíno)-1-metylurea, 3-(4-{Z,6-dimetylpyrídyljamídíno)-1-metylurea, 3-(4-EZ-metyl-6-kloropyridyljamídíno)-1-metylurea, 3-(2-tiofenylamídíno)-1-metylurea, 3-(3-tíofenylamidino)-1-metylurea, 3-(2-[S~metyltiofenyL]amidino)-1-metylurea, 3-(2-[5-klørotiofenyljamídino)-3-metylurea, 3-(2-pyridyl-N-oxídamidino)-1-(N,N-dimetyl)urea, 3-(2-[S-cyanópyrídyl]amídino)-1-metylurea, 3-(2-23-karbometoxipyridyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-{3-karboetoxipyrídyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-Lö-kloropyridyljamidíno)-1-metylurea, 3-(2-{6-metylpyrídyl]amídíno)-1-metylurea, 3-(2-[3-etylpyrídylšamídino)-1-metylurea, 3-(3-[Z-metylpyridyl]amidíno]-1-metylurea, 3-(3-:Z-etylpyrídyljamidino)-1-metylureg 3-(3-12,6-dímetylpyrídyl]amidino)-1-metylurea, 3-(3-:Z-metoxípyridyl]amidíno)-1-metylurea, 3-(3-12-etoxípyridyljamidíno)-1~metylurea, 3-(3-22-kloropyridyljamidino)-1-metylurea, 3-(2-pyrídyl-N-oxídamidíno)-1-metylurea, 3-(2-pyridyl-N-oxídamidíno)-1-metylurea, 3-(4-pyrídyl-N-oxídamídíno)-1-metylureag 452 007 12 Tabell 1-a NH 0 Il n -NHc-Nnc/ R. a \ / 5 .
N\ : n 'RG 7 R '* Ra 5 ' s 1 _ /c G _ H “C33 Cl [cl u -czns \ Cl fi-Tßïê n H K .
C113 / \ H -m3 IL ~ CH _ C113 , ”NCH \ _.
I n ' ocH 3 _cu3 . _ « ~ 452 007 13 RS RÖ "CH3 -cH3 ca n' \ '3 -cH _53 _ 3 2 s C143 ' m; J. a? ' H H ï” H -CH _x 3 543,25 H n ca ^' ' . 3 . ' -cn / \ cæå ** '3 _ N- - . m3- 452 007 Ra CH . 3 -. _ }\( mä f “ä 14 _R_S_ _R6_ . H -ocëx3 -cv3 -cïä --cn3 . -czuj P ä I I' -cus u _52 . ° u -ce3 35. _ 15 Rs .' I H / \ QëCHZ- I O ._ H _\ üåcnz \ m2 çuz- H N ' ' _ ' n \ cqz cH¿ ~' cu . '- - 3 / _ . -cv3 C|åCH2 _ .
H3 _ - 1 kul-å t -cH .RQ gå CHZ- 3 C113 / .\c¿ F -C CH - .w *a 2 _ CÄHS _ n . -fi .
C H z 5 _ -' " lo C32.. _ ll 452 007 Rc _11' -CH -OCH 452 007 16 -Cfis -cna _ \ '_ __ Q ßzcuz - p. - 42!! -C23 .czus CH / \ ' - _QH2CH2 V3 / \ _ _\ CHZ CHZ 452 007 17 få få .à _ ._ë' H ÜÉH3 H .H H '-ëzxs -cH3 íca3 H foÉH3 H *çH3 , ICH3 _ _CH3 452 007 18 ä H5 5 3 2 må %T~ . 3 C. É C _ _ Ró _ ._ .
H5 1-3 S .l¿ H H R % R f I w H2 H2 nu ru ~0CH3 ~ca3 _ ' H ...JN- 5- -CH -CH3 _C. 2“s . 3 .á æf \>-cH2 _.. CR: 452 19 007 452 007 2.5 / \ -ffly C¿HS / *f-crå zo Vu' 1! 4a¿ UU? 21 10 15 20 25 452 007 22 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las med följande allmänna syntes: Kondensatíon av cyanamid och en heterocyklisk amin, vilket resulterar i motsvarande heterocykliska, substituerade guanidin.
Reaktionen genomföres lämpligen med amínoheterocyklískt salt antingen i polärt medium eller som sådant och under använ- dande av förhöjda temperaturer. Det salt som användes kan vara ett syraadditionsaminsalt, men är lämpligen saltet av en mineral- syra. Det polära mediet kan vara vattenhaltíg, delvis vatten- haltig eller en icke-vattenhaltig lösning. Det är lämpligt att man väljer ett lösningsmedel som återloppskokas vid önskad reaktionstemperatur. Lämpliga lösningsmedel är vatten eller alkohol, men andra lösningsmedel kan användas, såsom DMSO, dietylenglykol, etylenglykol, tetrahydrofuran, dimetylformamid etc. Det lämpligaste lösningsmedlet är ett milt surt lösnings- medel, vilket är icke-nukleofilt, såsom fenol, kresol, xylenol etc. Reaktionen skall även genomföras vid en temperatur som är tillräckligt hög för att kondensationen skall ske lätt, men ej så hög att sönderdelning av bildat guanidín sker. Reaktíonstem- peraturen kan variera från rumstem;æraun~till ca 2S0°C, men reaktionen genomföres lämpligen vid temperaturer mellan ca 50°C och 150°C. Det guanidinsalt som bildas kan omvandlas till fri bas med en metallhydroxid- eller alkoxidlösning. Isolering av önskat guanidin kan genomföras på något i sig känt sätt.
Då heterocyklískt guanidin bringas att reagera med ett substituerat isocyanat med formeln R'NCO är den produkt som bildas 1-substituerad heterocyklisk amidino-3-R'-urea. Denna reaktion genomföres lämpligen i ett icke-protiskt medium under användande av lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, THF etc. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur eller vid förhöjda temperaturer.
Följande reaktionsschema belyser denna syntes under an- vändande av 2-pyridyl som ett exempel på heterocykel: 452 007 23 . NH' Nc-NHZ ä O -- Nuz . nx' '---> O -Nn- -Nnz N/ N . ax' O NH sn Na y: NH H NHR O C 5 _ - N - vari HX' betecknar en mineralsyra och R5 är skild ifrån väte.
Dä R-substitutíon är önskvärd i R2-ställning är det lämpligt att kondensationen genomföras under användande av lämpligt N-sub- stituerad heterocykel. Således resulterar användande av 2-pyri- S dyl-N-metylamin i 1-(2-pyridyl)-1-metyl-guanidin. Den sistnämnda bringas sedan att reagera enligt ovan angivna schema med iso- cyanat för bildande av amidinoureaföreníngen. Û Ng Hx' WR N | O t 1 få N R RSNCO i TH h) > <:) N--C--NH--c--NHR N R - _ 5 2 Det är lämpligt att t-butylisocyanat användes i den angivna reaktionen i sådana fall där substitution ej önskas i R3-ställ- 10 ning. Detta kan sedan selektivt borthydrolyseras.
Då substitution önskas í R3- eller R4-ställning är det lämpligt att kondensationen utföres under användande av lämpligt substítuerad cyanamíd med formeln NCNHR3. Metylcyanamid konden- serad med 2-pyridylamín skulle t.ex. resultera i motsvarande 15 1-(2-pyridyl)-3-metylguanidin. Den sistnämnda föreningen bringas sedan att reagera med isocyanat, såsom angivits, för bildande av amídínoureaföreningar. 452 007 3 za ' . Na _ Ncuun.. _ ll _ G .__NH2 _ m. _ 43 O --Nn--c--x~HR3 N _ } . ax' ~ Q ll" i” *ísliålà Û -ma-c-zš-»c-Nnns :m4 + aï i: ll l - O --nn-c-nn--c--nnns Kondensation av en heterocyklísk amin med bensoyltiourea resulterar i 1-heterocyklisk-3-bensoyltíourea. Denna kan sedan hydrolyseras till 1-heunocyklisk tiourea och behandlas med jod- metan i och för erhållande av 1-heterocyklisk-2-metyl-pseudo- tiouroníumjodid. Då den sistnämnda behandlas med en amin med formeln NHZRS resulterar detta i en produkt som är en 1-hetero- cyklísk-3-R-guanidín, som kan bringas att reagera, såsom tidi- gare angivits, för bildande av amidínoureaföreníngen.
CONCS + R NCO 452 007 25 s ' É < O >-r:fl-y:-:zfic I loznaofl i s H NH--C--NH2 1 CHBI 5 -- CH | + 3 ; N51- CL-:NHZ I N s-Me NH 452 007 26 Dessa föreningar kan även framställas medelst kondensa- tíon av önskad amínoheterocyklisk förening med en substituerad isotíourea. Erhållna guanidínföreníngar bringas att reagera med ett isocyanat, i enlighet med.vad som tidigare angivits, i och för erhållande av amídinoureaföreníngen. <š:1>~NH2. HK' NR I Vc-S-C- NHR ~ NR NR of H 4 RQOO g tLN-ålz-a-fxm Q-Nkcøhmf O mig å? ' 5 Den heterocyklíska amínen kan även kondenseras med ett tíacyanat med formeln SCNR. Reaktionsprodukten är en tíourea, vilken sedan behandlas med jodmetan och bringas att reagera med en amín med formeln NHZR í och för erhållande av önskad guanídin.
. I - C *ï S_=.C___%=NR _. _- --NHR N N Mel +š -Me Q/ NH-C-NHR I* N N NR O n 4 n NHÉC-TÄC-NHR 5 Fa 452 007 27 Då substítution önskas i R4-ställning kondenseras den heterocyklíska amínen med t-butyltiocyanat (SCN-t-butyl) för bildande av tíoureaföreníngen. t-butylgruppen hydrolyseras sedan bort med konc. HC1. Produkten bríngas att reagera med ett isocyanat i och för erhållande av karbamyltioureaföre- ningen, som behandlas med jodmetan och bríngas att reagera med en amín med formeln NHR4 i och för erhållande av önskad ami- dinoureaföreníng. s ll ©>~W2 l Q S _ 0 l] I l _ à . ra-c-rm2 fis-__) lm-c-:m-c-nfms N MeI *SW ï l Û NH-c-fleH-c-NHRS I" NHR 0 . Tim* H Q, ~fle~fl~e~fl-c~~flflfi än 452 007 28 Då RS- Och R6-substitution önskas bringas lämpligen guanídin att reagera med en syrakloríd av aminen och med for- meln O R C1É_N/ 5 \R6 Den senare framställes medelst reaktion mellan en amin med for- meln /Rs HN \R6 och fosgen i ett inert lösningsmedel. Reaktionen mellan syra- klorid och guanídin utföres i ett polärt medium och under inerta betingelser vid måttliga temperaturer.
H , . *ß “S ' T; e ClC--N< + G NH -- c -- N52 I l ! NH 0 u /S H Q --NH--c--rex-c--N\ / » H6 Då substitution ej önskas i RS- och R6-ställningarna kan önskad heterocyklisk amidinoureaföreníng framställas medelst syrahydrølys av 1-(heterocyklisk)-3-cyanoguanídin.
Nu a 0 l »f l l H -Nx-CN --> ua -Nu -Naz a o u 2 N I Cyanoguanídinföreningen kan framställas medelst reaktion mellan aminoheterocykeln och en N~cyano-O-RL-pseudoureaföre- ning. 10 15 20 25 30 452 007 29 H H }¥-C-NHCN fi <;:;? N32 + RL ---å* NH-C-NHCN N RL betecknar en lämplig avspjälkbar grupp, såsom en substitue- rad fenylgrupp.
Unskade slutprodukter med olika substítuenter R2, RS, R4, RS och R6 kan framställas vid olika steg av syntesen under an- vändande av lämpliga reaktioner i och för omvandlande av en grupp till en annan.
De som utgángsmateríal använda heterocykliska primära aminerna är antingen kända eller kan framställas med kända me- toder. Således kan klorering eller bromering av en primär eller sekundär heterocyklisk, substituerad amin genomföras í ättik- syra eller i närvaro av en liten mängd jod löst i ett inert lösningsmedel, såsom koltetraklorid. En lösning av klor eller brom tillsättes sedan under det att temperaturen hålles nära 0°C. Joderingen kan även genomföras medelst kända metoder under Mä användande av jodmonoklorid (ClI).
Alkylering kan utföras på en amin under användande av en alkylhalogenid och aluminiumklorid under Fríedel-Crafts-be- tingelser i och för erhållande av önskad alkylsubstitution.
Nitrering kan genomföras under användande av rykande sal- petersyra vid ca OOC.
En nitroförening kan hydrogeneras till motsvarande amin, vilken sedan kan diazoteras och upphettas i ett alkoholmedium i och för bildande av alkoxiföreningen.
En aminoförening kan även diazoteras till diazoniumfluoro- borat, som sedan termiskt sönderdelas till fluorföreníngen.
Diazotering följd av en reaktion av Sandmeyer-typ kan ge brom-, klor- eller jodföreningen.
En klor-, brom- eller jodförening kan även bringas att reagera med trifluormetyljodid och kopparpulver vid ca 1S0°C i dimetylformamíd för erhållande av en trifluorometylförening [rermhearon Letters; 47, 4095 (1959)).
En halogenförening kan även bríngas att reagera med kop- par(I)haltíg metansulfinat i kínolin vid ca 150°C i och för erhållande av en metylsulfonylförening. 10 15 20 25 452 007 30 Då man önskar att slutprodukten innehåller en hydroxisub- stituerad heterocyklísk grupp är det lämpligt att den som ut- gångsmaterial använda heterocykliska aminen innehåller motsvaran- de acyloxi eller aralkyloxigrupper. Dessa kan framställas på vanligt sätt medelst acylering av den som utgångsmaterial använ- da hydroxíheterocykliska föreningen med acylhalogeníd eller -anhydríd í närvaro av en tertíär amin eller aralkylering med en aralkylhalogenid eller -sulfat. Aminfunktionen skyddas på vanligt sätt. Hydrogenolys av aralkylgruppen till önskad hydroxiförening kan ske efter bildandet av amidinoureaförening- en. Denna kan genomföras med en metallkatalysator (Pd/C, Pt etc) i ett polärt medium (etanol, THF etc) exempelvis natrium i flytande ammoniak. 4-hydroxi-2-pyrídylaminidourea-föreningen kan exempelvis framställas från motsvarande 4-bensyloxi-2-pyri- dyl-förening. Hydroiiföreníngarna kan även framställas medelst hydrolys av acyl- eller aralkoxiföreningar med syra.
Då det är önskvärt att slutprodukten innehåller en N- eller S-oxid av gruppen RI kan utgångsmaterialet som inne- håller denna funktion användas eller så kan slutprodukterna oxíderas under användande av en peroxid, t.ex. en organisk persyra, såsom m-klorbensoesyra.
Reaktionerna kan även genomföras på andra stadier av syntesen beroende på vilka substituenter som föreligger och vilka substituenter som önskas, och olika kombinationer av reaktioner kan bestämmas av fackmannen i och för erhållande av önskad produkt. Således kan en fenylguanidín eller amidíno- urea halogeneras eller nítreras såsom angivits.
Följande exempel belyser framställningen av heterocykliska amidínosubstituerade ureaföreningar enligt föreliggande upp- finning utan att på något sätt begränsa densamma.
Exempel I Framställning av 1-propylkarbamoyl-3-(2-pyridylmetyl)-guanidin- díhydroklorid l-(2-pyridylmetyllguanidinsulfat 54,07 g 2-aminometylpyridin sättes till en kraftigt omrörd lösning av 69,60 g 2-metyl-2-tiopseudouroniumsulfat i 200 ml H20. Den omrörda lösningen värmes försiktigt under genomskölj- ning med en kontinuerlig ström av NZ. Alkaliskt KMnO4 användes för omhändertagande av utvecklad metylmerkaptan. Blandningen 10 15 20 25 30 35 452 007 31 omröres vid 65°C över en weekend, vilket resulterar i en ljus- gul lösning som upphettas till kokning. Efter áterloppskokning under 30 min filtreras lösningen i varmt tillstånd och induns- tas tíll torrhet under reducerat tryck. Aterstoden är ett bril- jantgrönt, kristallint fast ämne, vilket tages upp i varm, vatten- haltig metanol. Vid kylning utseparerar kristaller, och det fasta ämnet uppsamlas och torkas i vakuum, vilket ger 65,6 g kristaller, smp 206-207°C. Det kristallina, fasta ämnet tages upp i kokande vatten, en portion Darco G-60 tillsättes och blandningen filtre- ras. Filtratet koncentreras och kyles. Den kristallina fäll- ningen uppsamlas, tvättas med metanol och torkas, vilket ger 8,6 g av en vit kristallin produkt, smp 208-209°C vilken visar sig vara önskat 1-(2-pyridylmetyl)guanidinsulfat. l¿propylkarbamoyl)~3-(2-pyridylmetyl)guanidin- dihydroklorid 13,15 g 1-(2-pyridylmetyl)guanidinsulfat och 10 ml CHC13 sättes till en kraftigt omrörd lösning av S0-procentig, vatten- haltig Na0H (5,2 g) och 15 ml THF. Blandningen omröres vid rums- 2504 _ tillsättes och blandningen omröres vid rumstemperatur under W ytterligare 1 h. 100 ml CHCI3 och S0 ml CH3CN sättes till den kraftigt omrörda blandningen, och sedan ytterligare en 5 g portion Na2SO4. En lösning av 5,11 g N-propylisocyanat och 75 ml THF sättes droppvis till blandningen och omröres vid temperatur under 2 h. En 5 g portion av fast, vattenfritt Na rumstemperatur över natt. Lösníngsmedlet avdunstas i vakuum, och den mörka återstoden blandas med 200 ml CHCI3, 100 ml mättad, vattenhaltig natriumklorid och 50 ml vatten. Det orga- niska skiktet avskíljes, och den vattenhaltíga fasen tvättas med ytterligare en 200 ml portion CHC13. De organiska faserna slås samman, tvättas med 70 ml vattenhaltig natriumklorid som innehåller S ml 50-procentig, vattenhaltig Na0H, torkas, filt- reras och koncentreras i vakuum. Koncentratet surgöres med eterhaltig HCl och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden tages upp i kokande metanol, behandlas med Darco G-66 och filtreras. Filtratet koncentreras till ca 200 ml på en värmeplatta och spädes med ca 200 ml acetonitríl under fortsatt upphettning. Den varma lösningen får svalna, och den erhållna fällningen uppsamlas, tvättas med acetonitríl och abs. etanol. Det fasta materialet suspenderas i 200 ml varm, abs. 452 007 10 15 20 25 35 32 etanol, filtreras i varmt tillstànd och torkas i vakuum vid 55°C över natt, vilket ger 6,90 g av ett blåvitt fast ämne, smp 216-218°C w/sönderdelning.
Exemgel II Framställningen av 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)guanídín- dihydrokloríd 1-cyano-3-(4-pyridylmetyl)-guanidin 16,22 g 4-aminometylpyridin sättes till en omrörd suspen- sion av 27,51 g N-cyano-0-(m-kresyl)pseudourea i 200 ml iso- propanol. Blandningen upphettas till kokning och återloppsko- kas under 5 h. Reaktionsblandníngen filtreras, och filtratet indunstas under reducerat tryck. Återstoden omröres i 250 ml kloroform över natt, lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck, behandlas med 250 ml dietyleter, etern dekanteras och återstående gummiliknande del behandlas med 200 ml 5-procentig HCl och omröres vid rumstemperatur under 1 h. Blandningen filtreras, extraheras två gånger med 200 ml portioner díetyl- eter och kyles till ca 5°C. Lösningen behandlas noggrant med en'50-procentig, vattenhaltig natriumhydroxidlösning till ett pH-värde av 9 och extraheras två gånger med 250 ml portioner metylenklorid. De organiska extrakten slås samman, torkas, filtreras och indunstas till torrhet under reducerat tryck, vilket ger en liten mängd av en färgad vätska. Det vatten- haltiga skiktet mättas med natriumklorid och áterextraheras.
Efter torkning indunstas extrakten under reducerat tryck.
Den vattenhaltiga fasen koncentreras under reducerat tryck och spädes med etanol. De utfällda salterna avlägsnas medelst filtrering, och fíltratet koncentreras under reducerat tryck. Återstoden azeotropdestílleras med 150 ml toluen. Återstoden omröres med 250 ml ísopropanol, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Återstoden tritureras med 250 ml isopropanol och filtreras. Filtratet torkas, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Återstoden tages upp i en metanolletylacetat- blandning och får stå. Efter triturering omröres blandningen i vatten över natt, varefter fällningen uppsamlas och torkas i luft. Det blekvita, fasta ämnet omkristalliseras ur vatten, vilket ger 12,10 g av blekgula kristaller, vilka torkas i va- kuum (55°C), smp 92-93°C. IR och elementñranalys visar att önskad guanidín erhållits. 10 15 20 25 bd 'Jl 33 452 nov 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)guanidin-dihydroklorid 21 ml konc. HCl sättes till en blandning av 10,0 g 1- cyano-3-(4-pyridylmetyl)guanídin i 500 ml isopropanol.
En blekgul fällning bildas. Den omrörda suspensionen upp- hettas på ett ångbad och kokas under 10 min. Lösningsmedlet avdunstas under reducerat tryck, och återstående fast mate- rial behandlas med 25 ml konc. HC1. Lösningen upphettas på ett ångbad under flera minuter och spädes med 50 ml isopro- panol och får svalna. Det erhållna fasta ämnet uppsamlas och torkas i luft, extraheras i 900 ml metanol, som filtreras och koncentreras på en värmeplatta. Den varma lösningen spä- des med etylacetat och koncentreras ytterligare. En vit fäll- ning bildas vid kylning, och denna uppsamlas och torkas i luft, vilket ger önskad amidinoureadihydroklorid, smp 208-209,5 OC wvsönderdelning.
Exempel Ill Framställning av 1-propylkarbamoyl-3-(2-[Z-pyrídylletyl)- guanidin 2-(2-guanidinoetyl)pyridin 50,0 g 2-(2-aminoetyl)pyridin sättes till en kraftigt omrörd lösning av 57,07 g 2-metyl-2-tiopseudouroniumsulfat i 165 ml H20. Blandningen värmes långsamt till kokning med ett kontinuerligt flöde av NZ som bringas att passera genom blandningen. Utvecklad metylsulfid omhändertages under an- vändande av en alkalisk kaliumpermanganatlösning (25 g KMn04 i 250 ml 10-procentig, vattenhaltig natriumhydroxid). Lös- ningen återloppskokas under 1 h och får sedan svalna. Det fasta materialet indunstas under reducerat tryck, och återstoden kristallíserar då den får stå. Den kristallina produkten tages upp i kokande 95-procentig etanol och filtreras i varmt till- stånd. Den varma lösningen spädes med 100 ml acetonitril och filtreras i varmt tillstånd. Filtratet kokas och spädes med acetonitril. Efter kylning uppsamlas den vita kristallina pro- dukten, tvättas med etanol och acetonitril och torkas, vilket ger 64,35 g önskat guanidinsulfat, smp 111~112°C. Det kristal- lina fasta materialet extraheras med kokande abs. etanol, och det varma extraktet filtreras genom en Celít-bädd och koncentre- ras. Det vita, fasta materialet uppsamlas och torkas i vakuum, smp 152-1s3°c. 452 007 3,, 10 15 20 25 30 35 1-propylkarbamoyl-3-(2-I2-pyridyl]ety1)guanidin 20»g vattenfritt Na2SO4 sättes till en omrörd lösning av 2-(2-guanidinoetyl)pyridínsulfat, och 50-procentig, vattenhal- tig NaOH (1Z,0 g) i 250 ml THF, och det hela omröres vid rumstemperatur under 4 1 h. En lösning av 12,77 g propyliso- cyanat och 250 ml THF sättes droppvis till reaktionsbland- ningen och omröres vid rumstemperatur. Lösningsmedlet induns- tas under reducerat tryck, och återstoden tages upp i en blandning av 250 ml H20 och 400 ml metylenklorid. Efter om- röring vid rumstemperatur under 30 min avskiljes den organiska fasen, och det vattenhaltiga skiktet extraheras med 250 ml metylenkloríd. De organiska skikten slås samman, torkas, filt- reras och indunstas under reducerat tryck till nära nog torr- het. Före indunstning filtreras lösningen i och för avlägsnan- de av små mängder av partikelformígt material och índunstas därefter till torrhet under reducerat tryck. Återstoden behand- las med metanoliskt bromväte, och lösningen indunstas till torrhet under reducerat tryck. Det återstående fasta materialet kristalliseras från acetonitril, uppsamlas,_tvättas med aceto- nitril och torkas i luft, vilket ger 40,6 g av dihydrobromid- saltet av önskad guanídín, smp 144-145°C w/sönderdelning.
Exempel IV Framställning av 1-(propylkarbamoyl)-3-(4-pyridylmetyl)- guanidinsuccinat Vattenfritt Na2SO4 sättes till en omrörd blandning av 12,0 g 1-(4-pyrídylmetyl)guanidinkarbonatmonohydrat och S0- procentig, vattenhaltig Na0H (5,12 g) i 75 ml DMSO som om- rörts vid rumstemperatur under 5 h. Blandningen omröres vid rumstemperatur under ytterligare 1 h och sedan tillsättes en lösning av 5,11 g propylisocyanat i 25 ml THF droppvis. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur över weekenden, varefter THF avlägsnas under reducerat tryck. Återstoden hälles i S00 ml H20, och lösningen extraheras två gånger med 300 ml portioner kloroform. Extrakten slås samman och torkas, tvät- tas med 150 ml mättad, vattenhaltig natriumklorid spädd med 150 ml H20. Den organiska fasen avskiljes, torkas, filtreras och indunstas i vakuum, vilket ger en gul vätska som tages upp i etylacetat och behandlas med eterhaltig HC1. Lösnings- medlet avdunstas under reducerat tryck, och återstoden tages .-J;a-..,..-..~...- ..__............._.___._..........x..- n... nunn- ~ ~ -: 10 15 20 25 30 55 452 007 35 upp i varmtetylacetat som innehåller en liten mängd metanol.
Lösningen spädes med etylacetat, koncentreras på ett ångbad och kyles. En fällning uppsamlas och torkas i vakuum, vilket ger 4,35 g av ett gult fast material, vilket omkristalliseras ur metanol/acetonitril och torkas, varvid erhålles ett blek- gult pulver, smp 174-176°C, vilket visar sig vara önskat 4-pyridylguanídindíhydrokloridsalt.
Dihydrokloridsaltet löses i mättad vattenhaltig natríum- klorid, pH-värdet justeras till 10 med 50-procentig vattenhal- tig natriumhydroxidlösning, och den erhållna suspensionen extra- heras tre gånger med kloroform. Extrakten slås samman, torkas, filtreras och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstående gula olja slås samman med bärnstenssyra, och bland- ningen löses i en minsta möjliga volym av kokande isopropanol och får stå i kallt tillstånd. Ett vitt, kristallint fast ämne uppsamlas, tvättas med isopropanol och torkas i vakuum över natt. Materialet omkristalliseras ur acetonitril/metanol och torkas i vakuum, vilket ger 74 % smp 159-1eo°c. av succinatsaltet som ett vitt fast ämne, Exemgel V Framställning av 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbamoyl)-~ guanidindihydrokloríd 3-(2-pyridyl)propyl-guanidin En blandning av 13,55 g 3-(2-pyridyl)propylamin och 13,85 g 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat i 40 ml H20 omröres under återlopps- kokning under 1 h och sedan vid rumstemperatur under 3 dygn.
Vattenhaltig natriumhypokloritlösning användes för omhändertagan- de av utvecklad metylmerkaptan. Lösningen filtreras, spädes med en liten volym etanol och koncentreras under reducerat tryck.
Den vita, fasta återstoden extraheras i kokande, vattenhaltig etanol, lösningen filtreras i varmt tillstånd och får svalna.
Det vita, fasta materialet uppsamlas, tvättas med etanol och torkas i luft. Det vita, fasta materialet extraheras med 1 1 kokande 95-procentíg etanol. Filtratet från isoleringen av fast och erhållen återstod tages upp i 95-procentig etanol och sät- material indunstas till torrhet under reducerat tryck, tes till ovannämnda extrakt. Blandningen filtreras, vilket ger ett vitt, fast ämne, smp 225-227°C w/sönderdelning. Filtratet koncentreras under reducerat tryck, och erhàllen återstod tages 452 007 10 15 20 25 30 35 36 upp i 95-procentig etanol som innehåller acetonitril. Lösnings- medlet índunstas i vakuum, och återstoden tages upp i kokande metanol, spädes med acetonitril och får stå vid rumstemperatur.
Erhållet fast ämne uppsamlas, tvättas med acetonitril och etanol och torkas i luft. Detta material innehåller oreagerat utgångs- material. Detta fasta ämne behandlas med 20-procentig salpeter- syra, spädes med etanol och koncentreras i vakuum. Koncentratet spädes med 125 ml abs. etanol och kyles. Den vita fällningen uppsamlas, tvättas noggrant med abs. etanol och torkas i luft, vilket ger 4,4 g av önskat 3-(2-pyrídyl)propylguanídindínitrat, smp 172-174°c.
Det ovannämnda filtratet indunstas, och återstoden behand- las med 20-procentig vattenhaltig salpetersyra, spädes med ca 10 volymer etanol och omröres.vid rumstemperatur under 30 min.
Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, och återstoden trítureras i kokande abs. etanol. Uppslamningen kyles, och det fasta mate- ríalet uppsamlas, tvättas med abs. etanol och torkas i vakuum, vilket ger 13,96 g av ett blekvitt pulver som är guanidindí- niurar, smp 174-17s°c. 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(prgpylkarmaboyl)guanidin- dihzdrokloridhydrat En 50-procentíg, vattenhaltig natriumhydroxídlösning (6,40 g) sättes långsamt till en suspension av 12,17 g 3-(2- pyridyl)propylguanídindinítrat í 200 ml THF, varefter 200 ml THF tillsättes. Suspensionen omröres kraftigt vid rumstempera- tur under 20 h, och sedan sättes 25 g vattenfritt NaS04 till g blandningen. Omröringen fortsättes under i h, varefter en lös- ning av 3,40 g propylisocyanat i 100 ml THF sättes droppvis till blandningen. Blandningen omröres vid rumstemperatur över natt. Lösningsmedlet indunstas under reducerat tryck och åter- stoden tages upp i en blandning av 250 ml metylenklorid, 150 ml H20 och 150 ml mättad natríumk1oridlösning,Den organiska fasen avskíljes, och det vattenhaltíga skíktet extraheras med metylen- klorid- De organiska skikten slås samman, torkas, filtreras och behandlas med metanolísk HCl och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Den delvis kristallina återstoden omröres vid rumstemperatur under 10 min i en blandning av 150 ml H20, 50 ml 10-procentíg HCl och 100 ml metylenklorid. Det organiska skik- tet avskiljes och förkastas. Den vattenhaltíga fasen justeras 10 15 20 25 30 35 452 007 37 till ett pH-värde av 7 med fast NaHC03 och extraheras två gånger med metylenklorid. Extrakten slås samman, torkas, filtreras och koncentreras under reducerat tryck. Koncentra- tet surgöres med eterhaltig HCl efter spädning med 100 ml aceto- nitríl, och indunstas därefter till torrhet' under :reducerat tryck.
Aterstoden tages upp i kokande abs. etanol, varmfiltreras genom celit, koncentreras och spädes med en liten volym etylacetat och koncentreras till en sirap. Triturering ini- tierar kristallisation av sírapen, som sedan spädes med ca 1 volym acetonitríl och får sedan stå. Den kristallina massan bryts upp och uppsamlas, tvättas med kall acetonitril/etylace- tat-lösning (1:1) och torkas i vakuum, vilket ger 6,88 g kristaller av dihydrokloridhydratsaltet, smp 96-98°C.
Exempel VI Framställning av 1-metyl-3-(propylkarbamoyl)-1-(Z-[Z-pyridylk etyl)guanidindihydroklorid En blandning av 16,23 g 1-metyl-l-(2-[2-pyrídyl]etyl)- guanidinsulfathemihydrat och S0-procentig vattenhaltig nat- riumhydroxid (5,60 g) i 300 ml THF omröres vid rumstemperatur under 1 5 h, varefter 25 g vattenfritt NaZSO4 sättes till blandningen. Blandningen omröres vid rumstemperatur under 1 h, varefter en lösning av 5,96 g propylisocyanat i 100 ml mety- lenkloríd tillsättes droppvis. Blandningen omröres vid rums- temperatur över natt. Löëningsmedlet avlägsnas under reduce- rat tryck och återstoden tages upp i en blandning av 100 ml 1 H20 och S00 ml metylenklorid. Blandningen skakas flera min, U varefter det organiska skiktet avskiljes. Det vattenhaltiga 7 skiktet tvättas med 250 ml metylenklorid och de organiska skikten slas samman, torkas, filtreras och koncentreras under reducerat tryck. Koncentratet behandlas med eterhaltig HCl och indunstas till torrhet. Aterstoden kristalliseras ur acetonitril/metanol, och produkten samlas upp, tvättas med acetonitril och torkas i vakuum, vilket ger 10,21 g av ett vitt, fast ämne som visar sig vara 1-metyl-3-propylkarbamoy1- guanidindihydroklorid, smp 200-201°C. Koncentration av filt- ratet gav 8,30 g av en andra skörd vita kristaller, smp 194-19e°c. 10 15 ZS h! U1 452 007 38 Exempel VII É Framställning av 1-karbamoy1-3-(2-pyridylmetyllguanídin- ° díhvdroklorid 1-cyano-3-(2-pyridylmetyllguanidin En blandning av 10,91 g 2-amínometylpyrídin och 17,52 g 1-cyano-Z-(3-tolyl)pseudourea i 250 ml isopropanol omröres vid återloppskokning under en kväveatmosfär í S h. Reaktionsbland- ningen får svalna till rumstemperatur och lösningsmedlet avlägs- nas i vakuum. Den mörkgröna återstående oljan röres in í 250 ml dietyleter. Erhället fast ämne uppsamlas och tvättas med eter och males till en pasta i 100 ml dietyleter. Det fasta materia- let filtreras, tvättas med eter och torkas i luft. Det fasta materialet tages upp i kokande aceton och filtreras i varmt tillstånd, koncentreras på en värmeplatta och kyles. Fällningen uppsamlas och omkristalliseras ur aceton vilket ger 7,08 g cyanoguanídín, smp 144°C. 1-karbamoy1-3-(2-pyridylmetyllguanidindihydroklorid 15,4 ml konc. HCl sättes till en omrörd lösning av 4,50 g l-cyano-3-(2-pyridylmetyl)guanidin í 310 ml ísopropanol. Reak- tionsblandningen omröres vid rumstemperatur över natt. Lösníngs- “ _mcdlet koncentreras i vakuum, och återstoden behandlas med 1,8 l kokande etanol. Den erhållna suspensionen omröres och värmes under tíllsättande av små portioner vatten tills det mesta av det fasta materialet har lösts. Lösningen filtreras genom celit, spädes till 2 1 med abs. etanol och koncentreras på en värme- platta och kyles. Den första skörden kristaller, smp 214-215oC w/sönderdelning, och den andra skörden kristaller, smp 215-216°C w/sönderdelning, erhållna genom koncentration av fíltrntct, slogs samman vilket gav 2,60 g av karbamoylguanidin som ett gru- grönt fast ämne. Det grâgröna fasta ämnet löses i kokande eta- Filtratet kokas ned på en värmeplutta, och den vita, kristallína Fällníngen nol, behandlas med Darco G~6O och filtreras. uppsamlas, tvättas med abs. etanol och torkas i luft, vilket ger 1,77 g av önskad produkt, smp 214-ZIOOC w/sönderdelníng.
Föreliggande uppfinning avser vidare en ny metod för be- handling av människor och djur som lider av spasmolytiska nkmmwr, arytmetiska betingelser, hypertensíonsbetíngelser, gastrointestinala äkommor eller protozoskadegörelse, och detta genom tillförsel av en förening med formeln I-Vll. 10 15 20 25 DI 'J1 452 007 39 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar gastrisk-antisekretorisk verkan och är verksamma vid minskande av volymen av och surheten hos magvätskorna hos människor och djur. Dessa föreningar åstadkommer vidare en avsevärd spasmoly- tisk verkan på den gastrointestinala muskulaturen, dvs de minskar den peristaltiska verkan hos den gastrointestinala muskulaturen, vilket visar sig i fördröjning i gastrisk tömningstid. Det bör vidare noteras att dessa föreningar också uppvisar en låg akut oral toxícitet.
De heterocykliska amidinosubstituerade ureaföreningarna som beskrivits är särskilt användbara vid behandling av sådana gastrointestinala åkommor och sjukdomar som duodenal ulcer och peptiskt magsår. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även användbara som antidiarrémedel.
Föreliggande föreningar kan användas som sådana eller i kombination med andra kända antacider, såsom aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid, magnesiumtrisilikat, aluminiumglycinat, kalcíumkarbonat och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar blodtryckssänkande egenskaper och är även användbara som anti- hypcrtensíva medel.
De häri beskrivna föreningarna uppvisar även användbara antiarytmetiska egenskaper liksom användbara lokalanestesi- egenskaper.
Olika försök hos djur har utförts för visande av förmågan hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning att uppvisa reaktioner som kan korreleras med verkan på människor. Dessa försök inbegriper sådana faktorer som verkan av de hcterocyk- liska nmidinosubstítuerade ureaföreningarna på den gastriska sekrctionen, deras spasmolytiska verkan, deras blodtryckssän- kande verkan samt bestämning av deras toxicitet. Det har visat sig att föreningar enligt föreliggande uppfinning visar en mar- kant aktivitct då de prövats i olika situationer som angivits OVZI 11 .
Ett sådant försök är den med gastrisk sekretion. Detta försök utföres enligt följande: Shay-råttor fastas under 4-8 h och vatten gives ad lib. Ràttorna utväljes av slump och inde- las i grupper om 10. Djuren behandlas intraduodenalt (I.D.) med tcstföreníngen eller vehíkcln omedelbart efter under- 10 15 20 25 35 452 007 40 bindningen av magen vid pylorussfinkern. Djuren avlivas medelst kloroform 4 h efter tillförseln av medlet, magen av- lägsnas och dess innehåll provas med avseende på volym, pH-värde och totala syror.
Ett annat försök med gastrísk sekretion genomföres på hund. Detta beskrives i Handbook of Physiology, section 6: Alimentary Canal, volym II: Secretion; American Physiology Society, Washington, D.C., 1967.
Det har visat sig att föreningar enligt föreliggande uppfinning, då de underkastas de ovan angivna försöken med gastrisk sekretion, uppvisar en markant förmåga att minska den gastriska volymen och den gastríska aciditeten. Det är välkänt att dessa försök korrelerar bra med gastrisk verkan hos människor och de är standardförsök för bestämmande av antisekretoríska egenskaper.
För bestämmande av anti-ulcerverkan användes följande försök: Wistar-råttor av hankön (130-150 g) fastas under 24 h, varefter de tillföres reserpin vid 5 mg/kg i.p. 24 h senare avlägsnas magarna och undersöks för sårbildning.
Såren graderas pá en skala 0-4 och antalet sår noteras.
Bestämning av antispasmolytiska egenskaper kan genom- föras med det förfarande som beskríves av D.A. Brodie och S.K. Kundrats í deras artikel "Effect of Drugs on Gastric Emptying in Rats", Fed. Proc. Z4:714 (1965). Akut toxicitet beräknas enligt Licthfield-Wilcoxon-standardförfarande.
Olika försök kan genomföras med djurmodeller i och för visande av förmågan hos föreningar enligt föreliggande upp- finning att uppvisa reaktioner som kan korreleras med anti- diarršal verkan hos människor. Följande försök anses vara standardförsök för bestämmande av antidíarreala egenskaper.
Denna korrelering kan visas av verkan hos föreningar som är kända för att vara kliniskt aktiva. 1. Mängd fekes från ratta: ~Det orala EDSO-värdet (den dos_som skulle förväntas minska mängden fekes med 50 %) bestämmes genom en metod som beskrivits av Bass et al, 1972. I korthet inbegriper metoden dosering av råttor och uppsamlande av fekes under en 8 h-period (kl. 16-midnatt) med mörkläggning av rummet från kl. 16.30. /l 10 15 20 25 35 452 007 41 Ref: Bass, P., Kennedy, J.A. och Willy, J. N.: Measurement of fecal output in rats. Am.J.Dig. Dís. 101925-928, 1972. 2. Ricinoljetest på möss: Grupper av möss doseras oralt med testföreningen och å h senare ges samtliga möss 0,3 ml rícinolja. 3 h efter tillförseln av ricinolja kontrolleras alla möss med avseende på diarré, och den dos av testföreningen som skyddade S0 % av mössen från diarré är ED50-dosen. 3. Rícinoljeförsök på råttor: Försöket utföres i enlig- het med Niermegeers et al, 1972. Råttorna tillföres oralt olika doser av försöksföreningen. 1 h efter tillförseln matchas varje djur med 1 ml ricínolja (oralt). 1, 2, 3, 4, 6 och 8 h efter tillförseln av ricinolja. Frånvaro Mängden fekes undersökes av diarré är kriteriet på medlets effektivitet.
Ref: Niérmegeers, C.J.E., Lenaerts, F.M. and Janssen, P.A.J. Difenoxine, a potent, orally active and safe antidíarrheal agent in rats. Arzneím-Forschung (Drug Res.) 22, S16-518, 1972.
Försök på djur har även genomförts för visande av förmågan hos föreningar enligt föreliggande uppfinning att uppvisar ver- kan som kan korreleras med antihypertensiv verkan hos människor.
Ett sådant försök beskrives av Jacques de Champlain, Lawrence R. Krahoff och Julius Axelrod i Circulatíon Research XXIIl:479 (1968). Denna metod är känd för att korrelera väl med anti- hypertensiv verkan hos människor och är ett standardförsök som användes för bestämmande av antihypertensiva egenskaper. Med avseende på resultaten av försöket'kan de heterocykliskt substi- tuerade amidínoureaföreningarna enligt uppfinningen betraktas som aktiva antihypertensiva medel.
De heterocyklískt substituerade amidinourea- och tiourea- föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara vid behandling av parasitära skadegörelser på människa, särskilt parasitär protozoskadegörelse.
De heterocykliskt substituerade amídinoureaföreningarna är även användbara inom veterinärmedicinsk behandling av i blo- det förekommande parasitära sjukdomar som påverkar nötboskap, hästar, får, grisar, hundar, kycklingar, kalkoner och gäss.
Dessa föreningar är användbara vid behandling av veterinär- medicinska sjukdomar som förorsakas av parasítär helmint, särskilt Filaria, och parasitär protozoa, särskilt Plasmodium och Babesía. 452 007 10 15 20 25 (IJ CD 4? Mikrobiologiska försök kan utföras i modellsystem för visande av att förmågan hos de heterocykliskt substituerade amidinoureaföreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvi§u'verkan som kan korreleras med antiptotozoverkan hos människor och djur. Följande mikrobiologiska försök kan visa förmågan hos föreningar enligt uppfinning att inhibera till- växt och reproduktion av parasitära protozoer.
Antimalariskt blod-smeartest Möss injiceras intraperitonealt med S 000 000 parasiti- serade blodceller från en givare. Grupper om 10 möss erhöll inokulering tillförd subkutant i doser av 0,15-100 mg/kg suspenderad i 0,5 % metecellösníng (doser uttryckta som bas).
Föreningarna av intresse injiceras åter på ínokulationsdagen (dag 1), dag 2 och dag 3. Blod-smeartest genomföres pà dag 4, 5 ,6 och 10 och antalet parasitära protozoer noterades.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas i former som är lämpade för tillförsel genom att en verksam enkeldos av en förening med formel I blandas med kända beståndsdelar vilka vanligen användes vid framställning av terapeutiska kompositioner i form av tabletter, kapslar, pastiller, piller, pulver, granuler, suspensioner, olja och vatten eller vatten och oljeemulsioner av liknande former, vilka kan íntagas oralt. Behandling av djur kan ske medelst införlívande av en verksam mängd av föreningen med formel I i djurets diet som födoämnestillsats, eller det kan lösas i vätska som tillföres djuret. 0 Föreningarna absorberas lätt i blodströmmen från magen och tarmarna då de intages oralt. Den lämpliga behandlings- metoden är därför att läkemedlet tillföres oralt, vilket även är den säkraste och mest praktiska tillförselvägen. Alternativa sätt kan användas, vari t ex människan eller djuret ej äter eller kan svälja något eller har svårigheter med att svälja, varvid läkemedlet i stället absorberas i det gastrointestinala omrâdet eller vari en lösning av medlet direkt införes i blod- strömmen.
Tillförselsättet kan även variera beroende på ändamålet med tillförseln. Användning som profylax eller förebyggande behandling, ett pre-immunítetshämmande medel eller som behand- ling av infekterade djur kan kräva olika metoder för behand- 10 15 20 25 452 007 43 ling och dosering.
De doseringar som användes vid utförandet av metoderna enligt föreliggande uppfinning är sådana som säkerställer maximalt terapeutiskt svar, varvid givetvis vid valet av lämplig dos i särskilda fall hänsyn tages till patientens vikt, allmänna hälsa, ålder, allvarligheten hos åkomman och andra faktorer som kan påverka svarsreaktionen på medlet.
Den genomsnittliga verksamma dosen är mellan ca 0,1 och ca S0 mg per kg kroppsvikt, lämpligen ca 1,0 - ca 10,0 mg/kg.
Den aktiva heterocykliska amidinosubstituerade ureafö- reningen kan tillföras som sådan eller i blandning med andra medel med samma eller andra farmakologiska egenskaper.
Det följande är exempel på veterinärmedicinska och farma- ceutiska kompositioner som innehåller de aktiva föreningarna med formel I, och dessa belyser framställningen därav.
Exempel VIII 25 g 1-[S-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbam0y1)- guanidindihydroklorid och 175 g jordnötsolja blandas noggrant med varandra. Portioner om 200 mg vardera av blandningen fylles i mjuka gelatinkapslar, som således innehåller 25 mg aktiv förening. Kapslarna är lämpliga för tillförsel till människor och små djur för profylax eller behandling av i blod befintliga parasítsjukdomar, inbegripande malaria och s.k. hjärtmask.
Exempel IX 10 000 tabletter för oralt bruk, vardera innehållande 50 mg framställes fråm följande typer och mängder material: Bestândsdelar g 1-metyl-3-(propylkarbamoyl)-1-(2-[pyridy1]- tyl)guanidin-dihydroklorid) 500 Laktos U.S.P. 350 Potatisstärkelse U.S.P. 346 Blandningen fuktas med en alkoholisk lösning av 20 g stearinsyra och granuleras genom en sikt. Det granulerade materialet sättes till följande blandning. 10 15 452 007 40 Beståndsdelar g Potatísstärkelse U.S.P. 320 Talk ' 400 Magnesiumstearat S00 Laktos 64 Det hela blandas noggrant och tryckes till tabletter.
Tabletterna är särskilt användbara inom humanmedicinen.
Exemgel X Ett elixir, i vilket S ml innehåller 50 mg 1-karbamoyl- -3-(2-fiyrídylmetyl)guanidindihydrokloríd, framställes genom spädning av 750 ml invertsocker med 100 ml vatten, och till detta sattes 0,3 g bensoesyra och 10 g 1-propylkarbamoy1-3- (2~[2-pyridyl]etyl)guanidindihydrobromidhydrat. 100 ml alkohol (U.S.P. innehållande 0,2 g smakämnen) tillsättes och därefter vatten till en total volym av 1 1. Lösningen blandas noggrant, filtreras och buteljeras. Beredningen är användbar för till- försel till männískor, små djur och fåglar i och för profylak- tisk behandling av helmintiska sjukdomar.
Exemgel XI Kapslar framställes enligt följande: 150 g 1-(propylkarbamoyl)-3-(4-pyridylmetyl)- guanidinsuccinat 3 g magnesiumstearat 2 g finfördelad kiseldíoxid (varunamnet ÜCAB-O-SIL" från Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass.) och 234 g laktos.
Beståndsdelarna blandas noga med varandra och blandningen fylles på gelatinkapslar. Varje kapsel innehåller S00 mg kompo- sition och således 150 mg av succinatsaltet. Kapslarna kan tillföras till människor eller små djur.
Exemgel XII Tabletter framställes enligt följande: 100 g 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3- (propylkarbamoyl)guanidin-dihydroklorid- hydrat 20 g majsstärkelse 14 g kalciumkarbonat och 1 g magnesiumstearat. 10 15 20 25 50 40 452 007 45 Den aktiva föreningen och stärkelse blandas noggrant, fuk- tas med en 10-procentig gelatinlösning oh granuleras medelst pressning genom en sikt nr 20. Granulerna torkas, blandas nog- grant med kalciumkarbonat och magnesiumstearat och tryckes till tabletter, vilka vardera väger ca 125 mg och innehåller 100 mg.
Tabletterna är lämpliga för tillförsel till människor och små djur.
Exempel XIII Komposition: 75 g 1-(propylkarbamoyl)-3- (2-pyrídylmetyl)guanidíndihydroklorid 50 g mikrokristallín cellulosa 10 g polyvinylpyrrolidin 5 g magnesiumstearat och 85 g stärkelse Den aktiva föreningen och cellulosa blandas noggrant, fuk- tas med polyvinylpyrrolídonlösning i vatten och granuleras medelst pressning genom en sikt nr 10. De torkade granulerna blandas med stärkelse och magnesiumstearat och tryckes till dragékärnor, vardera vägande 225 mg. Kärnorna förses med ett elastiskt under- överdrag av en vattenhaltig sockerlösning som innehåller 60 g akacia i pulverform, 60 g gelatin i pulverform och 600 g socker per liter lösning. Därefter påföres en pulverblandníng bestående av 180 g socker i pulverform, 60 g stärkelse i pulverform, 1 g i talk i pulverform och 1 g akacia i pulverform på dragékärnorna.
Overdragningen med gelatinunderöverdraget och pàförandet av pul- verblandningen upprepas ca 5 gånger. På så sätt behandlade kär- nor överdrages med socker i en överdragningspanna och det med en 60-procentig sockerlösning. Sockeröverdragningcn upprepas tills varje dragé väger ca 400 mg. Preparationen är lämplig för tillförsel till människor och små djur.
Exempel XIV Detta exempel belyser användning av en representativ före- ning enligt föreliggande uppfinning som antimalariamedel i djurföda. På ett sätt liknande det som beskrives här nedan kan övriga föreningar enligt föreliggande uppfinning även inför- livas som aktiva antimalariamedel i djurföda.
Medicinbehandlad fjäderfäföda, avsedd som startföda för broilers, framställes genom blandning av 0,005 viktprocent 1-(2,6-dimetylfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrídylmety1)guanidin i en basportion för fjäderfä som består av: 10 15 452 007 ' ae Bestândsdel Mingd (g) Majsmjöl, nr 2 gul, mald 1123 Stabiliserat fett eller vegetabilisk olfa 60 Sojabönsoljemjöl (låg fíberhalt S0 % protein) ' 480 Majsglutenmjöl 50 É Fískmjöl, behandlad med antíoxídationsmedel, L 60 % protein 30 7 Lösliga delar av fisk, torr bas 10 Kött- och benavskrap, 50 % protein 140 Torkade lösliga ämnen från majsdestillat 50 Alfalfamjöl, 17 % protein 100 000 A/lö 30 _ Joderat salt 5 ? Mangansulfat, födoämneskvalitet 0,75 Zinkkarbonat eller -oxid 0,25 Ríboflavin 3 Vitamin B12 ' 6 Kalciumpantotenat 5 Niacin 30 Stabiliserad vitamin A USP-enheter 6000000 Vitamin 03, IC-enheter 650000 ä Vitamin E acetat, IU S000 Vitamin E (menadionnatriumbisulfít) - 2 DL-metionin eller hydroxianalog, lb 1 Antioxidationsmedel (etoxikin eller butylerad hydroxitoluen), lb 0,25 Liknande födoämnen kan framställas som innehåller någon av de aktiva amidinoureaföreningarna med formel I.
Exemgel XV Kapslar av 1-karbamoy1-3-(4-pyridylmetyl)guanidindi- hydroklorid framställes medelst förfarandet som beskrivits i den amerikanska patentskriften 3 773 919 enligt följande: poly-L-laktid 10,0 g och 1,0 g 1-karbamoyl-3-(4-pyridylmetyl)- guanidindihydroklorid blandades och värmdes till laktidens smältpuqkt. Blandníngen kyldes och maldes till pulver.
Exemgel XVI Kapslar av 1-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-(propylkarbamoyl)- guanídíndihydrokloridhydrat framställes enligt det förfarande som beskrives i den amerikanska patentskriften 3 523 906 enligt följande: 5 g av polykarbonatet av 2,2-bis(4-hydroxí- fenyl)-propan löses i 50 ml metylenkloríd för åstadkommande 10 15 452 007 47 av en lösning. I denna lösning dispergeras 1,0 g salimomycin.
Denna lösning emulgeras till fina små droppar i 150 ml etylen- glykol och metylenklorid avdunstas gradvis. De fasta mikro- kapslarna uppsamlas medelst centrifugering och sköljes med vatten.
Såsom angivits frigör implantat i form av kapslar amidino- ureaföreníngen i en sådan mängdattblodet innehåller 10-20 nanogram procent. Såsom visas i exemplen kan olika typer av kapslingar användas, vilka alla kan ha varierande frigöríngs- hastighet av föreningen, och med hänsyn till varierande stor- lek hos djur inses lätt att varierande storlek av implantat erfordras alltefter situationen. I allmänhet varierar emeller- tid storleken av implantatet från ca 0,5 till ca 4 g, och om så erfordras kan multipeldoser tillföras till stora djur, såsom nötboskap. Mängden amidinoureaförening i implantatet kan variera från ca 5 till 95 víktprocent. Kapslarna kan in- föras genom en slits i huden eller då det gäller mikrokapslar tillföras med tillhjälp av injektíonsutrustning.
N35
Claims (12)
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln NH X 5 " N 'Ö N/R (cHZJn-rg-c-I- -\ (Ram/ N RZ H Rß vari X betecknar syre eller svavel, m är 0-4, n är 0, 1, 2 eller 3, R betecknar halogen, lágalkyl, lågalkenyl, fenyl, lágalkynyl, bensyl, fenetyl, nítro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, karboxyl, lågalkanoyl, làgalkoxí, fenyllågalkoxi, halogenlåg- alkoxi, amido, amíno, lågalkanoyloxi, lågalkylamino, lågalkoxi- amino, fenylalkoxíamíno eller N-oxíd av pyridylkväveatomen, R2 betecknar väte eller lågalkyl, Rs och R6 betecknar väte, lågalkyl, cyklolågalkyl, fenyllàgalkyl, fenyl, substituerad fenyl, lågalkenyl, lågalkoxi eller RS och R6 tillsammans be- tecknar lågalkylen och bildar tillsammans med den kväveatom till vilka de är fästade en ring med 3 till 7 atomer, vari substituerad fenyl betecknar en fenylgrupp i vilken en eller flera väten är ersatta med halogen, làgalkyl, halogenlågalkyl, nitro, amino, lågalkanoylamino, hydroxyl, lågalkoxi, fenyl- lâgalkoxí, lågalkanoyloxi, cyano, halogenlågalkoxi eller låg- alkylsulfonyl, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att RS betecknar fenyl, mono-o-substituerad fenyl eller di- o-substítuerad fenyl. -
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att x är O eller S, n är 0, 1, 2 eller 3, m är noll, RS beteck- nar väte och R6 betecknar väte, lågalkyl eller lågalkoxi.
4. 1-propylkarbamoyl-3-(2-pyridylmetyl)guanídin samt syraaddítionssalter därav.
5. 1-karbamoyl-3-(4-pyrídylmetyl)guanídin samt syra- addítionssalter därav.
6. 1-propylkarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]etyl)guanidín samt syraadditíonssalter därav.
7. 1-propylkarbamoyl-3-(3-pyridylmetyl)guanídin samt syraaddítionssalter därav. LM 452 007
8. 1-propy1karbamoy1-3-[3-L2-pyridyl)propy1]guanidín samt syraadditionssalter därav.
9. 1-metyl-3-lpropy1karbamoy1)-1-(2-[2-pyridyL7ety1)- guanídín samt syraaddítionssalter därav.
10. 1-karbamoyl-S-(Z-pyrídylmetyl)guanidin samt syra- addítionssalter därav.
11. 1-(2-pyridylmetylamidino)-3-(2,6-dímety1feny1)urea samt syraadditicnssalter därav.
12. Farmaceutisk komposition för behandling av gastro- intestinala eller kardiovaskulära rubbníngar, k ä n n e t e c k- n a d av att den består av en förening enligt krav 1 samt en farmaceutískt godtagbar bärare.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1981/001146 WO1983000627A1 (en) | 1981-08-24 | 1981-08-24 | Heterocyclic amidino substituted ureas and their pharmaceutical uses |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8302283L SE8302283L (sv) | 1983-04-22 |
SE8302283D0 SE8302283D0 (sv) | 1983-04-22 |
SE452007B true SE452007B (sv) | 1987-11-09 |
Family
ID=22161395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8302283A SE452007B (sv) | 1981-08-24 | 1983-04-22 | Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4707478A (sv) |
EP (1) | EP0086775A4 (sv) |
JP (1) | JPS58501468A (sv) |
AU (1) | AU543834B2 (sv) |
CA (1) | CA1210394A (sv) |
CH (1) | CH656125A5 (sv) |
DE (1) | DE3152942T1 (sv) |
DK (1) | DK181583D0 (sv) |
GB (1) | GB2115419B (sv) |
NL (1) | NL8120313A (sv) |
SE (1) | SE452007B (sv) |
WO (1) | WO1983000627A1 (sv) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3887800D1 (de) * | 1987-08-04 | 1994-03-24 | Ciba Geigy | Substituierte Guanidine. |
CA2116621C (en) * | 1993-03-03 | 2001-07-24 | Rene C. Gaudreault | Novel anticancer agents |
US5750547A (en) * | 1995-01-06 | 1998-05-12 | Universite Laval | Certain carbanate anti-cancer agents |
AUPN193095A0 (en) * | 1995-03-24 | 1995-04-27 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Potassium ion channel blockers |
WO2004046095A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
CN114292225B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-11 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种季铵型强碱性阴离子交换树脂及其催化制备甲基丙烯酸缩水甘油酯的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1194835A (en) * | 1966-07-07 | 1970-06-10 | Wellcome Found | Novel 1-Amidino-3-Phenyl-Urea Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same |
US3798269A (en) * | 1968-08-05 | 1974-03-19 | R Cutler | Amidinoureas and amidinothioureas |
US3984467A (en) * | 1969-03-03 | 1976-10-05 | Sterling Drug Inc. | Anthelmintic 1-(substituted phenyl)-3-alkanimidoyl ureas |
US3933794A (en) * | 1971-08-04 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines |
US4220658A (en) * | 1972-09-22 | 1980-09-02 | William H. Rorer, Inc. | Treatment of hypertension with amidinoureas |
US4025652A (en) * | 1975-03-31 | 1977-05-24 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
US4060635A (en) * | 1975-03-31 | 1977-11-29 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas for treating diarrhea |
US4009163A (en) * | 1973-08-24 | 1977-02-22 | Sterling Drug Inc. | Amidinoureas and amidinothioureas |
US4163022A (en) * | 1975-02-03 | 1979-07-31 | Cooper Laboratories, Inc. | Carbamylguanidine antimicrobial compounds |
US4088785A (en) * | 1976-03-25 | 1978-05-09 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas for the treatment of cardinascular disorders |
US4058557A (en) * | 1976-03-30 | 1977-11-15 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
US4178387A (en) * | 1976-03-30 | 1979-12-11 | William H. Rorer, Inc. | Method for the treatment of arrhythmia |
US4169155A (en) * | 1976-03-30 | 1979-09-25 | William H. Rorer, Inc. | Method for treatment of gastrointestinal secretory and ulcerogenic disease conditions or symptoms in mammals |
JPS53108970A (en) * | 1977-03-07 | 1978-09-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel guanidine derivative and its preparation |
US4166860A (en) * | 1977-10-11 | 1979-09-04 | William H. Rorer, Inc. | Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors |
US4304786A (en) * | 1978-09-14 | 1981-12-08 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
US4225315A (en) * | 1978-11-13 | 1980-09-30 | William H. Rorer, Inc. | Triazinones from amidinoureas |
DE2853220A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
US4241087A (en) * | 1979-04-02 | 1980-12-23 | William H. Rorer, Inc. | Dysmenorrhea treatment |
US4340609A (en) * | 1980-01-02 | 1982-07-20 | William H. Rorer, Inc. | Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia |
AU7535681A (en) * | 1981-08-24 | 1983-03-08 | Rorer International (Overseas) Inc. | Treatment of infections |
-
1981
- 1981-08-24 NL NL8120313A patent/NL8120313A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-24 CH CH2394/83A patent/CH656125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 AU AU75394/81A patent/AU543834B2/en not_active Ceased
- 1981-08-24 GB GB08310965A patent/GB2115419B/en not_active Expired
- 1981-08-24 JP JP56502922A patent/JPS58501468A/ja active Pending
- 1981-08-24 US US06/425,095 patent/US4707478A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-24 DE DE813152942T patent/DE3152942T1/de not_active Withdrawn
- 1981-08-24 EP EP19810902423 patent/EP0086775A4/en not_active Withdrawn
- 1981-08-24 WO PCT/US1981/001146 patent/WO1983000627A1/en not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-04-22 SE SE8302283A patent/SE452007B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 DK DK1815/83A patent/DK181583D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-26 CA CA000426738A patent/CA1210394A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU543834B2 (en) | 1985-05-02 |
US4707478A (en) | 1987-11-17 |
CH656125A5 (en) | 1986-06-13 |
GB2115419B (en) | 1985-10-02 |
SE8302283L (sv) | 1983-04-22 |
DE3152942T1 (de) | 1983-12-15 |
GB8310965D0 (en) | 1983-05-25 |
WO1983000627A1 (en) | 1983-03-03 |
GB2115419A (en) | 1983-09-07 |
EP0086775A4 (en) | 1984-09-05 |
DK181583A (da) | 1983-04-25 |
EP0086775A1 (en) | 1983-08-31 |
AU7539481A (en) | 1983-03-08 |
JPS58501468A (ja) | 1983-09-01 |
DK181583D0 (da) | 1983-04-25 |
CA1210394A (en) | 1986-08-26 |
NL8120313A (nl) | 1983-07-01 |
SE8302283D0 (sv) | 1983-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68914793T2 (de) | Chinazolinon-Derivate. | |
DE2656374C2 (sv) | ||
US3966725A (en) | 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazines | |
US3933814A (en) | 1-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazines | |
DE2421548A1 (de) | Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
US3912723A (en) | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones | |
IL28189A (en) | Biologically active 1-amidino-3-(substituted phenyl) ureas | |
AU2035183A (en) | Acyl guanidines | |
SE452007B (sv) | Amidinosubstituerade ureaforeningar och en farmaceutisk komposition for behandling av gastrointestinala eller kardiovaskulera rubbningar | |
CH645354A5 (de) | Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. | |
US3336192A (en) | Anthelmintic substituted benzimidazole compositions | |
US3211610A (en) | Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same | |
DE3728491A1 (de) | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US3970752A (en) | Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine | |
US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
US2953578A (en) | Sulfonyl urea compounds and a process of making same | |
US3046276A (en) | S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives | |
EP0227026B1 (en) | Pyrazine derivative, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
EP0072954B1 (de) | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US3932617A (en) | Interferon induction | |
US3384757A (en) | Benzene sulfonyl ureas and process for their preparation | |
US3654296A (en) | 2-chlorobenzothiazolecarboxamides | |
US3471508A (en) | 5-aryl (or heteroaromatic) benzazoles | |
AT375656B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-5(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-basen und ihren salzen | |
US4064243A (en) | Heterocyclic-substituted 1,3,5-oxadiazin-2-one compounds useful for combatting coccidiosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8302283-0 Effective date: 19890911 Format of ref document f/p: F |