NL8120313A - Heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan. - Google Patents

Heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8120313A
NL8120313A NL8120313A NL8120313A NL8120313A NL 8120313 A NL8120313 A NL 8120313A NL 8120313 A NL8120313 A NL 8120313A NL 8120313 A NL8120313 A NL 8120313A NL 8120313 A NL8120313 A NL 8120313A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
acid addition
addition salts
pyridyl
lower alkoxy
quinoline
Prior art date
Application number
NL8120313A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Rorer Int Overseas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rorer Int Overseas filed Critical Rorer Int Overseas
Publication of NL8120313A publication Critical patent/NL8120313A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

V
✓ '( *,' 1 81 2 o 3 1 3
Heterocyclische amïdino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan.
Gebied van de uitvinding.
Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep van heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en thioureums en de farmaceutische toepassing daarvan bij 5 methodes voor onder andere het verkrijgen van een maag-darm-, cardiovasculaire en antiparasitaire werking.
Beschreven ontwikkelingen.
Fenylamidinoureums en de toepassingen daar-van als anti-uitscheidings-, antispasmodische, anti-ulcerogene, 10 anesthetische en anti-diarrhee-middelen zijn beschreven in
Arzneimittel Forschung (Drug Research) 28 (II), 1433-1480 (1978), en de Amerikaanse octrooischriften 4.025.652, 4.058.557, 4.060.635, 4.088.785, 4.115.564, 4.115.647, 4.117.165, 4.147.804, 4.150.154, 4.169.155, 4.178.387, 15 4.204.000 en 4.220.658.
Deze uitvinding heeft betrekking op een groep van heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureum- en thioureum-verbindingen, die eveneenswaardevolle farmaceutische eigenschappen bezitten.
20 Resume van de uitvinding.
Deze uitvinding heeft betrekking op de behandeling van mensen en dieren met maag-darm-stoornissen, spas-molytische stoornissen, ulcerogene stoornissen, cardiovasculaire - stoornissen, diarrhee-stoornissen en parasitaire besmettingen, 25 met preparaten, bevattende een doeltreffende hoeveelheid heterocyclisch amidino-gesubstitueerd ureum of thioureum met de formule 1, waarin X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0 tot 3, Rj voorstelt een 5 tot 7 atomen bevattende ring of een 7 tot 13 atomen bevattende gecondenseerde of gebrugde ring, die 1 tot 4 30 heteroatomen van N, 0 of S kan bevatten, en bevattende in totaal 8120313 > A.
W
V“ 2 ongeveer 3 tot ongeveer 20 koolstofatomen, en de N- of S-oxyden daarvan, I^, R^ en R^ voorstellen waterstof of lager alkyl, en R,. en R^ voorstellen waterstof, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, alkoxy of een heterocyclische groep, of R,. en 5 Rg samen met de stikstofatomen, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende ring vormen, die 0 tot 2 verdere heteroatomen van N, 0 of S kunnen bevatten, en de niet-toxische zuuradditiezouten daarvan.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvin-10 ding.
Deze uitvinding heeft eveneens betrekking op nieuwe verbindingen, die bij deze methodes bruikbaar zijn en die met de formule 1 omvatten, waarin n voorstelt 0, 1, 2 of 3,
Rj voorstelt een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5, 6 of 15 7 atomen bevattende ring, bevattende 3 tot 3 heteroatomen van N, 0 of S, en N- en S-oxyden daarvan, R£ voorstelt waterstof of lager alkyl, R^ en R^ voorstellen waterstof, en R^ en R^ voorstellen waterstof, lager alkyl, lager alkenyl, cycloalkyl, lager alkoxy of aralkyl, of R^ en R^ samen met de stikstof-20 atomen, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende heterocyclische ring vormen.
Deze uitvinding heeft verder betrekking op een nieuwe groep van verbindingen met de formule 1, die bruikbaar zijn bij de bovengenoemde methodes, waarin Rj voorstelt 25 ëën van de volgende heterocyclische groepen: 1-pyrrol, 2-pyrrol, 3- pyrról, 2-furan, 3-furan, 2-thiofeen, 3-thiofeen, 2-tetrahydro-thiofeen, 3-tetrahydrothiofeen, 3-imidazool, 2-imidazoól, 4-imidazool, 5-imidazool, 2-oxazoól, 4-oxazool, 2-thiazool, 4- thiazool, 5-thiazool, 1-pyrazoól, 3-pyrazool, 4-pyrazool, 30 5-pyrazool, 3-pyrrolidine, 2-pyrrolidine, 3-pyrrolidine, 3 — (3— pyrroline), 2-(3-pyrroline), 3-(3-pyrroline), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidine, 4-pyrimidine, 5-pyrimidine, 6-pyrimidine, 2-purine, 6-purine, 8-purine, 9-purine, 2-chino-line, 3-chinoline, 4-ehinoline, 5-chinoline, 6-chinoline, 35 7-chinoline,8-chinoline, 3-isochinoline, 3-isochinoline, 4-iso-chinoline, 5-isochinoline, 6-isochinoline, 7-isochinoline, 8120313 Μ I *· V **'' * * 3 8-isochinoline of carbazool.
De bovengenoemde heterocyclische groepen kunnen mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd zijn door ring-substituenten, zoals halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, 5 aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van deze uit-10 vinding is een verbinding met de formules 2-4, waarin m voorstelt 0 tot 4, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, R voorstelt een ring-substituent als hierboven beschreven en de N-oxyden van het pyridyl-stikstofatoom, en R2, Rg en Rg de hierboven bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten.
15 Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van deze uitvinding is een verbinding met de formules 5 of 6, waarin m voorstêlt 0 tot 3, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, R voorstelt een ring-substituent als hierboven beschreven en de S-oxyden van de thiofeen-zwavelatomén, zoals thiofenylsulfoxyde en thio-20 fenylsulfon, en R2, Rg en Rg de hierboven bij de formule J aangegeven betekenissen bezitten, en de niet-toxische zuuraddi-tiezouten daarvan.
Een uitvoeringsvorm van deze uitvinding, die in het bijzonder de voorkeur geniet, is een verbinding met 25 de formule 2, 3, 4, 5 en 6, waarin X, m, n, R en R2 de boven aangegeven betékenissen bezitten en ëën van de groepen Rg en Rg voorstellen fenyl of gesubstitueerd fenyl. De gesubstitueerde fenylgroepen, die het meest de voorkeur genieten, zijn die welke ortho- en di-ortho-gesubstitueerd zijn.
30 Bij iedere bespreking van de werkelijke structuur van een amidinoureum dient de tautomerie in beschouwing te worden genomen. Het is voor een deskundige in de techniek duidelijk dat de amidinoureum-keten legitiem kan worden voorgesteld door elke van de verschillende tautomere vormen.
35 Wanneer het amidinoureum in oplossing is kan ëên vorm overwegen over een andere in afhankelijkheid van de graad en de plaats 8120313 4 van de substitutie en van de aard van het oplosmiddel. De maten van de omzetting van het ene tautomeer in het andere zullen afhangen van de aard van het oplosmiddel, de graad van de toegelaten waterstof-binding, dé temperatuur en mogelijkerwijze an-5 dere factoren (zoals de pH, sporen-verontreinigingen én dergelijke) .
Ter illustratie van hetgeen hiermee wordt bedoeld is een aantal analoge structuren met de formules 7-12 op het formuleblad weergegeven voor slechts één van de verbin-10 dingen volgens deze uitvinding.
Natuurlijk zijn andere structuren mogelijk, zoals die met een waterstof-binding, in welk verband wordt verwezen naar formules 13 en 14.
Verder kan het herocyclische atoom bijdragen 15 aan structuren, die een waterstof-binding vertonen, in welk verband wordt verwezen naar dé formules 15 en 16.
Zoals hierboven en in de beschrijving gebruikt zullen de volgende uitdrukkingen, tenzij anders is aangegeven, worden beschouwd de volgende betekenissen te bezitten: 20 "Alkyl" betekent een verzadigde alifatische ' koolwaterstof, die ofwel een rechte ofwel een vertakte keten kan bezitten. De voorkeursgroepen bezitten niet meer dan ongeveer 12 koolstofatomen en kunnen methyl, ethyl en structuur-isomeren van propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, 25 decyl, undecyl en dodecyl zijn.
"Lager alkyl" betekent een alkylgroep als hierboven vermeld met 1-6 koolstofatomen. Geschikte lagere alkyl-' groepen zijn methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl en neopentyl.
30 "Gycloalkyl" betekent een alifatische mono- cyelische verzadigde carbocyclische groep met 3-6 koolstofatomen. Voorkeursgroepen zijn cyclopropyl, cyclopentyl en cyclohexyl.
"Alkenyl" betekent een onverzadigde alifatische koolwaterstof. Voorkeursgroepen bezitten niet meer dan onge-35 veer 12 koolstofatomen en 1-3 koolstof-dubbelbindingen en kunnen rechte of vertakte ketens bevatten, en kunnen willekeurige 8120313 ^ t s * 5 structurele en geometrische isomeren zijn van ethenyl, propyle-nyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl,undecenyl en dodecenyl of butadienyl, pentadienyl, etc. Eveneens omvat worden de cycloalkyleengroepen, zoals cyclopro-5 penyl, cyelopentenyl, cyclohexenyl, etc., en de cycloalkyl- alkyleengroepen, zoals cyclopropylenèylmethyl en cyclohexenyl-methyl en dergelijke.
"Lager alkenyl" Betekent alkenyl met 2-6 koolstofatomen, zoals ethyleen, propyleen, Butyleen, isoButyleen, 10 etc., met inbegrip van alle structurele en geometrische isome-ren daarvan.
"Alkynyl" Betekent een onverzadigde alifa-tische koolwaterstof. Voorkeursgroepen Bezitten niet meer dan ongeveer 12 koolstofatomen en Bevatten éên of meer drievoudige 15 Bindingen, waaronder alle structurele of geometrische isomeren van acetylenyl, propynyl, Butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl, dodecynyl, etc.
"Lager alkynyl" Betekent alkynyl met 2-6 koolstofatomen, zoals structurele en geometrische isomeren van 20 Pr°pargyl. butynyl, pentynyl, etc, "Aryl" betekent fenyl en gesubstitueerd fenyl.
"Gesubstitueerd fenyl" Betekent een fenyl-groep, waarin ëen of meer van de waterstofatomen is veryangen 25 door dezelfde of verschillende substituenten, waaronder halogeen, lager alkyl, halogeen-lager alkyl, hitro, amino, acylamino, hydroxyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, acyloxy, cyano, halogeen-lager alkoxy of lager alkylsulfonyl. De gesubstitueerde fenylgroep, die de voorkeur geniet, is fenyl, waarin de 2- en 30 6-plaatsen zijn gesubstitueerd.
"Aralkyl" betekent een alkyl (bij voorkeur een lagere alkyl), waarin ëën of meer van de waterstofatomen is gesubstitueerd door een arylgedeelte (bij voorkeur fenyl of gesubstitueerd fenyl), Bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, etc.
35 "Heterocyclische groep" of "heterocyclus" betekent een uit 3, 5, 6 of 7 leden bestaande ring met J-3 8120313 7 i 6 heteroatomen, die stikstof, zuurstof of zwavel kunnen zijn, waaronder pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, morfolinyl, oxazolidi-nyl, thiazolidinyl, pyrazolodinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, 5 thiamorfolinyl, trimethyleentriarninyl en ethyleeniminyl, waarbij de heterocyclus mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd kan zijn door lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, aryl, aralkyl, halogeen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager carboalkoxy, lager alkoxy, 10 aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylamino, aralkylamino, lager alkoxyamino en aralkylamino.
"Gesubstitueerde heterocyclus" betekent een heterocyclus, waarin êën of meer van de waterstofatomen aan de ring-koolstofatomen zijn vervangen door substituenten als hier-15 boven vermeld met betrekking tot gesubstitueerd fenyl.
De uitdrukkingen "halo" en "halogeen" omvatten alle vier de halogenen, namelijk fluor, chloor, broom en jodium. De halogeenalkylgroepen, halogeenfenyl en halogeen-gesubstitueerd pyridyl omvatten groepen met meer dan ëën halo-20 geensubstituent, die gelijk of verschillend kan zijn, zoals trifluormethyl, l-chloor-2-broomethyl, ehloorfenyl, 4-chloor-pyridyl, etc.
"Aeyloxy" betekent een organische zuurrest van een lager alkaanzuur of aromatisch zuur, zoals acetoxy, 25 propionoxy, benzoyloxy en dergelijke.
"Acyl" betekent een organische rest met de formule RCO, waarin R alkyl of aromatisch is, zoals lager alkanoyl en aroyl. Voorbeelden van acylgroepen zijn acetyl, benzoyl, nafthoyl, etc.
30. "Lager alkanoyl" betekent de acylrest yan een lager alkaanzuur, zoals acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, stearoyl en dergelijke.
"Alkoxy" beoogt te omvatten hydroxyalkyl-groepên, bij voorkeur lagere alkylgroepèn, zoals methoxy, 35 ethoxy, n-propoxy, i-propoxy en dergelijke.
De bevoorkeurde "aralkyl"groepen zijn 8120313 ' , t- 7 benzyl en fenethyl.
De bevoorkeurde "halogeen lagere alkyl" groep is trifluormethyl.
De bevoorkeurde "halogeen lagere alkoxy" 5 groep is trifluormethoxy.
Het is in de farmacologische techniek algemeen bekend dat niet-toxische zuuradditiezouten van farmacologisch actieve amine-verbindingen voor wat betreft de activiteiten daarvan niet verschillen van de vrije basen. De zouten ver-10 schaffen louter een geschikte oplosbaarheidsfactor.
De amidinoureums volgens deze uitvinding kunnen onder toepassing van in de techniek gebruikelijke methodes gemakkelijk worden omgezet in hun niet-toxisehe zuuradditiezouten. De niet-toxische zouten volgens deze uitvinding worden gevormd 15 uit de base amidinoureum en een zuur, dat farmacologisch aanvaardbaar is bij de beoogde doseringen. Dergelijke zouten omvatten die welke worden bereid uit anorganische zuren, organische zuren, hogere vetzuren, hoogmoleculaire zuren, etc. Voorbeelden van zuren zijn chloorwaterstofzuür, broomwaterstofzuur, zwavel-20 zuur, salpeterzuur, fosforzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfon-zuur, azijnzuur, propionzuür, appelzuür, barnsteenzuur, glycol-zuur, melkzuur, salieylzuur, benzoëzuur, nicotinezuur, ftaal-zuur, stearinezuur, oliezuur, abietinezuur, etc.
Representatieve voorbeelden van de yerbin-25 dingen volgens deze uitvinding zijn aangegeven in tabellen A en B.
De nomenclatuur, gebruikt in de onderstaande tabellen en die van toepassing is op de verbindingen volgens deze uitvinding, is die welke is aangegeven in formule 17. Het 30 zal duidelijk zijn dat een andere nomenclatuur kan worden gebruikt voor het op geschikte wijze beschrijven van de verbindingen volgens déze uitvinding, waarbij één dergelijk nomencla-tuur-systeem is gebaseerd op de guanidine-structuur (zie formule 18&), waarbij dit hatste systeem wordt gebruikt in het onder-35 staande gedeelte van de bereidingsvoorbeelden.
8120313 , V Λ ► 8
Tabel A
3-(2-pyridylamidino)-1-methylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-ethylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-propylnreum 5 3-(2-pyridylamidino)-1-i-propylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-butylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-i-butylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-pentylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-propargylureum ]0 3-(2-pyridylamidino)-1-allylureum 3-(2-pyridylamidino)-1 -me thoxyethylureum 3-(2-pyridylamidino)-3-benzyloxyethylureum 3-(2-pyridylamidino)-1-fenethoxyethylureum 3-(2-pyridylamidino)-l-(N.N-dimethyl)ureum 15 3-(2-pyridylamidino)-1-(N.N-diëthyl)ureum 3-(2-pyridylamidino)-1-(N.N-tetramethyleen)ureum 3-(2-pyridylamidino)-1-(N.N-pentamethyleen)ureum 3-(2-pyridylamidino)-l-(N.N-hexamethyleen)ureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-methylureum 20 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-ethylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_7amidino)-l-propylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-i-propylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-i-butylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_7amidino)-3-pentylureum 25 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-3-allylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-propargylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-cyclopropylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_7amidino)-l-methoxyethylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_7amiditto)-l-benzyloxyethylureum 30 3-(2-/ 3-methylpyridyl_7amidino)-]-fenethoxyethylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-benzylureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl /amidino)-3-(N.N-dimethyl)ureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl /amidino)-J-(N.N-diethyl)ureum 3-(2-/ 3-methylpyridyl /amidino)-J-(N.N-tetramethyleen)ureum 35 3-(2-/ 3-methylpyridyl_/amidino)-l-(N.N-pentamethyleen)ureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-I-methylureum 8120313
'7 l r V
9 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-1-ethylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridy1_/amidino)-1-propylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-i-propylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-1-butylureum 5 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-i-butylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-]-t-buty lureum 3-(2-/ 3-chloorpyriyl_/amidino)-1-pentylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-allylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-1-propargylureum 10 3-(2-/ 3-ehloorpyridyl_/amidino)-l-cyclopropylureum 3-(2-/ 3-ehloorpyridyl /amidino)-1-cyclobutylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-l-(N-/ 3’-cyclopentenyl_/)ureum 3-(2-/ 3-ehloorpyridyl_/amidino)-1-cyclopropyImethylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-l-methoxyethylureum 15 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-]-benzyloxyethylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-fenethoxyethylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-benzylureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-(N.N-dimethyl)ureum 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_7amidino)-l-(N.N-diethyl)ureum 20 3-(2-/ 3-chloorpyridyl_/amidino)-l-(N.N-tetramethyleen)ureum 3-(2-pyridylamidino)-1-(N.N/ 3'-methyl-S'-azapentamethyleen/ureum 3-(2-pyridylamidino)-1-(N.N/ 3,-oxapentamethyleen_7ureum 3-(3-pyridylamidino)-1-methylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-ethylureum 25 3-(3-pyridylamidino)-1-propylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-propylureum 3-(3-pyridylamidino-l-butylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-i-butylureum 3-(3-pyridylamidino)-]-t-butylureum 30 3-(3-pyridylamidino)-1-pentylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-allylureum 3- (3-pyridylamidino). -1 -propargy lureum 3-(3-pyridylamidino)-]-cyclobutylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-cyclohexylureum 35 3-(3-pyridylamidino)-1-benzylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-methoxyethylureum 8120313
Tl. V
JO
3-(3-pyridylamidino)-1-benzyloxyethylureum 3- (3-pyridylamidino)-1-methoxyethylureum 3-(3-pyridylamidino)-1-benzyloxyethylureum 3-(3-pyridylamidino)-l-fenethoxyethylureum 5 3- (3-pyridylamidino) -1 - (N.N-di*êthyl) ureum 3-(3-pyridylamidino)-1-(N.N-dimethyl)ureum 3-(3-pyridylamidino)-l-(N.N-pentamethyleen)ureum 3-(4-pyridylamidino)-1-methylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-ethylureum 10 3-(4-pyridylamidino)-1-propylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-i-propylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-butylureum 3-(4-pyridylamidino)-J-t-butylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-pentylureum 15 3-(4-pyridylamidino)-1-hexylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-propargylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-allylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-methoxyethylureum 3-(4-pyridylamidiirio)-J -benzyloxyethylureum 20 3-(4-pyridylamidino)-1-fenethoxyethylureum 3-(4-pyridylamidino)-1-(N.N-dimethyl)ureum 3-(4-pyridylamidino)-l-(N.N-diëthyl)ureum 3-(4-pyridylamidino)-J-(N-methyl-N-ethyl)ureum 3-(4-pyridylamidino)-1-(N.N-tetramethyleen)ureum 25 3-(4-pyridylamidino)-l-(N.N-pentamethyleen)ureum 3-(4-pyridylamidino)-1-(N.N-hexamethyleen)ureum 3_(4_/ 2-ethylpyridyl_/amidino)-l-methylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_7amidino)-l-ethylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_/amidino)-l-propylureum 30 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_/amidino)-1-butylureum 3-(4-/_2-ethylpyridyl_/amidino)-l-i-butylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl /amidino)-!-pentylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_7amidino)-!-allylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_/amidino)-1-propargylureum 35 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_7amidino)-l-methoxyethylureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl 7amidino)-!-benzyloxyethylureum 8120313 T', s !! 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_/amidino) -1 - (N.N-dimethyl) ureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_7amidino)-l-(N.N-diethyl)ureum 3-(4-/ 2-ethylpyridyl_7amidino)-l-(N.N-tetramethyleen)ureum 3-(4-/ 2.6-dichloorpyridyl_7amidino)-l-methylureum 5 3-(4-/ 2.6-dimethylpyridyl_7amidino)-1-methylureum 3-(4-/ 2-methyl-6-chloorpyridyl_7amidino)-1-methylureum 3-(2-thiof enylamïdino)-1-methylureum 3-(3-thiofenylamidino)-l-methylureum 3-(2-/ 5-methylthiofenyl_7amidino)-l-methylureum 10 3-(2-/ 5-chloorthiofenyl_7amidi.no)-3-methylureum 3-(2-pyridyl-N-oxydeamidino)-1-(N.N-dimethyl)ureum 3-(2-/ 3-cyanopyridyl_7amidino)-l-methylureum 3-(2-/ 3-carbomethoxypyridyl_7amidino)-1-methylureum 3-(2—/ 3-carhoëthoxypyridyl_7amidino)-1-methylureum 15 3-(2-/ 6-chloorpyridyl_7amidino)-l-methylureum 3-(2-/ 6-methylpyridyl /amidino)-!-methylureum 3-(2-/ 3-ethylpyridyl_7amidino)-!-methylureum 3-(3-/ 2-methylpyridyl_7amidino)-l-methylureum 3-(3-/ 2-ethylpyridyl 7amidino)-l-methylureum 20 3-(3-/ 2.6-dimethylpyridyl 7amidino)-!-methylureum 3-(2-/ 3-cyanothiofenyl 7amidino)-!-methylureum 3-(2-/ 3-carbomethoxythiofenyl_7amidino)-l-methylureum 3-(2-/ 3-carboëthoxythiofenyl_7amidino)-1-methylureum 3-(3-/ 2-methoxypyridyl_7amidino)-l-methylureum 25 3-(3-/ 2-ethoxypyridyl_7amidino)-l-methylureum 3-(3-/ 2-chloorpyridyl_7amidino)-l-methylureum 1-(2-furylamidino)ureum l-(3-furylamidino)ureum 1-(2-/ 3-methylfuryl_7amidino)ureum 30 3-(2-furylamidino)-1-ethylureum 3-(2-furylamidino)-1-propylureum 3-(2-furylamidino)-3-i-propylureum 3-(2-furylamidino)-1-butylureum 3-(2-furylamidino)-1-i-butylureum 35 3-(2-furylamidino)-3-sec-butylnreum 3-(2-furylamidino)-3-t-butylureum 8 1 2 0 3 1 3 . L «- * J 2 3-(2-furylamid ino) -1 -p ent y lur eum 3-(2-furylamidïno)-1-hexylureum 3-(2-furylamidino)-1-heptylureum 3-(2-furylamidino)-1-cyclopropylureum 5 3-(2-furylamidino)-1-cyclobutylureum 3-(2-pyridyl-N-oxydeamidino)-l-methylureum 3-(2-pyridyl-N-oxydeamidino)-1-methylureum 3-(4-pyridyl-N-oxydeamidino)-l-methylureum 3-(2-furylamidino)-]-methylureum 10 3-(3-f urylamidino)'-]-methylureum 3-(2-teferahydrofurylamidino)-!-methylureum 3-(3-tetrahydrofurylamidino)-] -methylureum 3-(]-imidazoalamidino)-1-methylureum 3-(2-imidazoalamidino)-1-methylureum ]5 3-(4-imidazoalamidino)-]-methylureum 3-(2-oxazoalamidino)-1-methylureum 3-(4-oxazoalamidino)-l-methylureum 3-(5-oxazoalamidino)-1-methylureum 3-(2-thiazoalamidino)-l-methylureum 20 3-(4-thiazoalamidino)-]-methylureum 3-(5-thiazoalamidino)-1-methylureum 3-(1-pyrazoalamidino)-1-methylureum 3-(1-/ 3-pyrrolino_/amidino)-l-methylureum 3-(2-pyrrolinoamidino)-]-methylureum 25 3-(l-morfolinoamidino)-l-methylureum 3-(2-morfolinoamidino)-l-methylureum 3-(2-pyr imidinoamidino)-1-methylureum 3-(4-pyrimidinoamidino)-1-methylureum 3-(2-chinolinoamidino)-l -methylureum 30 3-(4-chinolinoamidino)-l-methylureum 3-(]-isochinolinoamidino)-J-methylureum 3-(2-furylamidino)-]-cyclopentylureum 3-(2-furylamidino)-J-cyelohexylureum 3-(2-furylamidino)-1-fenylureum 35 3-(2-furylamidino)-]-benzylureum 3-(2-furylamidino)-1-f enethylureum 3-(2-furylamidino)-1-(N-methyl-N-benzyl}ureum 8120313 13 ? > ,. \ 3- ( 2-f urylamidino) -J - (N .N-dibenzyl)ur eum 1-(2-tetrahydrofurylamidino)ureum 1-(2-/ 3-methyltetrahydrofuryl_7amidino)ureum l-(3-tetrahydrofurylamidino)ureum 5 1-(3-/ 2-methyltetrahydrofuryl_/amidino)ureum 1-(1-imidazoalamidino)ureum 1-(1-/ 2-methylimidazoal_7amidino)ureum l-(4-imidazoalamidino)ureum 1-(4-/ l-methylimidazoal_/amidino)ureum 10 1 — (4—/ 2-methylimidazoal_7amidino)ureum l-(2-imidazoalamidino)ureum 1-(2-oxazoalamidino)ureum 1-(2-/ 4-methyloxazoal_7amidino)ureum 1-(4-oxazoalamidino)ureum 15 1-(4-/ 2-methyloxazoalJ^amidino)ureum 1-(5-oxazoalamidino)ureum 1-(5-/ 2-methyloxazoal_7amidino)ureum 1-(4-thiazoalamidino)ureum 1-(4-/ 5-methylthiazoal_7amidino)ureum 20 l-(5-thiazoalamidino)ureum 1-(5-/ 4-methylthiazoal_7amidino)ureum 1-(1-pyrazoalamidino)ureum 1-(1-/ 3-pyrrolino_7amidino)ureum 1-(2-/ 3-pyrrolino_7amidino)ureum 25 1-(1-/ 2-methyl-3-pyrrolino_7amidino)ureum 1-(1-/ 3-methyl~2-pyrrolitto_7amidino)ureum l-(l-pyrrolidinoamidino)ureum 1-(1-/ 2-methylpyrrolidino 7amidino)ureum l-(2-pyrrolidinoamidino)ureum 30 1-(2-/ 1-methylpyrrolidino 7amidino)ureum 1-(1-morfo1inoamidino)ureum 1-(1-/ 2-methylmorfolino_7amiditto)ureum l-(2-morfolinoamidino)ureum 1-(2-/ l.-metliylmorfolino /amidino)ureum 35 1-(2-/ 3-methylmorfolino_7amidino)ureum 1-(1-/ 3-methylmorfolino_7amidino)ureum 8120313 7 Ί 14 l-(3-morfolinoamidino)ureum 1-(3-/ l-methylmorfolino_7amidino)ureum 1-(3-/ 2-methylmorfolino /amidino)ureum 1-(2-pyrimidinoamidino)ureum 5 1-(2-/ 4-rnethylpyrimidino_/amidino)ureum 1-(4-pyrimidinoamidino)ureum 1-(4-/ 2-methylpyrimidino_7amidino)ureum 1-(2-chinolinoamidino)ureum 1-(2-/ 3-methylchinolino_/amidino)ureum 10 l-(4-chinolinoamidino)ureum 1-(4-/ 2-methylciiinolino_7amidino)ureum 1-(4-/ 3-methy1chino1ino7amid ino)ur eum 1-(1-isochinolinoamidino)ureum.
15 8120313 - . >V >1 . .
- 15 -
Tabel B ' NH 'o ll ^ R - NHC - NHC/ r . a \ / 5
N
Rg.
, Λ_· *6 ~}cl H ' -CH3 ci :f1 . ; . · ; 5 ^)- " . -C2H5 xci rl H -CH3 // \_ a ~C-2H5 ^ ; /ch3 /. ~ * -CH3 ' ch3 ' CH3 * ' I X. K . "C2H5 ‘ ' CH, [ \ H. ^-CH, io s\/y^ 3 ci ; 8 1 2 0 3 1 3 : , ' τ ' * V .
- 16 r A V !s ..o, H “CH3 : o- ; O- ; " : : O H : :ch3
. 5 r > 11 -CA
o .
H -CH3 Ö- "· '· ' ψ. - ö- - “· ’ c|“3 /\ . -H _c2H5 \J~ • . o' / Λ -H -CH3 ' : 10 'kJ~ .'· ' < V . ' - 17.- ' .
r R^.
R.. 5 6 - a CH_ 3 -ch3 -ch3 · " CK3 ' , H ^ \Cll3
Η H
\J~ .
/. Λ H -CH3 5 0~ :Y-\^ H H , .: . .
rHft V H -CH3 /-¾^ K -a.
H -C2H5 hr -
Ll> H :
1====V H -CH
10 8 12 0 3 1 3 I ^ 1 \ i · .
‘ ' S. .
- 18 ·-
Ra R5 R6 ^H3 η Ή .
N<v .CK .
CJ
C«3 C.V “ ~C2B5 -ch3 , 5 \ / H -OCH3
' * CH
i 3 / V -ch3 -ch3 / y -ch3 -c2h5 CK3 . · ' ά :
Cf ^ H II
Cf*5 " « - . , 0¾
H “C2HS
8120313 . » _ ‘ - , ‘ι
Ra V r6 ;
' ( fo-z ; · ' K
' ' fy 0¾ H 3 . ; ch3 ; .
' r-\'3 fW . Η ~°2*5 ch 5 rKm, « “och3
WcH3 ' ' ,K3 .·
jri -CH -CF
f VcH, 3 _rCK3 /ΓΛ —CH_ -C_n_ K Vch2 3 2 ? ' V. . CR3 ' ' ÖV , \ ' • >· -CK3 ' . O"2 _ _____ _^η5 10 / H -¾¾ 8120313 \ · .
\ . I . \ ν'..··..
\ , - 20 - · : . ' , V κ5 R6 „ -CfO ; νί:ν' . k ' : - r———\ . Η " "ch3 d^" CH2" r=X Η “°2Κ5 5’ ίy~CH2~ Ο : Ο- ' “ .
(>»V * SH3 ::ν ·?·ν:-·ν:·;. '. ν ·: .. "ch3 : ·."; ' 4“»- -
/ \ _tt —CH
10 " 3 I .
Λ t ... . 1 «ο ' 2i‘ -«r- ' €k . . > €Κ : ‘ . Λ 0-°¾ ‘ ^~XV-CH0 “« . -°¾ • . . Χ-Μ7 2 ^CH2 ~CH3 ~αΐ3 i .* Κ>ch3 - * ' ;· '.
{ \~CH„ Η Η ;;·.
: Λ ' - - '· ' Y;W . . “ ------- ; 'vs · . . - .
t 8120313 .·*»·', % ' · ‘ :--22- - ---R - R5 a _i . —— · ’ cH3 <TS- CH2 - ,-CH3 -CH3 W—{/ CH3. ' ' - φϊ - --¾ : 'S : . ;. · - : H h i * · 0--¾ · H . ^ ί' · * * I”-¾ » » I \ - au . . H -ch3
V
_K
|. Vpï- \ ' H . · -¾
Lr . : » .
Kjt====v^ 11 11 ' ’ ' / ' ' r------\ H ......1'. : Γ.Ι1 -
10 . >C^ · -I
* . _ H . · . 8 1 2 0 3 1 3 / ; " % , .- 23 - Λ . r5 Rc .
' fyc^nz~. 11 11 ‘ **>* .; V·.; ,CK3 ‘ ' ' . ‘ · CK> CHp- H , ~"H3 .
.. ; . ·.
' **3 ~ ••'Λ; -H2~ . h -C-H,.
»K—/ 25 - , ,^lI3 _ - ·... .... . ·· ,ch3 . ‘ 5 CB? CH2- H ~0C'a3 : . . Wcu3 : ’ ; : ' - .
. -. . £Wh2-. ; . ; -ch3 -ur3 CK* CH2- “CH3 "C2H5 ch3 ' ' - ' ' ' * -k r
.CM
1° CH2‘ H -C2*n5 ' . - «. * , 8120313 Λ :. - 24 - " ' ' *a V R6 0>ÏH?CH2· : -cfe.· V . ; o·**· ; 'h'; ' -"v; · ' ;C!’3 ^ ' (>a- : H '~oc\ ' ' y.Ho '
JT-A 3 H -CR
d VCH0CH,- {
\ / <. L
CR, ' / 3 -C« CV¥V 'c“'3 ' ^ ^ lh2 ch2- ’ 7¾¾ 8120313 1 . ’ ' ’ i ' ...
# ** r - 25 - • : Ra % 16 -r-ng · —. - . ——; Ίν)-¥ν . 'CH3 ' ch3
Cil3 ' . . V .. ' ’ ' ^-ch2ch2- ' h .-¾ ·.
ncll3 ' C 3s c!’i; 1 h 5 ^ -cii2c;!2- 11 "C|,3 r ; e ^ ^ H 11 - [„>-c."2cv h. :1¾ ' V.
K · ' ' .
j. \ -3 CHr ; η· - · -¾ r • .
a’?-' K.·. ' " s .
; 8120313 >ί -—--l . ’ 10 CH2~ 11 · “Cu3 I * , % -26 - «
Ra R5 R6 c„2-; :> ;; \ .
; ';v;: ^ (P:c"?. Cll2" "\. ; ; .
/—N - „ -CH, ; 5 · 0~CHz rH2‘ ' „ . · -K · .-¾ C>ch2CHz" .... ' - rrH _rv( -CH, \^^“CH2CH2' 3 3 ' wa3.. - V . '. .·.,1
( yCH..Ci!2·· K
' · 1,_x:h3 " . . .
cn ' Icp H -3 frVH2cv .
Ή ; 8120313 t . ’ *·.*·· , · '-..27 - / Λ R5 r6 ch2- ' -3 : - - "· /' 5 :r>™2-™2- h .
0 ƒ ' . . ' (>ch2-cV ; · ·« . . -°¾ ,, ^ cH?-ciy· . CHj CH, I ; ·: ^ ^~CH2~CH2~ 3 CH-j . I ' ' - / .
.S * .
/ V_CH2-CH2- “W ~C2H5 0 .
10 4__/-ε»2-ε,,2- “M "CK3.
8 1 2 0 3 1 3 t. · v .
\ . * - 28...- .
*, . . r5 ' R6 7Ö- - ” V - V: ' H · · -CH3 ~Cfi3 -ch3 C A V '-H · -CH-
-R -C2HS
ζ-f -C«3 * -CH3 k ' ^ y η h Λ ' CV « -CH3 ' ^"3 _.....
10 O' . . H "C?”5 , 8120313
* 1 J' ' ^ V
. ' » - 29 -
Ra _.RS. . ' R6 ζ\ * . ·Η · ' / \ H ; ' -¾ .·· ,V= n ' .
O' H -c2«5 5 O' -CK3 -CK3 H HDCH3 Ά ' \ /~ H -CH3 .
(y -CH3 -ch3 >—T^3 f y ,-c2'h5 -c2hs '*** «v . .
10 Ó~ h' -C«3 8120313 - 30 -,
Ra *5 *6
0¾ r H V
; 0¾ « ; -v : 0-™z K ^ 5 0¾ ., “» l . ’ -
(¾¾ K
/{.CH, ” " C"3 V_ f%m « _ ch3 Ö*·. “» , ζ%<\ -¾ .-¾¾ ' 10 ΌΤ ' H -C2H5 , 81 2 0 5 1 3 f κ 1 t .
», ,(cl *5 Jk_ “Ïï "CH3 ' S:i 2
/^1 h -CA
' 'cl '·'
Cl ΪΓ& H ^H3 \s/"°Η2 '. /C1 ' ëk ' CH3 . '.
ffi H ~CH- 5 ^w>ch2 CH3-, /n\ h -¾ sL/Vch2 ^3 no ' CH o f(i - - " s\/^ch2 /?Λ\ H · Vs ^>TH2 . /ov ’ · i /q\.
j 10 · . , . .
| ,8 1 2 0 3 1 3 f' 1 - 32 - ' R' t ^ t> R, a K5 _ 6
/F^ ' · ' “C2H5 H
^>ck,ch2- €>Wv h 5 · !ν %
Voi «
/OVcH‘CM,- “% H
\S/ Ci- v
/OV -CK3 H
é\^CH2 CH2" ' CH, :
“C2W5 K
0™P*- · /S C1 <~H - ~°l3 11 10 fur r 2 3 'c2!I5 ·" 8 1 2 0 3 1 3 1 ...
- 33 - '1a . R5 CH3 R6 11 ' . f<2> ïK I / cH3 ’ 'ch3 ffk -® CH_ CJ- 3 ' . Cl C\l3 \ fW . » —(Ö) .· . - c/3
. . ' \ T
CH3 ^_ 5 . >f "^-c% " ~\Q/ ' Wo!3 ,/ M» CIi3 3 . Br ' < : & -3 -0' ; ' CV ' .v % - · - ίΗ3 c2hs 10 0^ . > -(o) I ch3 8120313 » .
-34-. ./
Ka V *6 - \!3 - /Γ3 -3 -0
li-X J
CH3 CH3 o, ' / ' # -o *CR3 cl ^ ci.
ο -b
A
·Λο- :P
"O- ' -p • . Cfl-i ,: B\ :v-:- -0 's/ c/ . nK \ . !-> · -O' r ,/
Br C> h -0 a c/3 . . C\!3 10 Π0" h “0
Hi . - 35 -· ; : V R5 C,<3 ,R6^ ö- -p có3
o * PP
o ' :P' ch3 , r::> » -b 0 / .
H '
' o « :P
ch3 (} -“3 Ό
Cl/ ' ^ Cf3· Hx
Xy ·η -o CH, ‘ Br\ 4 - -p • · ch' • ' CH^ '
>· Ö- - -O
ch/ 8120313 » · ' » . * t · 1 * . - 36 -
Ra '_iS- -C- ff - -o :\r. ™ζ
Cl (fi. > -b W' " ci/ • CH3
«, C1X
fi η -Q
Ak4v ch/ .-.rC :θ X H/
rp. --, -Q
V :l*3 CH3.
^ -¾ ’o \=< cl/ ,, CK3 ' ' - >b > ./ - B\
sp . -Q
\=·κ' cnl CV ' H -0 10 O' · c/ 8120313 37
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid via de volgende algemene synthese:
De condensatie van cyaanamide en een heterocyclisch amine resulteert in het overeenkomstige heterocyclische 5 gesubstitueerde guanidine.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd op het heterocyclische amino-zoüt, ofwel in een polair medium ofwel als zodanig, en onder toepassing van verhoogde temperaturen. Het gebruikte zont kan een willekeurig zuuradditie-amine-10 zout zijn, maar is bij voorkeur het zout van een anorganisch zuur. Het polaire medium kan een waterige, gedeeltelijk waterige of niet-waterige oplossing zijn. Het is geschikt een oplosmiddel te kiezen, dat zal terugvloeien bij de gewenste re-actietemperatuur. De oplosmiddelen, die de voorkeur genieten, 15 zijn water of alkohól, maar andere oplosmiddelen kunnen worden gebruikt, zoals DMSO, diethyleenglycol, ethyleenglycol, tetra-hydrofuran, dimethylformamide, etc. Het oplosmiddel, dat in het bijzonder de voorkeur geniet, is een mild zuur oplosmiddel, dat niet-nucleofiel is, zoals fenol, cresól, xylenól, etc. De 20 reactie moet eveneens worden uitgevoerd bij een temperatuur, die voldoende hoog is, zodat de condensatie gemakkelijk kan plaats vinden, maar die niet zo hoog is dat het gevormde guanidine wordt ontleed. De reactietêmperatuur kan variëren vanaf
O
| kamertemperatuur tot ongeveer 250 C, hoewel het van voorkeur is 25 de reactie uit te voeren bij temperaturen van ongeveer 50°C tot 150 C. Het guanidine-zout, dat wordt gevormd, kan worden omgezet in de vrije base met een metaalhydroxyde- of -alkoxyde-oplossing. De isolatie van het gewenste guanidine kan onder-toepassing van een willekeurige in de techniek bekende methode 30 wordenuitgevoerd.
Wanneer het heterocyclische guanidine in reactie wordt gebracht met een gesubstitueerd isocyanaat met de formule R'NCO is het gevórmde produkt een 1-gesubstitueerd heterocyclisch amidino-3-Rr-ureum. Deze reactie wordt bij yoor-35 keur uitgevoerd in een niet-protisch medium onder gebruikmaking van oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, THF, etc.
8120313 38
De reactie kan worden uitgevoerd bij kamertemperatuur of als hierboven vermeld bij verhoogde temperaturen.
De in ereactieschema A aangegeven reactie-vergelijkingen illustreren deze synthese onder toepassing van 5 2-pyridyl als voorbeeld van een heterocyclus, waarin HX' een anorganisch zuur voorstelt en Rj. een andere betekenis bezit dan waterstof.
Wanneer een R-substitutie gewenst is op de R2 plaats is het geschikt de condensatie uit te voeren onder 10 gebruikmaking van de geschikte N-gesubstitueerde heterocyclus.
Aldus zou bijvoorbeeld 2-pyridyl-N-methylamine resulteren in het 1-(2-pyridyl)-1-methylguanidine. Dit wordt vervolgens als hierboven beschreven in reactie gebracht met het isocyanaat onder vorming van het amidinoureum (zie reaetieschema B).
15 Het is geschikt gebruik te maken van t-butyl- isocyanaat bij de bovengenoemde reactie wanneer een substitutie op de R^-plaats niet wenselijk is. Dit kan vervolgens selectief door hydrolyse worden verwijderd.
Wanneer een substitutie gewenst is op de 20 R3- of R^-plaats is het geschikt de condensatie uit te yoeren onder gebruikmaking van het geschikt gesubstitueerde cyaanamide met de formule NCNHR^. Aldus zou bijvoorbeeld methylcyaanamide gecondenseerd met 2-pyridylamine resulteren in het overeenkomstige ]-(2-pyridylj-3-methylguanidine. Dit wordt vervolgens op 25 de boven beschreven wijze in reactie gebracht met het isocyanaat onder vorming van.de amidinoureums (zie reaetieschema. C).
De condensatie van een heterocyclisch amine met benzoylthioureum resulteert in het l-heterocyclus-3-benzoyl-thioureum. Dit kan vervolgens worden gehydrolyseerd tot het 30 l-heterocyclus-thioureum en worden behandeld met joodmethaan ter verkrijging van het l-heterocyclische-2-methyl-pseudothiouro-niumjodide. Wanneer dit laatste wordt behandeld met een amine met de formule NH^R^ is het resulterende produkt een J-hetero-eyclisch-3-R-guanidittê, dat vervolgens op de boven beschreven 35 wijze in reactie kan worden gebracht onder vorming van het amidinoureum (zie reaetieschema Dj.
8120313 39
Deze verbindingen kunnen eveneens worden bereid door condensatie van de gewenste amino-heterocyclus met een gesubstitueerd isothioureum. De resulterende guanidine-verbindingen worden in reactie gebracht met een isocyanaat als 5 hierboven beschreven ter verkrijging van het amidinoureum (zie reactieschema E).
Het heterocyclische amine kan eveneens worden gecondenseerd met een thioeyanaat met de formule SCNR. Het reactie produkt is een thioureum, dat vervolgens wordt behandeld 10 met joodmethaan en in reactie wordt gebracht met een amine met de formule N^R ter verkrijging van het gewenste guanidine (zie reactieschema F).
Wanneer een substitutie gewenst is op de R^-plaats wordt hetherocyclisehe amine gecondenseerd met t-butyl-15 thioeyanaat (SCN-t-butyl) onder vorming van het thioureum. De t-butylgroep wordt vervolgens door hydrolyse met geconcentreerd HC1 verwijderd. Het produkt wordt in reactie gebracht met een isocyanaat ter verkrijging van het carbamylthioureura, dat wordt behandeld met joodmethaan en in reactie wordt gebracht met een 20 amine met de formule NHR^ ter verkrijging van het gewenste amidinoureum (zie reactieschema Gl.
Wanneer R^— en Rg-substitutie gewenst is wordt het geschikte guanidine in reactie gebracht met een zuur- ehlofide van het amine met de formule Cl-C-NRrR,.
„ 5 6 25 0
Dit laatste wordt verkregen door reactie van het amine met de formule Rg-NH-Rg met fosgeen in een inert oplosmiddel. De reactie van het zuurchloridé ett guanidine wordt uitgevoerd in een polair medium en onder inerte omstandigheden bij materige tem-30 peraturen (zie reactieschema H).
Wanneer een substitutie op de R^- en Rg-plaatsen niet gewenst is kan het gewenste heterocyclische amidinoureum worden bereid door zure hydrolyse van het J-(hetero-eyclische)-3-cyanoguanidine (zie reactieschema I).
35 Het cyanoguanidine kan worden bereid door reactie van de amino-heterocyclus met een N-cyano-O-R^-pseudo- 8120313 40 ureum (zie reactieschema J). R^ stelt een geschikte verlatende groep voor, zoals eén gesubstitueerde fenylgroep.
Op geschikte wijze kunnen gewenste eindprodukten met variërende ï^-, R^» R^-, R,.- en R^-substituenten in 5 variërende synthése-trappen worden bereid onder gebruikmaking van geschikte reacties teneinde de ene groep om te zetten in een andere groep.
De als uitgangsmaterialen gebruikte heterocyclische primaire aminen zijn ofwel bekend ofwel kunnen onder 10 toepassing van bekende technieken worden bereid. Aldus kan de chlorering of bromering van een primair of secundair heterocyclisch gesubstitueerd amine worden uitgevoerd in azijnzuur of in tegenwoordigheid van een kleine hoeveelheid jodium, opgelost in een inert oplosmiddel, zoals tetrachloorkoolstof. Een 15 oplossing van chloor of broom wordt vervolgens toegevoegd terwijl de temperatuur in de buurt van 0°C wordt gehouden. De jodering kan eveneens worden uitgevoerd volgens bekende methodes onder gebruikmaking van joodmonochloride (C1J).
De alkylering kan worden uitgevoerd op een 20 amine onder gebruikmaking van een alkylhalogenide en aluminium-chloride onder Friedèl-Crafts-omstandigheden ter verkrijging van de gewenste alkylsubstitutie.
De nitrering kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van rookend salpeterzuur bij ongeveer 0°C. i 25 Een nitroverbinding kan worden gehydroge- neerd tot het overeenkomstige amine, dat vervolgens kan worden gediazoteerd en verhit in een alkohol-medium onder vorming van de alkoxyverbinding.
Een aminoverbinding kan eveneens, worden ge-30 diazoteerd tot het diazoniumfluorboraat, dat vervolgens thermisch wordt ontleed tot de fluorverbinding. Een diazotering gevolgd door een reactie van het Sandmeyer-type kan de hroon-, chloor- of jodium-verbinding geven.
Een chloor-, broom- of jodium-verbinding 35 kan eveneens in reactie worden gebracht met trifluormethyljodide en koperpoeder bij ongeveer 150°C in dimethylformamide ter ver- 812 0 S 1 3 * , » 4.1 krijging van een trifluormethylverbinding (Tetrahedron Letters 47, 4095 (1959)).
Een halogeenverbinding kan eveneens in reactie worden gebracht met cupromethaansulfinaat in chinoline bij 5 ongeveer 150°C ter verkrijging van een methylsulfonylverbinding.
Wanneer het gewenst is dat het eindprodukt een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclische groep bevat is het van voorkeur dat het als uitgangsmateriaal gebruikte heterocyclische amine de overeenkomstige acyloxy- of aralkyloxygroepen 10 bevat. Deze kunnen op de gebruikelijke wijze worden bereid door acylering van de als uitgangsmateriaal gebruikte heterocyclische hydroxy-verbinding met een acylhalogenide of -anhydride in tegenwoordigheid van een tertiair amine of door aralkylering met een aralkylhalogenide of -sulfaat. Vanzelfsprekend moet de amine-15 groep op de gebruikelijke wijze worden beschermd. De hydrogenolyse van de aralkylgroep tot de gewenste hydroxy-verbinding kan vervolgens plaats vinden na de vorming van het amidinoureum. Deze kan worden bewerkstelligd met een metaal-katalysator (Pd/C,
Pt, etc.) in een polair medium (ethanol, THF, etc.), bijvoorbeeld 20 natrium in vloeibare ammoniak. Aldus kan bijvoorbeeld de 4-hy-droxy-2-pyridyl-amidinoureum-verbinding worden bereid uit de overeenkomstige 4-henzyloxy-2-pyridyl-verbinding. De hydroxy-verb indingen kunnen eveneens worden bereid door hydrolyse van de aeyl- of aralkyloxy-verbindingen met zuur.
25 Wanneer het gewenst is dat het eindprodukt een N- of S-oxyde van de groep bevat kunnen uitgangsmaterialen die deze groep bevatten, worden gebruikt of kunnen de eindprodukten worden geoxydeerd onder gebruikmaking van een peroxyde, bijvoorbeeld een anorganisch perzuur, zoals m-chloorbenzoëzuur.
30 De reacties kunnen eveneens worden uitge voerd in andere trappen van de synthese in afhankelijkheid van de aanwezige substituenten en de gewenste substituenten en variërende combinaties van de bovengenoemde reacties zullen door een deskundige op dit gebied van de techniek op zodanige 35 wijze worden bepaald, dat het gewenste produkt resulteert. Aldus kan een fenylguanidine of amidinoureum worden gehalogeneerd 8120313 42 , c r < *.
of genitreerd als hierboven beschreven, etc.
De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums volgens deze uitvinding én dienen niet als een beperking daar-5 van te worden beschouwd,
Voorbeeld I
Bereiding van 1-propylcarbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)guanidine-dihydrochloride 1-(2-pyridylmethyl)guanidine-sulfaat.
10 2-aminoinethylpyridine (54,07 g) wordt toege voegd aan een heftig geroerde oplossing van 2-methyl-2-thio-pseudouroniumsulfaat (69,60 g) in 200 ml H^O. Het geroerde mengsel wordt voorzichtig verwarmd terwijl het wordt gespoeld met een continue stroom stikstof. Alkalisch KMnO^ wordt gebruikt 15 voor het wegvangen van het ontwikkelde methylmercaptan. Het mengsel wordt gedurende het weekend bij 65°C geroerd, hetgeen resulteert in een heldergele oplossing, die tot koken wordt verhit. Na een verhitting gedurende 30 minuten onder terugvloei-koeling wordt de oplossing in hete toestand afgefiltreerd en 20 onder verminderde druk drooggedampt. Het residu is een glanzende groene kristallijnê vaste stof, die wordt opgenomen in hete waterige methanol. Na de afkoeling scheiden zich kristallen af en de vaste stof wordt verzameld en in vacuo gedroogd, waarbij ' 65,6 g kristallen worden verkregen; smp. = 206-207°C. De kris- 25 tallijne vaste stof wordt opgenomen in kokend water; een portie van Darco G-60 wordt toegevoegd en het mengsel wordt afgefil-; treerd. Het filtraat wordt geconcentreerd en afgekoeld. Het kristallijnê precipitaat wordt verzameld, gewassen met methanol en gedroogd, waarbij 8,6 g van een wit kristallijn produkt wor-30 den verkregen, smp. = 208-209 C, dat wordt bepaald het gewenste J-(2-pyridylmethyl)guanidine-sulfaat te zijn.
1-(propylcarbamoy 1)-3-(2-pyrldylmethyl)-guanidine-dihydrochloride, 1-(2-pyridylmethyl)guanidine-sulfaat (43,15 35 g) en 40 ml CHCl^ worden toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 50 %'s waterig NaOH (5,2 g) en THF (15 ml). Het .meng- 8120313 « * 43 sel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Een portie van 5 g vast watervrij Na2S0^ wordt toegevoegd en het mengsel wordt gedurende nog een uur bij kamertemperatuur geroerd. 100 ml CHCl^ en 50 ml CH^CN worden toegevoegd aan het heftig 5 geroerde mengsel gevolgd door een verdere portie van 5 g Na2S0^. Een oplossing van N^propylisocyanaat (5,11 g) en 75 ml THF wordt druppelsgewijze toegevoegd aan het mengsel en men roert gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt in vacuo afgedampt en het donkere residu wordt gemengd met 200 ml CHCl^, 10 100 ml verzadigde waterige natriumehloride en 50 ml water. De organische laag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt gewassen met een verdere portie van 200 ml CHCl^. De organische fasen worden gecombineerd, gewassen met 70 ml waterige natrium-chloride, bevattende 5 ml 50 %Ts waterige NaOH, gedroogd, afge-15 filtreerd en in vaeuo geconcentreerd. Het concentraat wordt aangezuurd met etherisch HC1 en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu wordt opgenomen in kokende methanol, behandeld met Darco G-60 en afgefiltreerd. Het filtraat wordt op een hete plaat geconcentreerd tot ongeveer 200 ml en verdund met ongeveer 20 200 ml acetonitril onder voortgezètte verhitting. De hete oplos sing laat men afkoèlen en het'resulterende preeipitaat wordt verzameld, gewassen met acetonitril en absolute ethanol. De vaste stof wordt gesuspendeerd in 200 ml warme absolute ethanol, in hete toestand afgefiltreerd en in vacuo bij 55^0 gedurende de 25 nacht gedroogd, waarbij 6,90 g van een blauwwitte vaste stof worden verkregen; smp. - 236-218° w/ontleding.
Voorbeeld xi
Bereiding van l-carbamóyl-3-(4-pyridylmethyl)guanidine-dihydrochloride .
30 1-cyano-3-(4-pyridylmethyl)-guanidine.
4-amino-methylpyridine (16,22 g) wordt toegevoegd aan een geroerde suspensie van N-cyano-O-(m-cresyl)-pseudoureum (27,51 g) in 200 ml isopropanol. Het mengsel wordt tot koken verhit en gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling 35 verhit. Het reactiemengsel wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt gedurende de 8 1 2 0 3 1 3 44 nacht geroerd in 250 ml chloroform, het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd, behandeld met 250 ml diethylether, de ether gedecanteerd en de resterende gom behandeld met 200 ml 5 %'s HC1 en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 5 mengsel wordt afgefiltreerd, tweemaal geëxtraheerd met 200 ml porties diethylether en afgekoeld tot ongeveer 5°C. De oplossing wordt voorzichtig behandeld met een 50 %’s waterige natrium-hydroxyde-oplossing tot een pH van 9 en tweemaal geëxtraheerd met 250 ml porties van methyleenchloride. De organische extrac-10 ten worden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk onder achterlating van een kleine hoeveelheid gekleurde vloeistof. De waterige laag wordt verzadigd met natriumchloride en herextraheerd. Na de droging worden de extracten onder verminderde druk ingedampt. De waterige fase wordt 15 onder verminderde druk geconcentreerd en verdund met ethanol.
De geprecipiteerde zouten worden door filtratie verwijderd en het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt geazeotropeerd met 150 ml tolueen. Het residu wordt geroerd met 250 ml isopropanöl, afgefiltreerd en ingedampt onder yermin-20 derde druk. Het residu wordt samengewréven met 250 ml isoprppanol en afgefiltreerd. Het filtraat wordt gedroogd, afgefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Hét residu wordt opgenomen in een methanol/ethyiacetaat-mengsel, waarna men dit mengsel laat staan. Na de samenwrijving wordt het mengsel gedurende de nacht 25 in water geroerd en het precipitaat vervolgens verzameld en aan de lucht gedroogd. De vuilwitte vaste stof wordt herkristalliseerd uit water, waarbij 12,10 g lichtgele kristallen worden verkregen, die in vacuo worden gedroogd (55GC); smp. = 92-93°C. Uit de IR-en elementair-analyse blijkt dat het gewenste guanidine is yer-30 kregen.
1 -carbcimóyl-3-(4-pyridylmethyl).-guanidine-dihydrochloride.
Geconcentreerd HC1 (21 ml) wordt toegevoegd aan een mengsel van l-cyano-3-(4-pyridylmethyl)guanidine (10,0 g) 35 in 500 ml isopropanol. Een lichtgeel precipitaat wordt gevormd.
De geroerde suspensie wordt verhit op een stoombad en gekookt ge- 8120313 • * l 45 durende 10 minuten. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt en de resterende vaste stof behandeld met 25 ml geconcentreerd HC1. De oplossing wordt gedurende verscheidene minuten verhit op een stoombad en verdund met isopropanol 5 (50 ml), waarna men het mengsel laat afkoelen. De resulterende vaste stof wordt verzameld en aan de lucht gedroogd, geëxtraheerd in 900 ml methanol, dat wordt afgefiltreerd, en geconcentreerd op een hete plaat. De hete oplossing wordt verdund met ethyl-acetaat en verder geconcentreerd. Bij de afkoeling wordt een 10 wit precipitaat gevormd, dat wordt verzameld en aan de lucht wordt gedroogd, waarbij het gewenste amidinoureum-dihydrochloride wordt verkregen; smeltpunt - 208-209,5 C w/ontleding.
Voorbeeld III
Bereiding van l-propylcarbamoyl-3-(2-/ 2-pyridyl /ethyl)- 15 guanidine. ....... ' .....................
2-(2-guanidinoefhyl)pyridine.
2-(2-aminoethyl)pyridine (50,0 g) wordt toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 2-methyl-2-thiopseudouroniumsulfaat (57,07 g). in 365 ml ^0. Het mengsel 20 wordt langzaam verwarmd tot koken terwijl een continue stroom van ^ door het mengsel wordt geleid. Het ontwikkelde methyl-sulfide wordt weggevangen onder gebruikmaking van een alkalische kaliumpermaganaatoplossing (25 g KMnO^ in 250 ml 30 %'s waterig natriumhydroxyde). De oplossing wordt gedurende 3 uur 25 onder terugvloeikoeling verhit en vervolgens laat men deze afkoelen. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gestript en het residu kristalliseert bij staan. Het kristallijne produkt wordt opgenomen in kokende 95 %’s ethanol en in hete toestand afgefiltreerd. De hete oplossing wordt verdund met 300 ml 30 acetonitril en in hete toestand afgefiltreerd. Het filtraat wordt door koken geconcentreerd en verdund met acetonitril. Na de afkoeling wordt het witte kristallijne produkt verzameld, gewassen met ethanol en acetonitril en gedroogd, waarbij 64,35 g van het gewenste guanidine-sulfaat worden verkregen; smp. = 333-332°C.
35 De kristallijne vaste stof wordt geëxtra heerd met kokende absolute ethanol en het hete extract wordt af- 81 20 3 1 3 46 gefiltreerd door een Celiet-mat en geconcentreerd. De witte vaste stof wordt verzameld en in vacuo gedroogd; smp. » 152-153°C.
l-propylcarbamoyl-3-(2-/ 2-pyridyl_7~ ethyl)guanidine._ 5 Watervrij Na2S0^ (20 g) wordt toegevoegd aan een geroerd mengsel van 2-(2-guanidinoethyl)pyridine-sul-faat en 50 %'s waterig NaOH (32,0 g) in 250 ml THF en gedurende 4,5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van propyl-isocyanaat (12,77 gj en 250 ml THE wordt druppelsgewijze toe-10 gevoegd aan het reactiemengsel onder roeren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt afgedampt onder verminderde druk en het residu wordt opgenomen in een mengsel van H^O (250 ml) en methyleenchloride (400 ml). Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten wordt de organische fase afgescheiden en de 15 waterige laag geëxtraheerd met methyleenchloride (250 ml). De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en onder verminderde druk nagenoeg drooggedampt. Alvorens deze af te dampen wordt de oplossing afgefiltreerd ter ver-wijdering van kleine hoeveelheden deeltjesvormig materiaal en vervolgens 20 drooggedampt onder verminderde druk. Het residu wordt behandeld met methanolische broomwaterstof en de oplossing wordt onder verminderde druk drooggedampt. De residuale vaste stof wordt gekristalliseerd uit aeetonitril, verzameld, gewassen .met aceto-nitril en aan de lucht gedroogd, waarbij 40,6 g van het dihydro-25 bromide-zout van het gewenste guanidine worden verkregen; smp.= 144-145°C, w/ontleding.
Voorbeeld IV
Bereiding van 1-(propylcarbamóyl)-3-(4-pyridylmethyl)-' guanidine-succinaat.
30 Watervrij Na^SO^ wordt toegevoegd aan een geroerd mengsel van 1-(4-pyridylmethyl)guanidine-carbonaat-monohydraat (12,0 g) en 50 %'s waterig NaOH (5,12 g) in 75 ml DMS0, dat gedurende 5 uren bij kamertemperatuur is geroerd. Het mengsel wordt gedurende nog een uur bij kamertemperatuur geroerd 35 en vervolgens wordt een oplossing van propylisocyanaat (5,11 g) \ in 25 ml THE druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel wordt ge- 8120313 » C <ί 47 durende het weekend bij kamertemperatuur geroerd, waarna het THF onder verminderde druk wordt verwijderd. Het residu wordt uitgegoten in 500 ml ^0 en de oplossing wordt tweemaal geëxtraheerd met 300 ml porties chloroform. De extracten worden 5 gecombineerd en gedroogd, gewassen met 150 ml verzadigde waterige natriumehloride, verdund met 100 ml H^O. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd, afgefiltreerd en in vacuo ingedampt, waarbij een gele vloeistof wordt verkregen, die wordt opgenomen in ethylacetaat en behandeld met etherisch HC1. Het 10 oplosmiddel wordt onder verminderde druk gestript en het residu wordt opgenomen in hete ethylacetaat, bevattende een kleine hoeveelheid methanol. De oplossing wordt verdund met ethylacetaat, geconcentreerd op een stoombad en afgekoeld. Een precipitaat wordt verzameld en in vacuo gedroogd, waarbij 4,35 g van een 15 gele vaste stof worden verkregen, die uit methanol/acetonitril wordt gekristalliseerd en wordt gedroogd, waarbij een lichtgeel poeder wordt verkregen, smp. = 174-176°C, dat wordt heyestigd het gewenste 4-pyridylguanidine-dihydrochloride-zout te zijn.
Het dihydrochloride-zout wordt opgelost in 20 verzadigd waterig natriumehloride, de pH ingesteld op 10 met 50 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en de resulterende suspensie driemaal geëxtraheerd met chloroform. De extracten worden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. De residuale gele olie wordt gecombineerd met 25 harnsteenzuur en het mengsel opgelost in een minimaal volume kokende isopropanol en vervolgens laat men deze oplossing in de koude staan. Een witte kristallijne vaste stof wordt verzameld, gewassen met isopropanol en gedurende de nacht in vacuo gedroogd. Het materiaal wordt herkristalliseerd uit acetonitril/methanol 30 en in vacuo gedroogd, waarbij 74 % van het succinaat-zout als een witte vaste stof worden verkregen; smp. = 159-160°C.
Voorbeeld v
Bereiding van 3-/ 3-(2-pyridyl)propyl_/-3-(propylcarbamoyl)- guanidine-dihydroChlóride. ...............................
35 3-(2-pyridyl)propylguanidine.
Een mengsel van 3-(2-pyridyl)propylamine (13,55 él 2 0 3 1 3 48 g) en 2-methyl-2-thiopseudoureumsulfaat (13,85 g) in 40 ml H^O wordt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling geroerd en verhit en vervolgens gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur. Waterige natriumhypochloriét-oplossing wordt gebruikt voor het 5 wegvangen van het ontwikkelde methylmercaptan. De oplossing wordt afgefiltreerd, verdund met een klein volume ethanol en onder verminderde druk geconcentreerd. Het witte vaste residu wordt geëxtraheerd in kokende waterige ethanol, de oplossing wordt in hete toestand afgefiltreerd en vervolgens laat men deze 10 afkoelen. De witte vaste stof wordt verzameld, gewassen met ethanol en aan de lucht gedroogd. De witte vaste stof wordt geëxtraheerd met 1 liter kokende 95 %’s ethanol. Het filtraat van de isolatie van de vaste stof wordt door strippen onder verminderde druk gedroogd en het resulterende residu wordt opge-15 nomen in 95 %’s ethanol en toegèvoegd aan het bovengenoemde extract. Het mengsel wordt afgefiltreerd, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen, smp. = 225-227°C w/ontleding.
Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd en het resulterende residu opgenomen in 95 %’s ethanol, bevattende 20 acetonitril. Het oplosmiddel wordt in vacuo afgedampt en het residu wordt opgenomen in kokende methanol, verdund met acetonitril en staan gelaten bij kamertemperatuur. De resulterende vaste stof wordt verzameld, gewassen met acetonitril en ethanol en aan de lucht gedroogd. Dit materiaal bevat niet-gereageerd 25 uitgangsmateriaal. Deze vaste stof wordt behandeld met 20 % salpeterzuur, verdund met ethanol, en in vacuo geconcentreerd.
Het concentraat wordt verdund met 125 ml absolute ethanol en afgekoeld. Het witte precipitaat wordt verzameld, grondig gewassen met absolute ethanol en aan de lucht gedroogd, waarbij 30 4,4 g van het gewenste 3-(2-pyridyl)propylguanidine-dinitraat worden verkregen; smp. = 172-174°C.
Het bovengenoemde filtraat wordt ingedampt en het residu behandeld met 20 %’s waterig salpeterzuur, yer-dund met ongeveer 10 volumina ethanol en gedurende 30 minuten 35 bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd en het resudi samengewrevèn in kokende absolute 8120313 49 ethanol. De suspensie wordt afgekoeld en de vaste stof verzameld, gewassen met absolute ethanol en in vacuo gedroogd, waarbij 13,96 g van een vuilwit poeder worden verkregen, dat wordt bevestigd het guanidine-dinitraat te zijn; smp. = 174-178°C.
5 1-/ 3-(2-pyridyl)propyl_/-3-(propylcarba- moyl)guanidiué-dihydfóchlóridé-hydraat.
Een 50 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing (6,40 g) wordt langzaam toegevoegd aan een suspensie van 3-(2-pyridyl)propylguanidine-dinitraat (12,17 g) in 200 ml JO THF, gevolgd door toevoeging van 200 ml THF. De suspensie wordt heftig bij kamertemperatuur gedurende 20 uren geroerd, waarna watervrij IS^SO^ (25 g) aan het mengsel wordt toegevoegd. Het roeren wordt gedurende 0,5 uur voortgezet, waarna een oplossing van propylisocyanaat (3,40 g). in 100 ml THF druppelsgewijze 15 aan het mengsel wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gestript en het residu opgenomen in een mengsel methyleenchloride (250 ml), ^0 (150 ml), en verzadigde natriumchloride-oplossing (150 ml}. De organische fase wordt 20 afgescheiden en de waterige laag geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en behandeld met methanolisch HCl en onder ver-, minderde druk door strippen gedroogd. Het gedeeltelijk kristal- lijne residu wordt gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur 25 geroerd in een mengsel van ^0 (150 ml), 10 %’s HCl (50 ml) en methyleenchloride (100 ml). De organische laag wordt afgescheiden en verworpen. De waterige fase wordt ingesteld op een pH van 7 met vast NaïïCO^ en tweemaal geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten worden gecombineerd, gedroogd, afge-'30 filtreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het concentraat wordt aangezuurd met etherisch HCl na de verdunning met acetonitril (100 ml) en vervolgens gedroogd door strippen onder verminderde druk. Het residu wordt opgenomen in kokende absolute ethanol, in hete toestand afgefiltreerd door Celiet, ge-35 concentreerd en verdund met een klein volume ethylacetaat en geconcentreerd tot een stroop. Door wrijven werd de kristallisa- 8120313 k
5Q
tie van de stroop geïnitieerd en deze wordt vervolgens verdund met ongeveer 1 volume acetonitril, waarna men het mengsel laat staan. De kristallijne massa wordt gebroken en verzameld, gewassen met koude acetonitril, ethylacetaat-oplossing (1:1), 5 en in vacuo gedroogd, waarbij 6,88 g kristallen van het dihydro-chloride-hydraat-zout worden verkregen: smp. = 96-98°C.
Voorbeeld VI
Bereiding van l-methyl-3-(propylcarbamoyl)-1-(2-/ 2-pyridyl_7-êthyl)guanidiné-dihydróchloride 10 Een mengsel van 1-methyl-1-(2-/ 2-pyridyl_7~ ethyl)guanidine-sulfaat-hemihydraat (16,23 g) en 50 %'s waterig natriumhydroxyde (5,60 g) in 300 ml THF wordt gedurende 1,5 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna wateryrij Na2SQ^ (25 g) aan het mengsel wordt toegevoegd. Het mengsel wordt ge-15 durende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna een oplossing van propylisocyanaat (5,96 g) in 100 ml methyleenchloride druppelsgewijze wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd en het residu opgenomen in 20 een mengsel van ^0 (100 ml) en methyleenchloride (500 ml)-.
Het mengsel wordt verscheidene minuten geschud, waarna dé organische laag wordt afgescheiden. De waterige laag wordt gewassen met methyleenchloride (250 ml), en de organische lagen worden gecombineerd, gedroogd, afgefiltreerd en onder yerminder-25 de druk geconcentreerd. Het concentraat wordt behandeld met etherisch HC1 en door strippen gedroogd. Het residu wordt gekristalliseerd uit acetonitril/methanol en het produkt verzameld, gewassen met acetonitril en in vacuo gedroogd, waarbij 10,21 g van een witte vaste stof, die bevestigd wordt het 30 1-methyl-3-propylcarbamoylguanidine-dihydrochloride te zijn,
O
worden verkregen; smp. = 200-201 C. Door concentrering van het filtraat verkreeg men 8,30 g van een tweede opbrengst aan witte kristallen; smp. = 194-196°C.
Voorbeeld VII
35 Bereiding van I-carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)gUanidine- dihydrochloride 8120313 t 4 51 1 -cyano-3- ( 2-pyr idylméthyl) guanidine.
Een mengsel van 2-aminomethylpyridine (10,91 g) en l-cyano-2-(3-tolyl)pseudoureum (17,52 g) in 250 ml iso-propanol wordt onder terugvloeikoeling geroerd in een stikstof-5 atmosfeer gedurende 5 uren. Men laat het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en verwijdert vervolgens het oplosmiddel in vacuo. De donkergroene residuale olie wordt geroerd in 250 ml diethylether. De resulterende vaste stof wordt verzameld en gewassen met ether en gemalen tot een pasta in 100 ml diethylether. J0 De vaste stof wordt afgefiltreerd, gewassen met ether en aan de lucht gedroogd. De vaste stof wordt opgenomen in kokende aceton en heet afgefiltreerd, geconcentreerd op een hete plaat en afgekoeld. Het precipitaat wordt verzameld en herkristalliseerd uit aceton, waarbij 7,08 g van het cyanoguanidine worden verkregen; 15 smp. = 144°C.
J -carbamoyl-3- (2-pyr idylméthyl), guanidine- dihydrochloride
Geconcentreerd HCl (15,4 ml) wordt toegevoegd aan een geroerde oplossing van l-cyano-3-(2-pyridylmethyl)- 20 guanidine (4,50 g) in 300 ml isopropanol. Het reactiemengsel wordt gedurende de nacht Bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt in vacuo geconcentreerd en het residu behandeld met 1,8 liter kokende ethanol. De resulterende suspensie wordt geroerd en verhit onder toevoeging van kleine porties water totdat de 25 grootste hoeveelheid van de vaste stof is opgelost. De oplossing wordt afgefiltreerd door Celiet, verdund tot 2 liter met absolute ethanol en geconcentreerd op een hete plaat en afgekoeld. De eerste opbrengst aan kristallen, smp. = 214-2J5°C w/ontleding, o en de tweede opbrengst aan kristallen, smp. = 215-216 C w/ont-30 leding, verkregen door concentrering van het filtraat, werden gecombineerd, waarbij 2,60 g van het carbamoylguanidine als een grijsgroene vaste stof werden verkregen. De grijsgroene yaste stof wordt opgelost in kokende ethanol, behandeld met Darco G-60 en afgefiltreerd. Het filtraat wordt door koken op een hete 35 plaat geconcentreerd en het witte kristallijne precipitaat wordt verzameld, gewassen met absolute ethanol en aan de lucht gedroogd, 8120313 * 52 , 3 > ! 1 waarbij 1,77 g van het gewenste produfct worden yerkregen; stnp. = 214-216 C w/ontleding.
Deze uitvinding omvat verder een nieuwe methode voor de behandeling van menselijke en veterinaire 5 spasmolytische stoornissen, arrhytmische stoornissen, hypèrten-sieve stoornissen, maag^darm-stoornissen en protozoale besmettingen, door toediening van een verbinding met de formules. J-7.
De verbindingen volgens deze uitvinding bezitten een bruikbare graad van maag-antiafscheidingsactiviteit ]0 en zijn werkzaam bij het verminderen van het volume èn de acidi-teit van de maagvloeistof bij mensen en zoogdieren. Verder vertonen deze verbindingen een aanzienlijke spasmolytische werking op het maag-darm-spierstelsel, dat wil zeggen dat zij de peristaltische werking van het maag-darm-spierstelsel verminderen, 15 hetgeen gemanifesteerd wordt door een vertraging in de maag- ledigingstijd. Verder kan worden opgemerkt dat deze verbindingen eveneens worden gekenmerkt door hun lage acute orale toxiciteit.
De heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums als hier beschreven zijn in het bijzonder bruikbaar bij 20 de behandeling van dergelijke maag-darm-stoornissen en -ziekten als duodenaal-ulcer en maag-ulcer. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn eveneens bruikbaar als anti-diarrhee-middelen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen alleen of in combinatie met andere bekende antaciden, zoals 25 aluminiumhydroxyde, magnesiumhydroxyde, magnesiumtrisilicaat, aluminiumglycinaat, calciumcarbonaat en dergelijke, worden gebruikt.
De verbindingen volgens deze uitvinding bezitten bloeddruk-verlagende activiteiten en zijn eveneens bruik-30 baar als anti-hypertensieve middelen,
De hier beschreven verbindingen bezitten eveneens bruikbare anti-arrhytmische eigenschappen zowel als. bruikbare lokaal anesthetische eigenschappen.
Variërende proeven bij dieren zijn uitge-35 voerd teneinde het vermogen van de verbindingen volgens deze uitvinding om reacties te vertonen, die gecorreleerd kunnen wor- 8120313
«· * « I
J
53 den met de activiteit bij mensen, aan te tonen. Deze proeven omvatten dergelijke factoren als het effect van de heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums op de maag-afscheiding, hun spasmolytische werking, hun bloeddrukverlagende werking, 5 en de bepaling van hun toxiciteit. Gebleken is dat de verbindingen volgens deze uitvinding, indien onderzocht in de bovengenoemde verscheidenheid van situaties, een uitgesproken activiteit vertonen.
Een van deze proeven is de maagafscheidings-10 proef. Deze proef wordt op de volgende wijze nitgevoerd:
Shay-ratten laat men gedurende 4-8 uren vasten terwijl water ad libitum beschikbaar is. De ratten worden ordeloos gekozen en onderverdeeld in groepen van 30. De dieren worden intraduo-denaal (I.D.) behandeld met de te onderzoeken verbinding of het 15 vehikel onmiddellijk na de afbinding van de maag bij de maagpor-tier-sluitspier. De dieren worden 4 uren na de toediening van het middel met chloroform gedood, de maag wordt verwijderd en de inhoud daarvan wordt onderzocht op volume, pH en totale zuren.
Een tweede maagafscheidingsproef wordt uit-20 gevoerd op de hond. Deze is beschreven in het Handbook of
Physiology, Section 6: Alimentary Canal, Volume II: Secretion; American Physiology Society, Washington, D.C., 1967.
Gevonden werd dat de verbindingen volgens deze uitvinding, indien onderworpen aan de bovengenoemde maag-25 afseheidingsproevên, eenxitgèsproken vermogen tot het verminderen van het maag-volume en de maag-aciditeit vertonen. Deze proeven zijn bekend goed te correleren met de maagactiviteit bij mensen en zijn standaardproeven, die gebruikt worden voor het bepalen van de anti-afscheidingseigenschappen.
30 Voor de bepaling van de anti-ulcer-werking wordt de volgende proef gebruikt: mannelijke Wistar-ratten (130-150 gram) laat men gedurende 24 uren vasten en vervolgens, geeft men deze reserpine in een hoeveelheid van 5 mg/kg i.p.
24 uren later worden de magen verwijderd en op ulcervorming 35 onderzocht. De ulcers worden gewaardeerd op een schaal van 0-4 en het aantal ulcers wordt geregistreerd.
8120313 54
De bepaling van de anti-spasmolytische eigenschappen kan worden uitgevoerd volgens de procedure, beschreven door D.A. Brodie en S.K. Kundrats in hun artikel, getiteld "Effect of Drugs on Gastric Emptying in Rats", Fed.
5 Proc, _24, 714 (1965). De acute toxiciteit wordt berekend volgens de standaard Litchfield-Wilcoxon-procedure.
Variërende proeven kunnen worden uitgevoerd bij dier-modellen teneinde het vermogen van de verbindingen volgens deze uitvinding om reacties te vertonen, die gecorreleerd 10 kunnen worden met de anti-diarrhee-activiteit bij mensen, aan te tonen. De volgende proeven worden beschouwd standaardproeven te zijn, die gebruikt worden voor het bepalen van de anti-diarr-hee-eigenschappen. Dezè correlatie kan worden aangetoond door de activiteiten van verbindingen, die bekend zijn klinisch ac- 15 tief te zijn.
(1) Fecale opbrengst bij de rat: de orale ED^q (dat wil zeggen de dosis, die zou worden verwacht de fecale opbrengst met 50 % te verminderen) wordt bepaald volgens een methode, beschreven door Bass c.s., 1972. In het kort omvat de 20 methode het doseren van de ratten en het verzamelen van de fecale opbrengst over een période van 8 uren (4 p.m.-middernacht) met de ruimte verduisterd, beginnende bij 4:30 p.m.
Referentie: P. Bass, J.A. Kennedy en J.N. Willy: Measurement of fecal output in rats. Am. J. Dig. Dis.
25 .10, 925-928 (1972).
(2) Ricinusolie-proef bij muizen; Groepen van muizen worden oraal gedoseerd met de te onderzoeken verbinding en 0,5 uur later'wordt aan alle muizen 0,3 ml ricinusplie toegediend. 3 uren na de ricinusolie-toediening worden alle mui- 30 zen gecontroleerd op diarrhee en de dosis van de onderzochte verbinding, die 50 % van de muizen tegen diarrhee beschermde, is de dosis.
(3) Ricinusolie-proef bij ratten: de proef wordt uitgevoerd volgens Niermegeers c.s., J972. De rat wordt 35 oraal gedoseerd met'gegradeerde doses van de te onderzoeken verbinding. .1 uur na de dosering wordt aan elk dier oraal 1 ml 8120313 * * · 55 ricinusolie toegediend. De fècale opbrengst wordt 1, 2, 3, 4, 6 en 8 uren na de ricinusolie onderzocht. De afwezigheid van diarrhee is het criterium voor de doeltreffendheid van het middel.
5 Referentie: C.J.E. Neimegeers, F.M. Lenaerts, en P.A.J. Janssen, Difenoxine, a potent orally active and safe antidiarrheal agent in rats, Arzneimittel Forschung (Drug res.) 22, 516-518 (1972).
Proeven bij dieren zijn eveneens uitge-10 voerd teneinde het vermogen van de verbindingen volgens deze uitvinding om een activiteit te vertonen, die kan worden gecorreleerd met de antihypertensieve werking bij mensen, aan te tonen. Een van deze proeven is beschreven door Jacques de Champlain, Lawrence R. Krahoff en Julius Axelrod in Circulation Research 15 XXIII:479 (1968). Deze onderzoekingsmethode is bekend goed te correleren met de antihypertensfe/u activiteit hij mensen en is een standaardproef, die gebruikt wordt voor het bepalen van de antihypertensieve eigenschappen. Het het oog op de resultaten van deze proef kunnen de heterocyclische gesubstitueerde amidino-20 ureums volgens deze uitvinding worden beschouwd als actieye antihypertensieve middelen.
De heterocyclisch gesubstitueerde amidino-ureums en thioureums volgens deze uitvinding zijn bruikbaar bij de behandeling van parasitaire besmettingen van een menselijke 25 gastheer, in het bijzonder parasitaire protosoale besmettingen.
De heterocyclisch gesubstitueerde amidino-ureums zijn eveneens bruikbaar bij de veterinaire behandeling van in het bloed zetelende parasitaire ziekten, die rundyee, paarden, schapen, varkens, honden, kippen, kalkoenen en ganzen 30 aantasten.
Deze verbindingen zijn bruikbaar bij de behandeling van veterinaire ziekten, veroorzaakt door parasitaire helminthen,. in het bijzonder Filaria, en door parasitaire protozoën, in het bijzonder Plasmodium en Babesia.
35 Microbiologische proeven kunnen worden uit gevoerd in modelsystemèn teneinde het vermogen van de hetero- 8120313 * * t t 56 cyclisch gesubstitueerde amidinoureums volgens deze uitvinding om een activiteit te vertonen, die kan worden gecorreleerd met de antiprotozoale activiteit bij mensen en dieren, aan te tonen. De volgende microbiologische proef kan het vermogen van de 5 verbindingen volgens deze uitvinding om de parasitaire protozo-ale groei en vermenigvuldiging te remmen aantonen.
Anti-malaria-bloedüitstrijkproef.
Muizen werden intraperitoneaal ingespoten met 5.000.000 geparasiteerde bloedcellen van een donor. Groepen 10 van 10 muizen ontvingen subcutaan toegediende inoculaties in doses, variërende van 0,15 tot 100 mg/kg, gesuspendeerd in 0,5 % methecel-oplossing (doses uitgedrukt als base). De te onderzoeken verbinding wordt herhaaldelijk ingespoten op de dag van de inoculatie (dag 1), dag 2 en dag 3. Bloeduitstrijken wor-15 den gemaakt op dagen 4, 5, 6 en 10 en het aantal parasitaire protozoën wordt waargenomen.
De preparaten volgens de onderhayige uitvinding kunnen in voor de toediening geschikte vormen worden bereid door menging van een doeltreffende enkelvoudige dosis-20 hoeveelheid van een verbinding-met de formule 3 met bekende bestanddelèn, die in het algemeen worden gebruikt bij de bereiding van therapeutische preparaten, die verschaft worden als tabletten, capsules, zuigtabletten, pillen, poeders, korrels, suspensies, olie en water, of water en olie emulsies, of ana-25 loge vormen, die oraal kunnen worden ingenomen. De behandeling van dieren kan worden uitgevoerd door opneming van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 in het dierlijke dieet met voer-supplement of opgelost in het yoor het dier bestemde vloeibare materiaal.
30 De verbindingen worden gemakkelijk geabsor beerd in de bloedstroom vanuit de maag en darmen wanneer zij oraal worden toegediend. De voorkeursbehandelingsmethode is daarom de orale toediening van het geneesmiddel, hetgeen eveneens de veiligste èn meest praktische toedieningswijze is.
35 Eventueel kunnen andere toedieningswijzen worden toegepast, bijvoorbeeld wanneer de mens of het dier niet kan eten of niet 8120313 w 57
< J
* > i
J
kan slikken of moeilijkheden heeft m et slikken, waaronder toe-dieningsmethodes, die het mogelijk maken dat het midden wordt geabsorbeerd in het maag-darm-kanaal, of die een oplossing van het middel direct afgeven aan de bloedstroom.
5 De toêdieningsmethode kan eveneens variëren in afhankelijkheid van het doel van de toediening. Bijvoorbeeld kan een toepassing als profylaxis of preventieve behandeling, een pre-immuniteit onderdrukkend middel of als behandeling van geïnfecteerde dieren verschillende behandelingsmethodes en do-10 seringsvormen vereisen.
De doseringsvoorschriften bij de uityoe-ring van de methodes volgens deze uitvinding zijn die welke een maximale therapeutische respons verzekeren, waarbij natuurlijk rekening moet worden gehouden met het feit dat bij het 15 kiezen van de geschikte dosering in ieder specifiek geval in beschouwing dient te worden genómen het gewicht van de patiënt, de algemene gezondheidstoestand, de leeftijd, de ernst van de stoornis en andere factoren, die de respons op het geneesmiddel kunnen beïnvloeden. De gemiddelde doeltreffende dosis ligt 20 tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 50 mg per kg lichaamsgewicht, waarbij ongeveer 1,0 tot ongeveer 10 mg/kg de voorkeur geniet.
Verder kan het actieve heterocyclische amidino-gesübstitueerde ureum alleen of in een mengsel met andere middelen met dezelfde of verschillende farmacologische 25 eigenschappen worden toegediend.
Hieronder volgen gedetailleerde voorbeelden, die veterinaire en farmaceutische preparaten, bevattende de actieve verbindingen met de formule 1, illustreren en die verder dienen als voorbeelden van de bereiding daaryan.
30 Voorbeeld VIII
25 g 1-/ 3-(2-pyridyl)propyl_/-3-(propyl-carbamoyl)guanidine-dihydrochloride en 175 g pinda-olie worden innig met elkaar gemengd. Porties van elk 200 mg van dit mengsel worden afgevuld in zachte gelatine-capsules, die dus 35 25 mg van de actieve verbinding bevatten. De capsules zijn ge schikt voor toediening aan mensen en kleine dieren als profylac- 8120313
A
58 tïcum of voor de behandeling van in het bloed zetelende parasitaire ziekten, waaronder malaria en hartworm.
Voorbeeld IX
10.000 tabletten voor orale toediening, 5 elk bevattende 50 mg, worden bereid uit de volgende types en hoeveelheden materialen:
Bestanddelen gram l-methyl-3-(propylcarbamoyl)-1-(2-/ pyridyl_/-ethyl)guanidine-dihydrochloride 500 10 Lactose U.S.P. 350
Aardappelzetmeel U.S.P. 346
Het mengsel wordt bevochtigd met een alko- holische oplossing van 20 g stearinezuur en gegranuleerd door een zeef. Het gegranuleerde materiaal wordt toegevoegd aan het 15 volgende mengsel:
Bestanddelen gram
Aardappelzetmeel U.S.P. 320
Talk 400
Magnesiumstearaat 500 20 Lactose 64
Het mengsel wordt grondig gemengd en samengeperst tot tabletten. De tabletten zijn in het bijzonder bruikbaar voor menselijk gebruik.
Voorbeeld X
25 Een elixir, waarin elke 5 ml 50 mg 1-carba- moyl-3-(2-pyridylmethyl)guanidine-dihydrochloride bevat, wordt bereid door verdunning van 750 ml invert suiker met 100 ml water en toevoeging daaraan van 0,3 g benzoëzuur en 10 g 1-pro-pylcarbamoyl-3-(2-/ 2-pyridyl_/ethyl)guanidine-dihydrobromide-30 hydraat. 100 ml alkohol (U.S.P., bevattende 0,2 g smaakstoffen) worden toegevoegd en water wordt toegevoegd tot een totaal volume van 1 liter. De oplossing wordt grondig gemengd, afgefiltreerd en gebotteld. Het preparaat is bruikbaar voor toediening aan mensen, kleine dieren en vogelsoorten voor de profylactische 35 behandeling bij de bestrijding van helminthische ziekten.
8120313 59
Voorbeeld XI
Capsules worden op de volgende wijze bereid: 150 g l-(propylcarbamoyl)-3-(4-pyridylmethyl)guanidine-succinaat 5 3 g magnesiumstearaat 2 g fijnverdeeld silica, verkocht onder het handelsmerk CAB-0-S1L door Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass., en 234 g lactose.
10 De bestanddelen worden grondig met elkaar gemengd en het mengsel wordt afgevuld in gelatine-capsules.
Elke capsule bevat 500 mg van het preparaat en dus 150 mg van het succinaat-zout. De capsules kunnen worden toegediend aan mensen of kleine dieren.
15 Voorbeeld XII
Tabletten worden bereid op de volgende wijze: 100 g 1-/ 3-(2-pyridyl)propyl_/-3-(propylcarbamoyl)-guanidine-dihydrochloride-hydraat 20 g maïszetmeel 20 14 g calciumcarbonaat en 1 g magnesiumstearaat.
De actieve verbinding en zetmeel worden grondig gemengd, bevochtigd met een 10 %fs gelatine-oplossing en gegranuleerd door persen door een zeef no. 20. De korrels 25 worden gedroogd, grondig gemengd met calciumcarbonaat en magnesiums tearaat en samengeperst tot tabletten, elk met een gewicht van ongeveer 125 mg en bevattende 100 mg. De tabletten zijn geschikt voor toediening aan mensen en kleine dieren.
Voorbeeld XIII
30. Samenstelling: 75 g 1-(propylcarbamoy1)-3-(2-pyridylmethyl)guanidine-dihydrochloridé 50 g microkristallijne cellulose 10 g polyvinylpyrrolidine, 35 5 g magnesiumstearaat en 85 g zetmeel.
8120313 60
De actieve verbinding en cellulose worden innig gemengd, bevochtigd met een polyvinylpyrrolidine-oplos-sing in water en gegranuleerd door persen door een zeef no. 10. De gedroogde korrels worden gemengd met zetmeel en magnesium-5 stearaat en worden samengeperst tot dragee-kernen, elk met een gewicht van 225 mg. De kernen worden nu voorzien van een elastische onderbekleding van een waterige suikeroplossing, bevattende 60 g poedervormige acaciagom, 60 g poedervormige gelatine en 600 g suiker per liter oplossing. Vervolgens wordt een be-10 stuivingspoedermengsel van 180 g poedervormige suiker, 60 g poedervormige zetmeel, 1 g poedervormige talk en 1 g poedervormige acaciagom aangebracht op de dragee-kernen. De bekleding met de gelatine-onderbekleding en de bestuiving worden ongeveer vijf malen herhaald. De aldus behandelde kernen worden in 15 een bekledingspan met suiker bekleed met behulp van een 60 %'s suikeroplossing. De bekleding mét suiker wordt herhaald totdat iedere dragee ongeveer 400 mg weegt. Het preparaat is geschikt voor toediening aan mensen en kleine dieren.
Voorbeeld XIV
20 Dit voorbeeld illustreert de toepassing van een representatief lid van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als anti-malaria-middel in een dierenvoer. Op analoge wijze als hieronder beschreven kunnen de resterende verbindingen, die door de onderhavige uitvinding worden omvat, 25 eveneens als actieve anti-malaria-middelen in dierenvoeders worden opgenomen.
Een gemedicamenteerd vogelvoer, bedoeld als beginvoer voor braadkippen, wordt bereid door menging van 0,005 gew.% l-(2.6-dimethylfenylcarbamoyl)-3-(2-pyridylmethyl)guani-30. dine in een basis-vogelrantsoen, bestaande uit 8120313 r
6J
4 * * t
Bestanddeel Hoeveelheid
Maismeel, No. 2 geel, gemalen, g 1123
Gestabiliseerd vet of plantaardige olie, g 60
Sojaboonoliemeel (laag vezelgehalte 50 % 5 eiwit) g 480
Maisglutenmeel, g 50
Vismeel, behandeld met antioxydans, 60 % eiwit, g 30
Oplosbare vis-stoffen, droge basis, g 10 10 Vlees- en beender-afval, 50 % eiwit, g 140
Gedroogde oplosbare mais-destillatie-stoffen, g 50
Alfalfa-meel, 17 % eiwit, 100.000 A/pound 30
Gejodeerd zout, g 5 15 Mangaansulfaat, voedingskwaliteit, g 0,75
Zinkcarbonaat of -oxyde, g 0,25
Riboflavine, g 3
Vitamine B^» mg’ 6
Calciumpantothenaat, g 5 20 Niacine, g 30
Gestabiliseerd vitamine A USP eenheden 6.000.000
Vitamine D^, IC eenheden 650.000
Vitamine E acetaat, ITJ 5.000
Vitamine E (menadion-natriumbisnlfiet) g 2 25 DL-methionine of hydroxy-analoog, pound 1
Antioxydans (ethoxyquine of gebutyleerd hydroxytolueen), pound 0,25
Analoge voeders, die willekeurige van de 30 actieve amidinoureum-verbindingen met de formule J bevatten, kunnen worden bereid.
Voorbeeld XV
Inkapseis van l-carbamoyl-3-(4-pyridyl-methyl)guanidine-dihydrochloride worden bereid volgens de proce-35 dure van het Amerikaanse octrooischrift 3.773.919 op de volgende wijze: poly-L-lactide 10,0 g en 1,0 g 1-carbamoy1-3-(4-pyridyl- 8120313 i ί :.
» 62 methyl)guanidine-dihydrochloride werden gemengd en verwarmd tot het smeltpunt van het lactide. Het mengsel werd afgekoeld en gemalen tot een poeder.
Voorbeeld XVI
5 Inkapseis van 1-/ 3-(2-pyridyl)propyl_/-3- (propylcarbamoyl)guanidine-dihydrochloride-hydraat worden bereid volgens de procedure van het Amerikaanse octrooischrift 3.523.906 op de volgende wijze: 5 g van het polycarbonaat van 3 2.2-bis(4-hydroxyfenyl)-propaan worden opgelost in 50 cm 10 methyleenchloride ter bereiding van een oplossing. In deze oplossing wordt 1 g salimomycine gedispergeerd. Deze oplossing wordt tot fijne druppeltjes geëmulgeerd in 150 ml ethyleengly-eol en het methyleenchloride wordt geleidelijk afgedampt. De vaste microcapsules worden door centrifugeren verzameld en met 35 water gespoeld.
Zoals hierboven werd vermeld maken de implantaten in de vorm van inkapseis de amidinoureum-verbinding vrij in een zodanige hoeveelheid, dat het bloed 10-20 nanogram % bevat. Zoals geïllustreerd in de voorbeelden kunnen variërende 20 types inkapseis worden gebruikt, die alle variërende vrijmakings-snelheden van de verbinding kunnen vertonen en het zal, indien de variatie in de grootten van dieren in aanmerking wordt genomen, duidelijk zijn dat variërende grootten van implantaten nodig zullen zijn in afhankelijkheid van de situatie. In het 25 algemeen echter zal de grootte van het implantaat variëren yan ongeveer 0,5 tot ongeveer 4 g en zo nodig kunnen meervoudige doseringsvormen worden toegèdiend aan grote dieren, zoals, runderen. De hoeveelheid amidinoureum in het implantaat kan variëren van ongeveer 5 tot 95 gew.%. Inkapseis kunnen worden ingébracht 30 via een insnijding in de huid of in het geval van microcapsules worden toegèdiend met behulp van een injecteerapparaat.
8120313

Claims (35)

1. Werkwijze voor de profylactische of curatieve therapie van mensen of dieren, met het kenmerk, dat 5 men daaraan een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de formule 1, waarin X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0 tot 3, Rj voorstelt een 5 tot 7 atomen bevattende ring of een 7 tot 13 atomen bevattende gecondenseerde of gebrugde ring, die 1 tot 4 heteroatomen van N, 0 of S kan bevatten, 10 en bevattende in totaal ongeveer 3 tot ongeveer 20 koolstof- atomen, en de N- of S-oxyden daarvan, R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of lager alkyl, en R^ en Rg voorstellen waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aralkyl of een heterocyclische groep, of R,- en Rg samen met het stikstofatoom, waar-15 aan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende ring vormen, die 0 tot 2 verdere heteroatomen van N, 0 of S kan bevatten, en de zuuradditiezouten daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie J, met het kenmerk, dat X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0, 1, 2 of 3,
20 Rj voorstelt een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5, 6 of 7 atomen bevattende ring, bevattende 1-3 heteroatomen van N, 0 of S, en N- en S-oxyden daarvan, R£ voorstelt waterstof of lager alkyl, en Rg en Rg voorstellen waterstof, lager alkyl, cycloalkyl, lager alkoxy of aralkyl, of Rg en Rg samen met het 25 stikstofatoom, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende heterocyclus vormen, en de zuuradditiezouten daarvan.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat voorstelt een heterocyclus, gekozen uit de 30. groep, bestaande uit 1-pyrrool, 2-pyrrool, 3-pyrroöl, 2-furan, 3-furan, 2-thiofeen, 3-thiofeen, 2-tetrahydrothiofeen, 3-tetra-hydrothiofeen, 1-imidazool, 2-imidazool, 4-imidazool, 5-imida-zool, 2-oxazool, 4-oxazoöl, 5-oxazool, 2-thiazool, 4-thiazool, 5-thiazool, 1-pyrazool, 3-pyrazool, 4-pyrazool, 5—pyrazool, 35 3-pyrrolidine, 2-pyrrolidine, 3-pyrrolidine, l-(3-pyrroline), 8120313 * . . ^ 4 J * 2-(3-pyrroline), 3-(3-pyrroline), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyri-dyl, 2-pyrimidine, 4-pyrimidine, 5-pyrimidine, 6-pyrimidine, 2-purine, 6-purine, 8-purine, 9-purine, 2-chinoline, 3-chino-line, 4-chinoline, 5-chinoline, 6-chinoline, 7-chinoline, 5 8-chinoline, 1-isochinoline, 3-isochinoline, 4-isochinoline, 5-isochinoline, 6-isochinoline, 7-isochinoline, 8-isochinoline of carbazool, waarbij deze heterocyclus mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd kan zijn door ring-substituenten, zoals waterstof, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, 10 halogeen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino.
4. Werkwijze "voor de behandeling van maag-15 darm-hyperaciditeit en nlcerogenê symptomen of stoornissen bij zoogdieren, met het kenmerk, dat men daaraan een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 3 toedient.
5. Werkwijze voor de behandeling van maag-20 darm-spasmen, met hét kenmerk, dat men aan een patiënt, die aan deze maag-darm-spasmen lijdt, een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 3 toedient.
6. Werkwijze voor de behandeling van 25 diarrhee bij mensen en zoogdieren, met het kenmerk, dat men daaraan een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 2 of 3 toedient.
7. Werkwijze voor de behandeling van arryth-mia bij een patiënt, die aan arrythmia lijdt, met het kenmerk, 3Q dat men aan deze patiënt een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 3 toedient.
8. Werkwijze voor de behandeling van mensen en dieren, die lijden aan protozoale infecties, met het kenmerk, dat men daaraan een preparaat, bevattende een doeltreffende hoe- 35 veelheid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 3, toedient. 8120313 * v v 0 *
9. Een verbinding met de formule 1, waarin X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0 tot 3, Rj voorstelt een hetero-cyclus, gekozen uit de groep, bestaande uit 1-pyrrool, 2-pyrrool, 3- pyrrool, 2-furan, 3-furan, 2-thiofeen, 3-thiofeen, 2-tetra-5 hydrothiofeen, 3-tetrahydrothiofeen, 1-imidazool, 2-imidazool, 4- imidazool, 5-imidazool, 2-oxazool, 4-oxazool, 5-oxazool, 2-thiazool, 4-thiazool, 5-thiazool, 1-pyrazool, 3-pyrazool, 4- pyrazool, 5-pyrazool, 1-pyrrolidine, 2-pyrrolidine, 3-pyrro-lidine, l-(3-pyrroline), 2-(3-pyrroline), 3-(3-pyrroline), 10 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidine, 4-pyrimidine, 5- pyrimidine, 6-pyrimidine, 2-purine, 6-purine, 8-purine, 9-purine, 2-chinoline, 3-cbinoline, 4-chinoline, 5-chinoline, 6- chinoline, 7-chinoline, 8-chinoline, 1-isochinoline, 3-iso-chinoline, 4-isochinoline, 5-isochinoline, 6-isochinoline, 15 7-isochinoline, 8-isochinoline of carbazool, waarbij deze heterocyclus mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd kan zijn door ring-substituenten, zoals waterstof, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, halogeen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl 20 lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkyl-acyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxydeamino, R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of lager alkyl, en Rg en Rg voorstellen waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aralkyl, of een heterocyclische groep, of Rg en Rg samen 25 met het stikstofatoom, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende ring vormen, die 0 tot 2 verdere hetero-atomen van N, 0 of S kan bevatten, en de zuuradditiezouten daarvan.
10. Een verbinding volgens conclusie 12, 30 mét hét kenmerk, dat Rj voorstelt êën van de heterocyclische groepen met de formules 18, .19 of 20, waarin m voorstelt 0 tot 4, en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, 35 carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, 8120313 1 Λ , A lager alkoxyamino en aralkoxyamino, en de zuuradditiezouten daarvan.
11. Een verbinding volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat Rj voorstelt een van de heterocyclische 5 groepen met de formules 21 of 22, waarin m voorstelt 0 tot 3, en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager 10 alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino, en de zuuradditiezouten daarvan.
12. Een verbinding volgens conclusies 10 of 11, met het kenmerk, dat R^ voorstelt fenyl of gesubstitueerd fenyl. ]5 13. Een verbinding volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R,. voorstelt een rest met de formule 23, waarin R' en R" voorstellen waterstof, halogeen, lager alkyl, halogeen lager alkyl, nitro, amino, acylamino, hydroxy, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, aeyloxy, cyano, halogeen lager alkoxy, 20 acyl of lager alkylsulfonyl, waarbij ten minste ëën van de groepen RT en R" een andere betekenis bezit dan waterstof, en de zuuradditiezouten daarvan.
14. Een verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat Rj voorstelt ëën van de heterocyclische 25 groepen met de formules 24, 25 of 26, waarin m voorstelt 0 tot 4, en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager 30 alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino en de zuuradditiezouten daarvan.
15. Een verbinding met de formule 27, waarin X voorstelt zuurstof of zwavel, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, R^ wordt gekozen uit de groep, bestaande uit 2-pyridyl, 3-pyridyl 35 en 4-pyridyl, en Rg voorstelt waterstof, Ihger alkyl of lager alkoxy en de zuuradditiezouten daarvan. 8120313 1 vV*. v * \
16. Een verbinding met de formule 27, met hét kenmerk, dat X voorstelt zuurstof of zwavel, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, Rj wordt gekozen uit de groep, bestaande uit 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl en 4-pyridylmethyl en Rg voor- 5 stelt waterstof, lager alkyl en lager alkoxy, en de zuuradditie-zouten daarvan.
17. Een verbinding volgens conclusies 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, of 16, met het kenmerk, dat X zuurstof voorstelt. 10 18. 1-propylcarbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)- guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 19. 1-carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 20. 1-propylcarbamoyl-3-(2-/ 2-pyridyl_/- 15 ethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 21. 1-propylcarbamoyl-3-(3-pyridylmethyl)-guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 22. 1-propylcarbamoyl-3-/ 3-(2-pyridyl)- propyl /guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 20 23. l-methyl-3-(propylcarbamoyl)-l-(2-/ 2- pyridyl_/ethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 24. 1-carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 25. 1-(2-pyridylmethylamidino)-3-(2.6-dimethyl- 25 fenyl)ureum en de zuuradditiezouten daarvan.
26. Een farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding volgens conclusie 9, 10, 1.1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 of 25 en een farmaceutische drager.
27. Een dierenvoer-toevoegsel, omvattende een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 en een eetbaar dragermateriaal. a, j 35 8120313 * GEWIJZIGDE Conclusies
1. Werkwijze voor de behandeling van maag-darm-hyperaciditeit, ulcèrogene symptomen of stoornissen, 5 arrythmia of protozoale infecties bij daaraan lijdende mensen of dieren, mét hét kenmerk, dat men daaraan een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de formule 1, waarin X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0 tot 3, Rj voorstelt een 5 tot 7 atomen bevattende ring of een 7 tot 13 atomen bevat-10 tende gecondenseerde of gêbrugde ring, die 1 tot 4 heteroatomen van N, 0 of S kan bevatten, en bevattende in totaal ongeveer 3 tot ongeveer 20 koolstofatomen, en de N- of S-oxyden daarvan, R2, R^ en R^ voorstellen waterstof of lager alkyl, en R^ en Rg voorstellen waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, 15 aryl, aralkyl of een heterocyclische groep, of R,- en R^ samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende ring vormen, die 0 tot 2 verdere heteroatomen van N, 0 of S kan bevatten, en de zuuradditiezouten daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, Rj voorstelt een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5, 6 of 7 atomen bevattende ring, bevattende 1 tot 3 heteroatomen van N, 0 of S, en N- en S-oxyden daarvan, R2 voorstelt waterstof of 25 lager alkyl, en R,. en R^ voorstellen waterstof, lager alkyl, cycloalkyl, lager alkoxy of aralkyl of R,- en Rg samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen beyattende heterocyclus vormen, en de zuuradditiezouten daarvan.
3. Werkwijze volgens conclusies J of 2, met 30 hét kenmerk, dat Rj voorstelt een heterocyclus, gekozen uit de groep, bestaande uit 1-pyrrool, 2-pyrrool, 3-pyrrool, 2-furan, 3-furan, 2-thiofeen, 3-thiofeen, 2-tetrahydrothiofeen, 3-tetra-hydrothiofeen, 1-imidazool, 2-imidazool, 4-imidazool, 2-oxa-zool, 4-oxazool, 5-oxazool, 2-thiazool, 4-thiazool, 5-thiazool, 35 3-pyrazool, 3-pyrazoöl, 4-pyrazool, 5-pyrazool, 3-pyrrolidine, 2-pyrrolidine, 3-pyrrolidine, l-(3-pyrroline), 2-(3-pyrroline), 8120313 3- (3-pyrroline), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidine, 4- pyrimidine, 5-pyrimidine, 6-pyrimidine, 2-purine, 6-purine, 8-purine, 9-purine, 2-chinoline, 3-chinoline, 4-chinoline, 5- chinoline, 6-chinoline, 7-chinoline, 8-chinoline, 1-iso-5 chinoline, 3-isochinoline, 4-isochinoline, 5-isochinoline, 6- isochinoline, 7-isochinoline, 8-isochinoline of carbazool, waarbij deze heterocyclns mono-, di-, tri- of tetra-gesubsti-tueerd kan zijn door ring-substituenten, zoals waterstof, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, halogeen, 10 nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino.
4. Een'verbinding met de formule 1, waarin 15 X voorstelt 0 of S, n voorstelt 0 tot 3, en Rj voorstelt een heterocyclus, gekozen uit de groep, bestaande uit 1-pyrrool, 2-pyrrool, 3-pyrrool, 2-furan, 3-furan, 2-thiofeen, 3-thiofeen, 2-tetrahydrothiofeen, 3-tetrahydrothiofeen, 1-imidazool, 2-imidazoól, 4-imidazool, 2-oxazool, 4-oxazool, 5-oxazool, 20 2-thiazool, 4-thiazoól, 5-thiazoól, 1-pyrazool, 3-pyrazool, 4- pyrazool, 5-pyrazool, 3-pyrrolidine, 2-pyrrolidine, 3-pyrro-lidine, l-(3-pyrroline), 2-(3-pyrroline), 3-(3-pyrroline), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidine, 4-pyrimidine, 5- pyrimidine, 6-pyrimidine, 2-puritte, 6-purine, 8-purine, 25 9-purine, 2-ehinoline, 3-chinoline, 4-chinoline, 5-chinoline, 6- chinoline, 7-ehinoline, 8-chinoline, J-isochinoline, 3-isochinoline, 4-isochinoline, 5-isochinoline, 6-isochinoline, 7- isochinoline, 8-isochiholine of carbazool, waarbij deze heterocyclus mono-, di-, tri- of tetra-gesubstitueerd kan zijn door 30. ring-substituenten, zoals waterstof, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, halogeen, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino, R^» ^3 en 35 R^ voorstellen waterstof of lager alkyl, en R^ en R^ voorstellen waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aralkyl of 8120313 * ί < i- een heterocyclische groep, of R5 ^ samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn vastgehecht, een 3 tot 7 atomen bevattende ring vormen, die 0 tot 2 verdere heteroatomen vanN, 0 of S kan bevatten, waarbij, wanneer Rj voorstelt 4-imidazool en 5 n 1-3 is, ëën van de groepen R,. of Rg een andere betekenis bezit dan H, en de zuuradditiezouten daarvan.
5. Werkwijze voor de behandeling van rnaag-darm-hyperaciditeit en nlcerogene symptomen of stoornissen bij zoogdieren, met het kenmerk, dat men daaraan een doeltreffende . J0 hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 4 toedient.
6. Werkwijze voor de behandeling van maag-dar.m-spasmen, met het kenmerk, dat men aan een patiënt, die aan deze maag-darm-spasmen lijdt, een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 4 toe- 1. dient.
7. Werkwijze voor de behandeling van diarrhee bij mensen en zoogdieren, met het kenmerk, dat men daaraan een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 4 toedient.
8. Werkwijze voor de behandeling van arryth- mia bij een patiënt, die aan arrythmia lijdt, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 4 toedient.
9. Werkwijze voor de behandeling van mensen 25 en dieren, die lijden aan protozoale infecties, met het kenmerk, dat men daaraan een preparaat, bevattende een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 4, toedient.
10. Een verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj voorstelt een van de heterocyclische 30. groepen met de formules 18, 19 of 20, waarin m 0 tot 4 is, en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager 35 alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino, en de zuuradditiezouten daarvan. 8120313 J . . · Φ JJ. Een yerbinding volgens conclusie 4, mét hét kenmerk, dat Rj voorstelt ëën van de heterocyclische groepen met de formules 21 of 22, waarin m 0 tot 3 is, en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaande 5 uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager al-koxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxy-amino en aralkoxyamino, en de zuuradditiezouten daarvan. 10 3 2'. Een verbinding volgens concbsies 30 of 33, met het kenmerk, dat R^ voorstelt fenyl of gesubstitueerd fenyl.
13. Een verbinding volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R,. voorstelt een rest met de formule 23 15 en waarin R’ en R" voorstellen waterstof, halogeen, lager alkyl, halogeen lager alkyl, nitro, amino, acylamino, hydroxy, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, acyloxy, cyano, halogeen lager alkoxy, acyl of lager alkylsulfonyl, waarbij ten minste ëën van de groepen R’ en R" een andere betekenis bezit dan waterstof, en 20 de zuuradditiezouten daarvan,
14. Een verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj voorstelt ëën van de heterocyclische groepen met de formules 24, 25 of 26, waarin m 0 tot 4 is en R voorstelt een ring-substituent, gekozen uit de groep, bestaan-25 de uit halogeen, lager alkyl, lager alkenyl, aryl, lager alkynyl, aralkyl, nitro, cyano, sulfonyl, hydroxyl, carboxyl, lager alkanoyl, lager alkoxy, aryl lager alkoxy, halogeen lager alkoxy, amido, amino, lager alkylacyloxy, alkylamino, lager alkoxyamino en aralkoxyamino, en de zuuradditiezouten daarvan.
15. Een verbinding met de formule 27, met het kenmerk, dat X voorstelt zuurstof of zwavel, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, Rj wordt gekozen uit de groep, bestaande uit 2-pyridyl, 3-pyridyl en 4-pyridyl, en Rg voorstelt waterstof, lager alkyl of lager alkoxy, en de zuuradditiezouten daarvan. 35 16, Een verbinding met de formule 27, waarin X voorstelt zuurstof of zwavel, n voorstelt 0, 1, 2 of 3, Rj 8120313 1. w * * s> 12 wordt gekozen uit de groep, bestaande uit 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl en 4-pyridylmethyl, en R^ voorstelt waterstof, lager alkyl en lager alkoxy, en de zuuradditiezouten daarvan.
17. Een verbinding volgens conclusies 4, 10, 5 11, 12, 13, 14, 15 of 16, mét het kenmerk, dat X zuurstof voor stelt. 18. 1-propylcarbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 19. 1-carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)guani- 10 dine en de zuuradditiezouten daarvan. 20. 1-propylcarbamoyl-3-(2—/ 2-pyridyl_/ ethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 21. l-propylcarbamoyl-3-(3-pyridylmethyl)-guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 15 22. l-propylcarbamoyl-3-/ 3-(2-pyridyl)- propyl_/guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 23. l-methyl-3-(propylcarbamoyl)-1-(2-/ 2-pyridyl_/ethyl)guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 24. 1-carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)- 20 guanidine en de zuuradditiezouten daarvan. 25. l-(2-pyridylmethylamidino)-3-(2.6-di-methylfenyl)ureum en de zuuradditiezouten daarvan.
26. Een farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding volgens conclusies 4, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 25 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, of 25 en een farmaceutische drager.
27. Een dierenvoer-toevoegsel, omvattende een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 en een eetbaar dragermateriaal. 30 8120313
NL8120313A 1981-08-24 1981-08-24 Heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan. NL8120313A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8101146 1981-08-24
PCT/US1981/001146 WO1983000627A1 (en) 1981-08-24 1981-08-24 Heterocyclic amidino substituted ureas and their pharmaceutical uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8120313A true NL8120313A (nl) 1983-07-01

Family

ID=22161395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8120313A NL8120313A (nl) 1981-08-24 1981-08-24 Heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4707478A (nl)
EP (1) EP0086775A4 (nl)
JP (1) JPS58501468A (nl)
AU (1) AU543834B2 (nl)
CA (1) CA1210394A (nl)
CH (1) CH656125A5 (nl)
DE (1) DE3152942T1 (nl)
DK (1) DK181583D0 (nl)
GB (1) GB2115419B (nl)
NL (1) NL8120313A (nl)
SE (1) SE452007B (nl)
WO (1) WO1983000627A1 (nl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3887800D1 (de) * 1987-08-04 1994-03-24 Ciba Geigy Substituierte Guanidine.
CA2116621C (en) * 1993-03-03 2001-07-24 Rene C. Gaudreault Novel anticancer agents
US5750547A (en) * 1995-01-06 1998-05-12 Universite Laval Certain carbanate anti-cancer agents
AUPN193095A0 (en) * 1995-03-24 1995-04-27 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Potassium ion channel blockers
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
CN114292225B (zh) * 2022-01-10 2023-07-11 万华化学集团股份有限公司 一种季铵型强碱性阴离子交换树脂及其催化制备甲基丙烯酸缩水甘油酯的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1194835A (en) * 1966-07-07 1970-06-10 Wellcome Found Novel 1-Amidino-3-Phenyl-Urea Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
US3798269A (en) * 1968-08-05 1974-03-19 R Cutler Amidinoureas and amidinothioureas
US3984467A (en) * 1969-03-03 1976-10-05 Sterling Drug Inc. Anthelmintic 1-(substituted phenyl)-3-alkanimidoyl ureas
US3933794A (en) * 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
US4220658A (en) * 1972-09-22 1980-09-02 William H. Rorer, Inc. Treatment of hypertension with amidinoureas
US4025652A (en) * 1975-03-31 1977-05-24 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4060635A (en) * 1975-03-31 1977-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for treating diarrhea
US4009163A (en) * 1973-08-24 1977-02-22 Sterling Drug Inc. Amidinoureas and amidinothioureas
US4163022A (en) * 1975-02-03 1979-07-31 Cooper Laboratories, Inc. Carbamylguanidine antimicrobial compounds
US4088785A (en) * 1976-03-25 1978-05-09 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for the treatment of cardinascular disorders
US4058557A (en) * 1976-03-30 1977-11-15 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4169155A (en) * 1976-03-30 1979-09-25 William H. Rorer, Inc. Method for treatment of gastrointestinal secretory and ulcerogenic disease conditions or symptoms in mammals
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
JPS53108970A (en) * 1977-03-07 1978-09-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel guanidine derivative and its preparation
US4166860A (en) * 1977-10-11 1979-09-04 William H. Rorer, Inc. Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors
US4304786A (en) * 1978-09-14 1981-12-08 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4225315A (en) * 1978-11-13 1980-09-30 William H. Rorer, Inc. Triazinones from amidinoureas
DE2853220A1 (de) * 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US4241087A (en) * 1979-04-02 1980-12-23 William H. Rorer, Inc. Dysmenorrhea treatment
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4486439A (en) * 1981-08-24 1984-12-04 William H. Rorer, Inc. Treatment of coccidiosis

Also Published As

Publication number Publication date
GB2115419A (en) 1983-09-07
SE8302283D0 (sv) 1983-04-22
DK181583A (da) 1983-04-25
JPS58501468A (ja) 1983-09-01
WO1983000627A1 (en) 1983-03-03
EP0086775A4 (en) 1984-09-05
GB8310965D0 (en) 1983-05-25
SE452007B (sv) 1987-11-09
DK181583D0 (da) 1983-04-25
AU543834B2 (en) 1985-05-02
GB2115419B (en) 1985-10-02
EP0086775A1 (en) 1983-08-31
AU7539481A (en) 1983-03-08
US4707478A (en) 1987-11-17
CH656125A5 (en) 1986-06-13
DE3152942T1 (de) 1983-12-15
SE8302283L (en) 1983-04-22
CA1210394A (en) 1986-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4544670A (en) Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE2643670C2 (de) 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3155571A (en) Anthelmintic compositions and methods of using same
NL8120313A (nl) Heterocyclische amidino-gesubstitueerde ureums en de farmaceutische toepassingen daarvan.
US3846553A (en) 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
US3429890A (en) Certain 2-thiazolylbenzimidazole-1-oxy derivatives
US3336192A (en) Anthelmintic substituted benzimidazole compositions
US4230713A (en) Heterocyclic tetrahydro-1-alkyl-4-oxo-1H-imidazol-2-ylidene urea and phenyl esters of tetrahydro-1-alkyl-4-oxo-1H-imidazol-2-ylidene carbamic acid compounds
DE69215482T2 (de) 2,2&#39;-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum
US4082851A (en) Sulphonamides, compositions containing the same and methods for using the same in the treatment of hypertension or odemeas
US4241068A (en) 2-(Pyridyl-amino)-benzoic acids and salts thereof
DK154136B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider
US3454587A (en) Novel substituted 4-aminonicotinoyl compounds and salts thereof
US4006233A (en) N-(pyrimidinyl)-tricyclo[3(or 4).2.2.02,4(or 5) ]-non (or dec)ene-dicarboximides
US3654296A (en) 2-chlorobenzothiazolecarboxamides
NL8301269A (nl) Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten.
US3928437A (en) Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas
US3786050A (en) Diphenyl sulfones
US4154947A (en) Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines
US4058520A (en) Aminoalkylthiopyridazine compounds
US3983130A (en) Anthelmintic isothiocyanobenzoxazoles
US4064243A (en) Heterocyclic-substituted 1,3,5-oxadiazin-2-one compounds useful for combatting coccidiosis
US4443456A (en) Pyridyl alkylene amidinoureas

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed