CH656125A5 - Heterocyclic amidino-substituted ureas - Google Patents

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CH656125A5
CH656125A5 CH2394/83A CH239483A CH656125A5 CH 656125 A5 CH656125 A5 CH 656125A5 CH 2394/83 A CH2394/83 A CH 2394/83A CH 239483 A CH239483 A CH 239483A CH 656125 A5 CH656125 A5 CH 656125A5
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CH
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urea
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guanidine
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CH2394/83A
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William Lyon Studt
Harry Karl Zimmerman
Stuart Alan Dodson
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Rorer Int Overseas
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von heterocyclischen amidinosubstituierten Harnstoffen und Thioharnstoffen, welche gastrointestinale, car-diovasculare und antiparasitäre Wirkung aufweisen, sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen und Tierfutterzusätze, welche solche Verbindungen enthalten.
Phenylamidinoharnstoffe und ihre Verwendung als anti-sektretorische, antispasmodische, antiulcerogene, anästhetische und antidiarrheale Mittel wurde in «Arzneimittelforschung» 28 (II), 1433-1480 (1978), und in den U.S. Patenten 4 025 652,4 058 557,4 060 635,4 088 785,4 155 564, 4115 647,4117 165,4 147 804,4 150 154,4 169 155, 4 178 387,4 204 000 und 4 220 658 beschrieben.
Die U.S. Patente 3 798 269 und 4 009 163 offenbaren Pi-peridinoalkyl- und Morpholinoalkyl-amidinoharnstoffe mit biocider und biostatischer Wirksamkeit, insbesondere mit antibakterieller und antifungaler Wirksamkeit, welche sich als Desinfektionsmittel und zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten eignen.
Das U.S. Patent 4 166 860 beschreibt 4-Imidazolyl-alkyl-amidino-harnstoffe mit gastrosekretorischer Wirksamkeit, welche sich zur Behandlung von Achlorhydrie eignen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind in Anspruch 1 definiert. Sie ermöglichen die Behandlung von Menschen
656 125
und Tieren, welche von gastrointestinalen Störungen, car-
substituierten Harnstoffen oder Thioharnstoffen der Formel diovascularen Störungen, diarrhealen Störungen und parasi- I enthalten.
tären Infektionen befallen sind, mit Zusammensetzungen, welche eine wirksame Menge an heterocyclischen amidino-
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formeln II bis IV:
II
c CH2 ) N C N c :
N.
Rc
H
VR,
,Rr
■R<
[II]
[III]
NH
CCHO N C N C N
w Ii I I
Rr
R,
H
[IV]
in welchen R2, Rs und R6 die in der obigen Formel I angegebene m 0 bis 4 ist; 40 Bedeutung aufweisen.
n 0,1,2 oder 3 bedeutet; Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen-
R einen Ringsubstituenten wie oben beschrieben darstellt den Erfindung ist eine Verbindung gemäss den Formeln V
und die N-Oxide des Pyridylstickstoffatoms und oder VI:
CCH2)n N C N
R,
H
-N
SR
4 [V]
6 [VI]
in welchen m 0 bis 3 ist; n 0. 1,2 oder 3 bedeutet;
R einen Ringsubstituenten wie oben beschrieben darstellt und die S-Oxide des Thiophenschwefelatoms, wie Thiophe-nylsulfoxid und Thiophenylsulfon;
5
656125
R2, R5 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel II, III, IV, V und VI, in welcher X, m, n, R und R2 die oben beschriebene Bedeutung aufweisen und einer der Reste R5 und R6 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet. Die am meisten bevorzugten substituierten Phenylgruppen sind jene, welche or-tho- und diorthosubstituiert sind.
In jeder Diskussion der wahren Struktur eines Amidino-harnstoffes, muss die Tautomerie berücksichtigt werden. Es sollte für einen Fachmann klar sein, dass die Amidinoharn-stoffkette legitimerweise in jeder von verschiedenen tautome10
ren Formen dargestellt werden kann. Wenn der Amidino-harnstoff in Lösung ist, kann die eine Form über die andere dominieren, je nach dem Grad und dem Sitz der Substitution und der Natur des Lösungsmittels. Die Konversionsgeschwindigkeit von einem Tautomer in das andere hängt von der Natur des Lösungsmittels, dem Grad an erlaubter Wasserstoffbindung, der Temperatur und möglicherweise anderen Faktoren (wie pH, spurenweise Verunreinigungen und dergleichen) ab.
Um zu illustrieren, was mit dem obigen gemeint ist, wurde eine Anzahl solcher Strukturen im folgenden dargestellt, um nur eine der erfindungsgemässen Verbindungen zu zeigen:
• C NHCH-
656125 6
Selbstverständlich sind andere Strukturen möglich, wie jene mit Wasserstoffbindungen.
.nhch.
h\
\n/ %>nhch:
ch2 n—c,
Ferner kann das heterocyclische Atom zu Strukturen führen, welche Wasserstoffbindungen reflektieren.
■h
Wie hier und im Laufe der Beschreibung verwendet, sind die folgenden Ausdrücke, sofern nichts anderes angegeben ist, wie folgt zu verstehen:
«Alkyl» bedeutet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, welcher entweder geradkettig oder verzweigtket-
tig sein kann. Bevorzugte Gruppen weisen nicht mehr als 25 etwa 12 Kohlenstoffatome auf und können Methyl, Äthyl und strukturelle Isomere von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl sein.
«Niederalkyl» bedeutet eine Alkylgruppe wie oben mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete niedere Alkylgruppen 30 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl.
«Cycloalkyl» bedeutet eine aliphatische monocyclische gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl 35 und Cyclohexyl.
«Alkenyl» bedeutet einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff. Bevorzugte Gruppen weisen nicht mehr als etwa 12 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Kohlenstoff-Doppelbindungen auf und können gerade oder verzweigte 40 Ketten einschliessen und können alle strukturellen und geometrischen Isomere von Äthenyl, Propylenyl, Butenyl, Pen-tenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Unde-cenyl und Dodecenyl oder Butadienyl, Pentadienyl, usw. sein. Ebenfalls eingeschlossen sind die Cycloalkylengruppen, 45 wie Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, usw. und die Cycloalkylengruppen, wie Cyclo-propylenylmethyl und Cyclohexenylmethyl und dergleichen.
«Niederalkenyl» bedeutet Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propylen, Butylen, Isobutylen, so usw., einschliesslich aller struktureller und geometrischer Isomeren davon.
«Alkynyl» bedeutet einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff. Bevorzugte Gruppen weisen nicht mehr als etwa 12 Kohlenstoffatome auf und enthalten ein bis meh-55 rere Dreifachbindungen, einschliesslich jeder struktureller oder geometrischer Isomeren von Acetylenyl, Propynyl, Bu-tynyl, Pentynyl, Hexynyl, Heptynyl, Octynyl, Nonynyl, De-cynyl, Undecynyl, Dodecynyl, usw.
«Niederalkynyl» bedeutet Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlen-60 stoffatomen, wie die strukturellen und geometrischen Isomeren von Propargyl, Butynyl, Pentynyl, usw.
«Aryl» bedeutet Phenyl und substituiertes Phenyl.
«Substituiertes Phenyl» bedeutet eine Phenylgruppe, in welcher ein oder mehrere Wasserstoffe durch gleiche oder 6s verschiedene Substituenten ersetzt wurden, einschliesslich Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Hydroxyl, Niederalkoxy, Aryl-niederalkoxy, Acyloxy, Cyano, Halogen-niederalkoxy oder Niederalkyl-
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sulfonyl. Die bevorzugte substituierte Phenylgruppe ist Phenyl, in welchem die 2- und 6-Stellungen substituiert sind.
«Aralkyl» bedeutet ein Alkyl (vorzugsweise ein niederes Alkyl), in welchem ein oder mehrere Wasserstoffe durch einen Arylrest (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl) ersetzt sind, z. B. Benzyl, Phenäthyl, usw.
«Heterocyclischer Rest» bedeutet einen Rest, wie er in Patentanspruch 1 für R! definiert ist, wobei der Heterocy-clus mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niedercarboalkoxy, Niederalkoxy, Aryl-niederalkoxy, Halogen-niederalkoxy, Amido, Amino, Nie-deralkylamino, Aralkylamino, Niederalkoxyamin und Aral-ky lamino.
«Substituierter Heterocyclus» bedeutet ein Heterocyclus, in welcher ein oder mehrere Wasserstoffe an den Ringkohlenstoffen durch Substituenten, wie sie oben im Zusammenhang mit substituiertem Phenyl angegeben wurden, ersetzt wurden.
Die Bezeichnung «Halogen» umfasst alle vier Halogene, nämlich, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Halogenalkyle, Halogenphenyl und halogensubstituiertes Pyridyl umfassen Gruppen, welche mehr als einen Halogensubstituenten aufweisen, wobei diese gleich oder verschieden sein können, wie Trifluormethyl, l-Chlor-2-bromäthyl, Chlorphenyl, 4-Chlorpyridyl, usw.
«Acyloxy» bedeutet einen organischen Säurerest einer niederen Fettsäure oder einer aromatischen Säure, wie Acetoxy, Propionoxy, Benzoyloxy und dergleichen.
«Acyl» bedeutet einen organischen Rest der Formel RCO, in welcher R Alkyl oder einen aromatischen Rest bedeutet, wie Niederalkanoyl und Aroyl. Beispiele für Acyl-gruppen sind Acetyl, Benzoyl, Naphtoyl, usw.
«Niederalkanoyl» bedeutet den Acylrest einer niederen
Fettsäure, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Stearoyl und dergleichen.
«Alkoxy» soll Hydroxyalkylgruppen umfassen, vorzugsweise Hydroxy-niederalkylgruppen, wie Methoxy, Äthoxy, 5 n-Propoxy, i-Propoxy und dergleichen.
Die bevorzugten «Aralkyl»-Gruppen sind Benzyl und Phenäthyl.
Die bevorzugte «Halogen-niederalkyl»-Gruppe ist Trifluormethyl.
io Die bevorzugte «Halogen-niederalkoxy»-Gruppe ist Tri-fluormethoxy.
Es ist in pharmazeutischen Fachkreisen bekannt, dass nicht-toxische Säureadditionssalze von pharmacologischen aktiven Aminverbindungen in ihren Wirksamkeiten nicht i5 von der entsprechenden freien Base abweichen. Die Salze ergeben lediglich einen bequemen Löslichkeitsfaktor.
Die erfindungsgemässen Amidinoharnstoffe können leicht in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze umgewandelt werden nach üblichen Methoden. Die nicht-toxischen 20 Salze der vorliegenden Erfindung werden aus der Amidino-harnstoffbase und einer Säure gebildet, welche pharmakologisch in den vorgesehenen Dosierungen annehmbar ist. Solche Salze umfassen jene, welche aus anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren, Säuren mit hohem 25 Molekulargewicht, usw. gebildet werden. Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ben-zolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Glucolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoe-30 säure, Nicotinsäure, Phthalsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Abietinsäure, usw.
Repräsentative Beispiele der Verbindungen der Formel I sind in Tabelle I angegeben.
Die in der untenstehenden Tabelle verwendeten und sich 35 auf die Verbindungen beziehende Nomenklatur ist die folgende:
R]_CCh2)„
.N.
Amidino
Es ist zu verstehen, dass eine andere Nomenklatur verwendet werden kann, um die erfindungsgemässen Verwendungen adéquat zu beschreiben, wobei eines dieser Nomenklatursysteme auf der Guanidinstruktur
NH
!
rN"
-N,
beruht, und welches System in den weiter unten beschriebenen präparativen Beispielen verwendet wurde.
Tabelle I
3-(2-Pyridylamidino)-3-(2-Pyridylamidino)-3-(2-Pyridylamidino)-3-(2-Pyridylamidino) 3-(2-Pyridylamidino} 3-(2-Pyridylamidino) 3-(2-Pyridylamidino)
1 -methylharnstoff
1-äthylharnstoff
1-propylharnstoff
■1 -i-propylharnstoff
1-butylharnstoff
• 1 -i-butylharnstoff
■1-pentylharnstoff
3-(2-Pyridylamidino)-1 3-(2-Pyridylamidino)-l so 3-(2-Pyridylamidino)-l 3-(2-Pyridylamidino)-l 3-(2-Pyridylamidino)-1 3-(2-Pyridylamidino)-l 3-(2-Pyridylamidino)-1 3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridylj-3-(2-[3-M ethylpy ridylj-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl]' 3-(2-[3-Methylpyridyl]-3-(2-[3-Methylpyridyl] 3-(2-[3-Methylpyridyl] h am stoff
55
60
propargylharnstoff -allylharnstoff -(N,N-dimethyl)-harnstoff -(N,N-diäthyl)-harnstoff -(N,N-tetramethylen)-harnstoff -(N,N-pentamethylen)-harnstoff -(N,N-hexamethylen)-harnstoff amidino)-1 -methylharnstoff amidino)-1 -äthylharnstoff amidino)-1 -propylharnstoff amidino)-1 -i-propylharnstoff amidino)-1 -i-butylharnstoff amidino)-1 -pentylharnstoff amidino)-1 -allylharnstoff amidino)-1 -propargylharnstoff amidino)-l-cyclopropylharnstoff amidino)-1 -benzylharnstoff •amidino)-l-(N,N-dimethyl)-harnstoff amidino)-1 -(N,N-diäthyl)-harnstoff ■amidino)-l-(N,N-tetramethylen)-
656 125
3-(2-[3-Methylpyridyl]-amidino)-1 -(N,N-pentamethylen)-harnstoff
3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-methylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -äthylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-propylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-i-propylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-butylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -i-butylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -t-butylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-pentylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-allylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -cyclopropylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -cyclobutylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-benzylharnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -(N,N-dimethyl)-harnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-(N,N-diäthyl)-harnstoff 3-(2-[3-Chlorpyridyl]-amidino)-l-(N,N-tetramethylen)-harn-stoff
3-(2-Pyridylamidino)-l-(N,N-[3'-methyl-3'-azapentamethy-len])-harnstoff
3-(2-Pyridylamidino)-1 -(N,N-[3'-oxapentamethylen])-harn-stoff
3-(3-Pyridylamidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -äthylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -propylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-i-propylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-butylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -i-butylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-t-butylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -pentylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -allylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -cyclobutylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-cyclohexylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -benzylharnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-(N,N-diäthyl)-harnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-1 -(N,N-dimethyl)-harnstoff 3-(3-Pyridylamidino)-l-(N,N-pentamethylen)-harnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -äthylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-l-propylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -i-propylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -butylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-l-t-butylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -pentylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -hexylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -allylharnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -(N,N-dimethyl)-harnstoff 3-(4-Pyridylamino)-l-(N,N-diäthyl)-harnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-i-(N-methyl-N-äthyl)-harnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -(N,N-tetramethylen)-harnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-1 -(N,N-pentamethylen)-harnstoff 3-(4-Pyridylamidino)-l-(N,N-hexamethylen)-harnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-[2-ÄthyIpyridyl]-amidino)-1 -äthylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-l-propylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -butylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -i-butylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-l-pentylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -allylharnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -(N,N-dimethyl)-harnstoff 3-(4-[2-ÄthylpyridyI]-amidino)-1 -(N,N-diäthyl)-harnstoff 3-(4-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-l-(N,N-tetramethylen)-harn-stoff
3-(4-[2,6-Dichlorpyridyl]-amidino)-l-methyI-harnstoff 3-(4-[2,6-Dimethylpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-[2-Methyl-6-chlorpyridyl]-amidino)-l-methyIharnstoff 3-(2-Thiophenylamidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-Thiophenylamidino)-1 -methylharnstoff
3-(2-[5-Methylthiophenyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-[5-Chlorthiophenyl]-amidino)-3-methylharnstoff 3-(2-Pyridyl-N-oxyamino)-l-(N,N-dimethyl)-harnstoff 3-(2-[3-Cyanopyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff s 3-(2-[6-Chlorpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-[6-Methylpyridyl]-amidino)-l-methylharnstoff 3-(2-[3-Äthylpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-[2-Methylpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-[2-Äthylpyridyl]-amidino)-l-methylharnstoff io 3-(3-[2,6-Dimethylpyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-[3-Cyanothiophenyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-[2-Methoxypyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-[2-Äthoxypyridyl]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-[2-Chlorpyridylj-amidino)-l-methylharnstoff 15 l-(2-Furylamidino)-harnstoff 1 -(3-Furylamidino)-harnstoff l-(2-[3-Methylfuryl]-amidino)-harnstoff 3-(2-FuryIamidino)-l-äthylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-propylharnstoff 20 3-(2-Furylamidino)-l -i-propylharnstoff 3-(2-F urylamidino)-1 -butylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-i-butylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-sec.-butylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-1 -t-butylharnstoff 25 3-(2-Furylamidino)-1 -pentylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-1 -hexylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-1 -heptylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-cyclopropylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-cyclobutylharnstoff 30 3-(2-Pyridyl-N-oxid-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Pyridyl-N-oxid-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Pyridyl-N-oxid-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-1 -methylharnstoff 3-(3-Furylamidino)-1 -methylharnstoff 35 3-( 1 -Imidazoalamidino)-l -methylharnstoff 3-(2-Imidazoalamidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Imidazoalamidino)-l-methylharnstoff 3-(2-Oxazoalamidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Oxazoalamidino)-1 -methylharnstoff 40 3-(5-Oxazoalamidino)-l -methylharnstoff 3-(2-Thiazoalamidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Thiazoalamidino)-1 -methylharnstoff 3-(5-Thiazoalamidino)-1 -methylharnstoff 3-( 1 -Pyrazoalamidino)-1 -methylharnstoff 45 3-( 1 -[3-Pyrrolino]-amidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Pyrrolinoamidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Pyrimidinoamidino)-1 -methylharnstoff 3-(4-Pyrimidinoamidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Chinolinoamidino)-l-methylharnstoff so 3-(4-Chinolinoamidino)-1 -methylharnstoff 3-( 1 -Isochinolinoamidino)-1 -methylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-cyclopentylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-cyclohexylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-1 -phenylharnstoff 55 3-(2-Furylamidino)-1 -benzylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-phenäthylharnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-(N-methyl-N-benzyl)-harnstoff 3-(2-Furylamidino)-l-(N,N-dibenzyl)-harnstoff 1 -( 1 -Imidazolylamidino)-harnstoff 6o 1 -( 1 -[2-Methylimidazolyl]-amidino)-harnstoff l-(4-Imidazolylamidino)-harnstoff 1 -(4-[ 1 -Methylimidazoal]-amidino)-harnstoff l-(4-[2-MethyIimidazolyl]-amidino)-harnstoff l-(2-Imidazolylamidino)-harnstoff 65 1 -(2-Oxazolylamidino)-harnstoff l-(2-[4-Methyloxazolyl]-amidino)-harnstoff 1 -(4-Oxazolylamidino)-harnstoff l-(4-[2-Methyloxazolyl]-amidino)-harnstoff
9
656125
1 -(5-Oxazolylamidino)-harnstoff l-(5-[2-Methyloxazolyl]-amidino)-harnstoff l-(4-Thiazolylamidino)-harnstoff l-(4-[5-Methylthiazolyl]-amidino)-harnstoff l-(5-Thiazolylamidino)-harnstoff l-(5-[4-Methylthiazolyl]-amidino)-harnstoff
1 -( 1 -Pyrazolylamidino)-harnstoff l-(l-[3-Pyrrolinoyl]-amidino)-harnstoff l-(2-[3-Pyrrolinoyl]-amidino)-harnstoff
1 -(1 -[2-Methyl-3-pyrrolinoyl]-amidino)-harnstoff l-(l-[3-Methyl-2-pyrrolinoyl]-amidino)-harnstoff
1 -( 1 -Pyrrolidinoylamidino)-harnstoff l-(l-[2-Methylpyrrolidinoyl]-amidino)-harnstoff l-(2-Pyrrolidinoamidinoyl)-harnstoff 1 -(2-[ 1 -Methylpyrrolidinoyl]-amidino)-harnstoff l-(2-Pyrimidinoamidino)-harnstoff l-(2-[4-Methylpyrimidino]-amidino)-harnstoff s 1 -(4-Pyrimidinoamidino)-harnstoff l-(4-[2-Methylpyrimidino]-amidino)-harnstoff l-(2-Chinolinoamidino)-harnstoff l-(2-[3-Methylchinolino]-amidino)-harnstoff l-(4-Chinolinoamidino)-harnstoff io 1 -(4-[2-Methylchinolino]-amidino)-harnstoff l-(4-[Methylchinolino]-amidino-harnstoff 1 -( 1 -Isochinolinoamidino)-harnstoff
Tabelle I-A
NH
II
R NHC NHC
a
/°
\
N
/Rp
WR£
Ra
RS
r6
Cl
H
-CH,
H
-C2H5
H
-CH,
Cl
H
-C,H,
11
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
656 125
12
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
R5
Rr,
H
H
H
-CH,
■ N
H
H
-N
H
-CH,
-N
/
H
-C2H5
N.
N-
/
H
H
.N/
1
H
H
-CH,
656125
14
Fortsetzung der Tabelle I-A
Rs
R,,
H
H
H
-CH,
H
-C,Hc
H
H
H
-CH,
H
-C2HS
15
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
R«
ch.
/T
n yw—ch,
vch,
H
-OCH,
PH
/T .
n h-ch,
\
■\
ch.
-CH,
-CH,
ch.
n w-ch.
V_.
kch,
-CH,
-C2H5
C2H5
ch,
H
H
C2H5
ch,
H
-CH,
C2H5
:h.
H
-C,H«
656 125
16
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
R.<
•ch2-
H
H
-CH,
H
0
H
-CH,
0-
ch2-
H
-C,Hc
H
-CH,
-CH,
-CH,
ch,
<N
cho-
-H
-CH,
19 656125
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra R s Rr,
656 125
20
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
Rfi ch2ch2-
h
-ch,
ch2ch2-
h
-c.h5
h
-och,
-ch,
-ch,
-ch,
-c,h5
CH2CH2"
h h
21
Fortsetzung der Tabelle I-A
656125
Ra
R6
2"
,ch2ch2-
h
-ch,
h
-c2hs
CH2CH2-
H
h ch2ch2-
h
-ch,
ch2ch2-
h
-c2hs ch2ch2-
-ch,
-ch,
ch2ch2-
h
-och,
656 125
22
Fortsetzung der Tabelle I-A
R5
Rd ch-
/
ch2ch2-
.N
h
-ch,
ch,
ch2ch2-
-ch3
-ch,
ch,
ch2ch2-
:n'
-c2h5
-c2h5
ch2ch2-
-ch,
-ch,
ch2ch2-
h
-c2h5
r
V
n ch 2 ch 2 ~
h h
23
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
Ra
V
,ch2ch2-
H
-CH,
-N
,ch2ch2-
H
H
.n ch2ch2
H
-CH,
-n
CH2CH2"
h
H
-C2H5
n.
ch2ch2-
H
H
n-
.CH2CH2-
•r
H
-CH,
_N
-ch2ch2-
:W
H
H
656 125
24
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
R5
Rr,
n
CH2CH2"
N
H
-CH,
ch2ch2-
=N
-CH.
-CH3
.n ch2ch2-
:N'
-H
-CH,
n
•n<
ch2ch2-
-H
-C,H5
n ch2ch2-
N
-CH,
-CH,
ch2ch2-
H
H
n.
ch,
ch2ch2-
*N:
ch,
H
-CH,
25
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
Ra
Rs
Rfi
ch2-ch2-
H
H
-CH,
H
0.
ch2-ch2-
H
-CH,
h2-ch2-
H
-C2H
2 n5
0
ch2-ch2-
H
-CH,
ch2-ch2-
-CH,
-CH,
ch,
/N
ch?-ch2-
-H
-CH,
656 125
26
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
Rs
Rr,
CH,
-H
-H
H
-C,H<
-CH,
H
:N
H
-CH,
N
N-
-CH,
-CH,
-H
-CH,
-H
-C2H5
656125 28
Fortsetzung der Tabelle I-a r, rs r6
cv
\ n' -ch3 -ch3
tuff h -och3
.n h -ch3
\ n -ch3 -ch3
ch,
Ö-
\=x ' -c2h5 -c2h5
»/sv \J.
ry,
\ n h h
29
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
Ra
Rs
Rf,
CH,
:N
H
-CH,
CH-
-N7
H
-C,H,
CH,
:N
-CH,
-CH,
H
-OCH,
H
-CH,
-CH,
-CH,
-C5H5
-C2H5
656125
30
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
Rfi o-
H
-C,H,
Cl
/
\
N [ \ -CH,
Cl
H
-CH,
Cl
4
o
N 1 i-CH
\
Cl
H
-C2H5
H
-CH,
Cl
1
CH
H
-C,H,
H
-CH,
656125
32
Fortsetzung der Tabelle I-A
Rr,
f n ( \ \-ch2ch-7-
Cl
-c,hs h
Cl o
CH2CH2'
-CH,
h
Cl chch2-
-c2h5
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-ch,
h ch,
O
CH2CH2"
-c2h5
h
-ch,
H
ch.
O
:h2ch2-
c1
-c2hs h
33
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
656125
34
Fortsetzung der Tabelle I-A
Ra
R,
R«
^ ' CH. \
a^ch,
Br
-CH,
CH,
CH,
r
N \-CH,
\
"\
CH,
-CH,
Br Cl/
C2H5
CH.
H
zN
h h/
Br
H
h
CH
CH,
O
CH^
CH,
-CH,
O
CH
35
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
Ra
Rs
N-
,ch,
V_/~
xch7
H
Cl
V
Cl r
N \
r
N
\
H
H
CH C
H
•N
H
Br
CH
• N
V
-N
H
H
H
656 125
36
Fortsetzung der Tabelle I-A
37
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
H
-CH,
CH,
H
H
H
CH,
H
Br
CH
/
CH,
H
H
CH.
I
656 125
38
Fortsetzung der Tabelle I-A
R5
Rr,
H
H
Cl
V
H
-CH,
Br.
ch3/
-CH,
C2H4
-N
H
H
V
H
39
Fortsetzung der Tabelle I-A
656 125
Ra
Rs
Rf.
H
H
Die erfmdungsgemässen Verbindungen können nach folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
Die Kondensation von Cyanamid mit einem heterocycli-schen Amin führt zu dem entsprechenden heterocyclischen substituierten Guanidin.
Die Reaktion wird vorzugsweise mit dem heterocyclischen Aminosalz entweder in einem polaren Medium oder ohne Lösungsmittel und unter Verwendung erhöhter Temperaturen durchgeführt. Das eingesetzte Salz kann jedes Säureadditionsaminsalz sein, vorzugsweise jedoch das Salz einer Mineralsäure. Das polare Medium kann wässerig, teilweise wässerig oder eine nicht-wässerige Lösung sein. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu wählen, welches bei der gewünschten Reaktionstemperatur am Rückfluss siedet. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Wasser oder Alkohol, doch können andere Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden, wie DMSO, Diäthylenglykol, Äthylenglykol, Tetrahydrofu-ran, Dimethylformamid, usw. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist ein schwach saures Lösungsmittel, welches nicht-nucleophil ist, wie Phenol, Cresol, Xylenol, usw. Die Reaktion sollte auch bei einer Temperatur durchgeführt werden, welche hoch genug ist, so dass die Kondensation rasch eintritt, jedoch nicht hoch genug, um das gebildete 30 Guanidin zu zersetzen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Zimmertemperatur bis etwa 250 °C variieren, obwohl es vorzuziehen ist, die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 50 °C und 150 °C durchzuführen. Das Guanidinsalz, welches gebildet wird, kann in die freie Base umgewandelt 35 werden mit einem Metallhydroxid oder einer Alkoxidlösung. Die Isolierung des gewünschten Guanidins kann nach jeder dem Fachmann bekannten Methode durchgeführt werden.
Wenn das heterocyclische Guanidin mit einem substituierten Isocyanat der Formel R'NCO umgesetzt wird, so ist 40 das gebildete Produkt ein 1-substituierter heterocyclischer Amidino-3-R'-Harnstoff. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem nicht-protischen Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, THF, usw. durchgeführt. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur 45 oder darüber bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die folgenden Reaktionsgleichungen illustrieren die Synthese unter Verwendung von 2-Pyridyl als Beispiel einer heterocyclischen Verbindung:
50
nc-nh,
nh2 . hx'
r5nco
0
c—nh-c _nhrt
656 125
40
in welchen HX' eine Mineralsäure ist und Rs nicht Wasserstoffist.
Wenn die R-Substitution in der R2-Stellung erwünscht ist, ist es zweckmässig, die Kondensation unter Verwendung des entsprechenden N-substituierten Heterocyklus durchzuführen. So würde zum Beispiel 2-Pyridyl-N-methylamin zu l-(2-Pyridyl)-l-methylguanidin führen. Dieses letztere wird sodann wie oben mit dem Isocyanat umgesetzt, um den Amidinoharnstoff zu bilden.
Es ist zweckmässig, t-Butylisocyanat in der obigen Reaktion zu verwenden, wenn die Substitution nicht in der R3-Stellung erwünscht ist. Diese kann dann selektiv weghydro-lysiert werden.
Wenn die Substitution in der R3- oder R4-Stellung erwünscht ist, ist es zweckmässig, die Kondensation unter Verwendung des entsprechend substituierten Cyanamides der Formel NCNHR3 durchzuführen. So würde zum Beispiel Methylcyanamid mit 2-Pyridylamid kondensiert, das ent-30 sprechende l-(2-Pyridyl)-3-methylguanidin ergeben. Dieses wird sodann wie oben mit dem Isocyanat umgesetzt, um den Amidinoharnstoff zu bilden.
Die Kondensation eines heterocyclischen Amins mit Benzoylthioharnstoff führt zu l-Heterocyklus-3-benzoyl-thioharnstoff. Diese kann dann zu 1-Heterocyklus-thioharn-stoff hydrolysiert und mit Jodmethan behandelt werden, um das 1-heterocyclische 2-Methyl-pseudothiouroniumjodid zu erhalten. Wenn das letztere mit einem Amin der Formel 65 NH2R3 behandelt wird, ist das resultierende Produkt ein 1-heterocyclisches 3-R-Guanidin, welches sodann wie oben umgesetzt werden kann, um den Amidinoharnstoff zu bilden.
41
656 125
concs +
c-=.nh2i
S—Me
Il + .
nh_c=nh2i nh2r3
nh
II
nh — c —nhr~
r5nco
ç=\_ r ?
( } \—NH— C— H—C —
nhrr
r,
Diese Verbindungen können auch hergestellt werden Guanidinverbindungen werden mit einem Isocyanat, wie durch Kondensation des gewünschten Aminoheterocyklus oben umgesetzt, um den Amidinoharnstoff zu erhalten, mit einem substituierten Isothioharnstoff. Die resultierenden
656125
42
NH2 . NX'
.N
NR
II
Me — S — C —NHR
i
NR,
NH- C -NHR,
R5NCO
NR, 0
Il 4 II
NH_C _N,_C _NHRr 5
R
Das heterocyclische Amin kann auch mit einem Thiocya- behandelt wird und mit einem Amin der Formel NH2R um-nat der Formel SCNR kondensiert werden. Das Reaktions- gesetzt wird, um das gewünschte Guanidin zu erhalten, produkt ist ein Thioharnstoff, welcher dann mit Jodmethan
NH„ . HX' S"C NV
S
II
NH- C- NHR-
Mei
-N
NRa o
II 4
,NH_C_NHR3
S —Me
NH—C—NHR,I
o
,N
NR, 0
Ii 4 Ii
NH— C—N—C — NHRr
I
R-
Wenn die Substitution in der R4-Stellung erwünscht ist, wird das heterocyclische Amin mit t-Butylthiocyanat (SCN-t-Butyl) kondensiert, um den Thioharnstoff zu bilden. Die t-Butylgruppe wird sodann durch Hydrolyse mit konzentrierter HCl abgespalten. Das Produkt wird mit einem Isocyanat umgesetzt, um den Carbamylthioharnstoff zu erhalten, wel-65 eher mit Jodmethan behandelt und mit einem Amin der Formel NHR4 umgesetzt wird, um den gewünschten Amidinoharnstoff zu erhalten.
43
656 125
NH2 . HX» SCN-t-Butyl^
v -W
h C _ nh—t-Butyl ?-
NH_C_NH2 R5NC0
0
NH C _ NH C NHRr
Mei nhr5 i
0
Il * n
IH C NH C NHRr
Wenn Rs- und R6-Substitution erwünscht ist, wird das entsprechende Guanidin mit einem Säurechlorid des Amins der Formel
0
II
C1C —N,
,RC
nh:
•Rr
•R,
VR£
umgesetzt. Das letztere wird hergestellt durch Reaktion des Amins der Formel
65 mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktion des Säurechlorides mit dem Guanidin wird in einem polaren Medium und unter inerten Bedingungen bei massigen Temperaturen durchgeführt.
656125
44
0
il eie—N;
R,
\
-N
NH
II
NH—C —NH.
NH
NH C —NH— C—N
/
rr
SR,
Wenn Substitution in den Rs- und Re-Stellungen nicht noharnstoff durch die saure Hydrolyse des l-(heterocycli-erwiinscht ist, kann der gewünschte heterocyclische Amidi- 20 sehen) 3-Cyanoguanidins hergestellt werden.
NH
II
NH_ C_ NH_ CN
NH 0
II II
NH- C—NH —C — NH.
Das Cyanoguanidin kann durch Reaktion des Aminoheterocyklus mit einem N-Cyano-0-RL-Pseudoharnstoff erzeugt werden.
NH ii
0- C-NHCN
nh2 + rl
NH
II
NH_ C NHCN
Rl bedeutet eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie eine substituierte Phenylgruppe.
Entsprechende gewünschte Endprodukte mit verschiedenen R2-, R3-, R4-, R5- und R6-Substituenten können in verschiedenen Stufen der Synthese unter Verwendung geeigneter Reaktionen, um eine Gruppe in eine andere umzuwandeln, hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten heterocyclischen primären Amine sind entweder bekannt oder können nach bekannten Techniken hergestellt werden. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines primären oder sekundären heterocyclischen substituierten Amins in Essigsäure durchgeführt werden oder in Gegenwart einer kleinen Menge Jod, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid. Eine Lösung von Chlor oder Brom wird sodann zugesetzt, während die Temperatur in der Nähe von 0 C gehalten wird. Die Jodierung kann ebenfalls nach bekannten Methoden unter Verwendung von Jodmonochlorid (C1I) durchgeführt werden.
Die Alkylierung kann an einem Amin durchgeführt werden unter Verwendung eines Alkylhalogenides und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen, um die gewünschte Alkylsubstitution zu erzielen.
Die Nitrierung kann unter Verwendung von rauchender Salpetersäure bei etwa 0 °C durchgeführt werden.
Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, welches sodann diazotiert und in einem also koholischen Medium erhitzt werden kann, um die Alk-oxyverbindung zu bilden.
Eine Aminoverbindung kann ebenfalls diazotiert werden zum Diazoniumfluoroborat, welches sodann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird. Die Diazotierung gefolgt von ss einer Reaktion vom Sandmeyer-Typus kann die Brom-, Chlor- oder Jodverbindung ergeben.
Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei etwa 150 °C in Dimethylformamid umgesetzt werden, um eine Trifluor-60 methylverbindung zu erhalten [Tetrahedron Letters: 47, 4095(1959)].
Eine Halogenverbindung kann auch mit Cupromethan-sulfinat in Chinolin bei etwa 150 °C umgesetzt werden, um eine Methylsulfonylverbindung zu erhalten. Wenn es er-65 wünscht ist, dass das Endprodukt eine hydroxysubstituierte heterocyclische Gruppe enthält, wird bevorzugt, dass das als Ausgangsprodukt verwendete heterocyclische Amin die entsprechenden Acyloxy- oder Aralkyloxygruppen enthält. Die-
45
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se können auf übliche Weise erhalten werden durch Acylie-rung der ausgangsheterocyclischen Hydroxyverbindung mit Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins oder durch Aralkylierung mit einem Aralkylhaloge-nid oder -sulfat. Selbstverständlich würde die Aminfunktion auf übliche Weise geschützt. Die Hydrolyse der Aralkyl-gruppe zur gewünschten Hydroxyverbindung kann dann nach der Bildung des Amidinoharnstoffes stattfinden. Dies kann erfolgen mit einem Metallkatalysator (Pd/C, Pt usw.) in einem polaren Medium (Äthanol, THF, usw.) zum Beispiel Natrium in flüssigem Ammoniak. So kann zum Beispiel die 4-Hydroxy-2-pyridyl-amidinoharnstoffverbindung aus der entsprechenden 4-Benzyloxy-2-pyridyl-verbindung hergestellt werden. Die Hydroxyverbindungen können auch durch Hydrolyse der Acyl- oder Aralkoxyverbindungen mit Säure erhalten werden.
Wenn es erwünscht ist, dass das Endprodukt ein N- oder S-Oxid der Gruppe Ra enthält, können Ausgangsmaterialien, welche diese Funktion enthalten, verwendet werden, oder die Endprodukte können oxidiert werden, unter Verwendung eines Peroxides, zum Beispiel einer organischen Persäure, wie m-Chlorbenzoesäure.
Reaktionen können auch in anderen Stufen der Synthese durchgeführt werden, je nach den vorhandenen Substituen-ten und den gewünschten Substituenten, und verschiedene Kombinationen der obigen Reaktionen können durch den Fachmann bestimmt werden, so dass das gewünschte Produkt entsteht. So kann ein Phenylguanidin oder Amidinoharnstoff halogeniert oder nitriert werden wie oben, usw.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der heterocyclischen amidinosubstituierten Harnstoffe der vorliegenden Erfindung und stellen keinerlei Begrenzung derselben dar.
Beispiel 1
Herstellung von l-Propylcarbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid: l-(2-Pyridylmethyl)-guanidinsulfat 2-Aminomethylpyridin (54,07 g) wird zu einer stark gerührten Lösung von 2-Methyl-2-thiopseudouroniumsulfat (69,60 g) in 200 ml Wasser zugesetzt. Das gerührte Gemisch wird sorgfältig erwärmt, während es mit einem kontinuierlichen Stickstoffstrom gespült wird. Alkalisches KMn04 wird verwendet, um entwickeltes Methylmercaptan aufzufangen. Das Gemisch wird bei 65 °C über das Wochenende gerührt, wobei eine hellgelbe Lösung erhalten wird, welche zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Sieden am Rückfluss während 30 Minuten wird die Lösung noch heiss filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand ist ein leuchtendgrüner kristalliner Feststoff, welcher in heissem wässerigem Methanol aufgenommen wird. Nach dem Kühlen scheiden sich Kristalle aus, und der Feststoff wird gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 65,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 206 bis 207 C erhalten werden. Der kristalline Feststoff wird in siedendem Wasser aufgenommen; eine Portion «Darco G-60» wird zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 8,6 g eines weissen kristallinen Produktes, Schmelzpunkt 208 bis 209 C, welches sich als das gewünschte l-(2-Pyridylmethyl)-guanidinsulfat erwies.
l-(Propylcarbamoyl)-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin-
dihydrochlorid l-(2-Pyridylmethyl)-guanidinsulfat (13,15 g) und 10 ml CHC13 werden zu einer kräftig gerührten Lösung von 50%igem wässerigem NaOH (5,2 g) und THF (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Eine 5 g-Portion festes wasserfreies Na2S04 wird zugesetzt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. 100 ml s chci3 und 50 ml CH3CN werden zu der stark gerührten Mischung zugesetzt, gefolgt von einer weiteren 5 g-Portion Na2S04. Eine Lösung von N-Propylisocyanat (5,11 g) und 75 ml THF wird tropfenweise zu dem Gemisch zugesetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungs-lo mittel wird im Vakuum verdampft und der dunkle Rückstand wird mit 200 ml CHC13, 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und 50 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit einer weiteren 200 ml-Portion CHC13 gewaschen. Die or-15 ganischen Phasen werden vereint, mit 70 ml wässeriger Natriumchloridlösung, welche 5 ml 50%iges wässeriges NaOH enthält, gewaschen, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit ätherischer HCl angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der 20 Rückstand wird in siedendem Methanol aufgenommen, mit «Darco G-60» behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf einer Heizplatte auf etwa 200 ml konzentriert und mit etwa 200 ml Acetonitril unter weiterem Erhitzen verdünnt. Die heisse Lösung wird abkühlen gelassen und der ausgeschiede-25 ne Niederschlag wird gesammelt und mit Acetonitril und absolutem Äthanol gewaschen. Der Feststoff wird in 200 ml warmem absolutem Äthanol suspendiert, noch heiss filtriert und im Vakuum bei 55 °C über Nacht getrocknet, um 6,0 g eines blau-weissen Feststoffes vom Schmelzpunkt 216 bis 30 218 C (Zersetzung) zu ergeben.
Beispiel 2
Herstellung von l-Carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid: 35 1 -Cyano-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin
4-Aminomethylpyridin (16,22 g) wird zu einer gerührten Suspension von N-Cyano-0-(m-cresyl)-pseudoharnstoff (27,51 g) in 200 ml Isopropanol zugesetzt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während 5 Stunden am Rückfluss ge-40 kocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform über Nacht gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 250 ml Diäthyläther behandelt, der Äther dekantiert und der 45 verbleibende Gummi mit 200 ml 5%iger HCl behandelt und bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird filtriert, zweimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert und auf etwa 5 °C gekühlt. Die Lösung wird sorgfaltig mit einer 50%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung 50 bei einem pH von 9 behandelt und zweimal mit 250 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, wobei eine kleine Menge einer gefärbten Flüssigkeit zurückbleibt. Die wässeri-55 ge Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und wieder extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Extrakte unter vermindertem Druck verdampft. Die wässerige Phase wird unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äthanol verdünnt. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert und das 60 Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 150 ml Toluol azeotropiert. Der Rückstand wird mit 250 ml Isopropanol gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Isopropanol zerrieben und filtriert. Das Filtrat wird 65 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in einem Methanol/Äthylace-tat-Gemisch aufgenommen und stehengelassen. Nach Zerreiben wird das Gemisch in Wasser über Nacht stehen gelas-
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sen, der Niederschlag sodann gesammelt und an der Luft getrocknet. Der schmutzig-weisse Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 12,10 g schwachgelbe Kristalle, welche im Vakuum (55 DC) getrocknet werden, Schmelzpunkt 92 bis 92 °C. IR- und Elementaranalyse zeigen das gewünschte Guanidin an.
l-Carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid Konzentrierte HCl (21 ml) wird zu einem Gemisch von 1-Cyano-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin (10,0 g) in 500 ml Isopropanol zugesetzt. Es bildet sich ein schwachgelber Niederschlag. Die gerührte Suspension wird auf einem Dampfbad erhitzt und während 10 Minuten gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird mit 25 ml konzentrierter HCl behandelt. Die Lösung wird auf einem Dampfbad während mehrerer Minuten erhitzt und mit Isopropanol (50 ml) verdünnt und abkühlen gelassen. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und an der Luft getrocknet, in 900 ml Methanol extrahiert, welches filtriert und auf einer Heizplatte konzentriert wird. Die heisse Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt und weiter konzentriert. Beim Abkühlen bildet sich ein weisser Niederschlag, welcher gesammelt und an der Luft getrocknet wird und das gewünschte Amidinoharnstoffdihydrochlorid vom Schmelzpunkt 208 bis 209,5 C (unter Zersetzung) ergibt.
Beispiel 3
Herstellung von l-Propylcarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin: 2-(2-Guanidinoäthyl)-pyridin 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin (50,0 g) wird zu einer stark gerührten Lösung von 2-Methyl-2-thiopseudouroniumsulfat (57,07 g) in 165 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird langsam zum Sieden erhitzt unter kontinuierlichem Durch-fluss von Stickstoff durch das Gemisch. Das entwickelte Methylsulfid wird unter Verwendung einer alkalischen Kalium-permananatlösung (25 g KMn04 in 250 ml 10%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung) aufgefangen. Die Lösung wird während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und anschliessend abkühlen gelassen. Der Feststoff wird unter vermindertem Druck abgestrippt und der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das kristalline Produkt wird in siedendem 95%igem Äthanol aufgenommen und noch heiss filtriert. Die heisse Lösung wird mit 100 ml Acetonitril verdünnt und heiss filtriert. Das Filtrat wird verdampft (boiled down) und mit Acetonitril verdünnt. Nach dem Kühlen wird das weisse kristalline Produkt gesammelt, mit Äthanol und Acetonitril gewaschen und getrocknet, um 64,35 g des gewünschten Gua-nidinsulfates vom Schmelzpunkt 111 bis 112 °C zu ergeben. Der kristalline Feststoff wird mit siedendem absolutem Äthanol extrahiert und der heisse Extrakt durch ein «Celi-te»-Kissen filtriert und konzentriert. Der weisse Feststoff wird gesammelt und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 152 bis 153 °C.
l-Propylcarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin Wasserfreies Na2S04 (20 g) wird zu einer gerührten Mischung von 2-(2-Guanidinoäthyl)-pyridinsulfat und 50%iger wässeriger NaOH (12,0 g) in 250 ml THF zugesetzt und bei Zimmertemperatur während 4Vî Stunden gerührt. Eine Lösung von Propylisocyanat (12,77 g) und 250 ml THF wird tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in einem Gemisch von H2Q (250 ml) und Methylenchlorid (400 ml) aufgenommen. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Schicht mit Methylenchlorid (250 ml) ex46
trahiert. Die organischen Schichten werden vereint, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene verdampft. Vor der Verdampfung wird die Lösung filtriert, um kleine Mengen an teilchenförmigem Material zu s entfernen, und dann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit methanolischer Bromwasserstoffsäure behandelt, und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, gesammelt, mit io Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet, um 40,6 g des Dihydrobromidsalzes des gewünschten Guanidins vom Schmelzpunkt 144 bis 145 C (unter Zersetzung) zu ergeben.
Beispiel 4
15 Herstellung von l-(Propylcarbamoyl)-3-(4-pyridyl-methyl)-guanidinsuccinat:
Wasserfreies Na2S04 wird zu einem gerührten Gemisch von 1 -(4-Pyridylmethyl)-guanidin-carbonatmonohydrat (12,0 g) und 50%iger wässeriger NaOH (5,12 g) in 75 ml 20 DMSO, welches bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt und dann eine Lösung von Propylisocyanat (5,11 g) in 25 ml THF tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertem-25 peratur über das Wochenende gerührt, worauf das THF unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gegossen und die Lösung zweimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereint und getrocknet, mit 150 ml gesättigter wässeriger Na-30 triumchloridlösung, welche mit 100 ml Wasser verdünnt ist, gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, um eine gelbe Flüssigkeit zu ergeben, welche in Äthylacetat aufgenommen und mit ätherischer HCl behandelt wird. Das Lösungsmittel wird 35 unter vermindertem Druck abgestrippt und der Rückstand in heissem Äthylacetat, welches eine kleine Menge Methanol enthält, aufgenommen. Die Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt, auf einem Dampfbad konzentriert und gekühlt. Ein Niederschlag wird gesammelt und im Vakuum getrock-40 net, um 4,35 g eines gelben Feststoffes zu ergeben, welcher aus Methanol/Acetonitril kristallisiert wird und getrocknet wird, um ein hellgelbes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt 174 bis 176 °C, welches als das gewünschte 4-Pyridylguanidin-dihydrochloridsalz bestätigt wird. 45 Das Dihydrochloridsalz wird in gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gelöst, das pH auf 10 eingestellt mit 50%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung, und die erhaltene Suspension wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet, filtriert und unter so vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das verbleibende gelbe Öl wird mit Bernsteinsäure vereint und das Gemisch in einem minimalen Volumen an siedendem Isopropanol gelöst und in der Kälte stehen gelassen. Ein weisser kristalliner Feststoff wird gesammelt, mit Isopropanol gewa-55 sehen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Das Material wird aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert und im Vakuum getrockent, um 74% des Succinatsalzes als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C zu ergeben.
60 Beispiel 5
Herstellung von l-[3-(2-Pyridyl)-propyl]-3-(propylcarbamoyl)-guanidm-dihydrochlorid: 3-(2-Pyridyl)-propylguanidin Ein Gemisch von 3-(2-Pyridyl)-propylamin (13,55 g) und 65 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (13,85 g) in 40 ml Wasser wird unter Rückfluss während 1 Stunde gerührt und anschliessend bei Zimmertemperatur während 3 Tagen weitergerührt. Eine wässerige Natriumhypochloridlösung wird
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verwendet, um entwickeltes Methylmercaptan aufzufangen. Die Lösung wird filtriert, mit einem kleinen Volumen Äthanol verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der weisse feste Rückstand wird in siedendem wässerigem Äthanol extrahiert, die Lösung filtriert solange sie heiss ist und abkühlen gelassen. Der weisse Feststoff wird gesammelt, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der weisse Feststoff wird mit 1 Liter siedendem 95%igem Äthanol extrahiert. Das Filtrat aus der Isolation des Feststoffes wird zur Trockene verdampft unter vermindertem Druck und der erhaltene Rückstand wird in 95%igem Äthanol aufgenommen und zu dem obigen Extrakt zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, um einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 225 bis 227 °C (unter Zersetzung) zu ergeben. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 95%igem Äthanol, welcher Acetonitril enthält, aufgenommen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in siedendem Methanol aufgenommen, mit Acetonitril verdünnt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wird mit Acetonitril und Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material enthält nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Dieser Feststoff wird mit 20%iger Salpetersäure behandelt, mit Äthanol verdünnt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit 125 ml absolutem Äthanol verdünnt und abgekühlt. Der weisse Niederschlag wird gesammelt, mit absolutem Äthanol gut gewaschen und an der Luft getrocknet, um 4,4 g des gewünschten 3-(2-Pyridyl)-propylguanidin-dinitrates vom Schmelzpunkt 172 bis 174 °C zu ergeben.
Das Filtrat von oben wird verdampft und der Rückstand mit 20%iger wässeriger Salpetersäure behandelt, mit etwa 10 Volumen Äthanol verdünnt und bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in siedendem absolutem Äthanol zerrieben. Die Aufschlämmung wird gekühlt und der Feststoff gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 13,96 g eines schmutzig-weissen Pulvers erhalten werden, welches als das Guanidin-dinitrat vom Schmelzpunkt 174 bis 178 °C bestätigt wird.
l-[3-(2-Pyridyl)-propyl]-3-(propylcarb-
amoyl)-guanidin-dihydrochlorid-hydrat
Eine 50%ige wässerige Natriumhydroxidlösung (6,40 g) wird langsam zu einer Suspension von 3-(2-Pyridyl)-propyl-guanidin-dinitrat (12,17 g) in 200 ml THF zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml THF. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur während 20 Stunden kräftig gerührt, worauf wasserfreies Na2S04 (25 g) zu dem Gemisch zugesetzt wird. Das Rühren wird während einer halben Stunde fortgesetzt, worauf eine Lösung von Propylisocyanat (3,40 g) in 100 ml THF tropfenweise zu dem Gemisch zugesetzt wird. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Methylenchlorid (250 ml), H20 (150 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (150 ml) aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereint, getrocknet, filtriert und mit methanolischer HCl behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der teilweise kristalline Rückstand wird bei Zimmertemperatur während 10 Minuten in einem Gemisch von H20 (150 ml), 10%iger HCl (50 ml) und Methylenchlorid (100 ml) gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die wässerige Schicht wird mit festem NaHC03 auf ein pH von 7 eingestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit ätherischer HCl nach Verdünnung mit Acetonitril (100 ml) angesäuert und anschlies-s send unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in siedendem absolutem Äthanol aufgenommen, noch heiss durch «Celite» filtriert, konzentriert und mit einem kleinen Volumen Äthylacetat verdünnt und zu einem Sirup konzentriert. Das Verreiben initiiert die Kri-lo stallisation des Sirups, welcher sodann mit etwa einem Volumen Acetonitril verdünnt und dann stehengelassen wird. Die kristalline Masse wird aufgebrochen und gesammelt, mit kaltem Acetonitril, Äthylacetatlösung (1:1) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 6,88 g Kristalle vom Schmelz-15 punkt 96 bis 98 C des Dihydrochloridhydratsalzes zu ergeben.
Beispiel 6
20 Herstellung von 1 -Methyl-3-(propylcarbamoyl)-l-(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin-dihydrochlorid Ein Gemisch von 1 -Methyl-1 -(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guani-din-sulfat-hemihydrat (16,23 g) und 50%igem wässerigem Natriumhydroxid (5,60 g) in 300 ml THF wird bei Zimmer-25 temperatur während 1 Stunden gerührt, worauf wasserfreies Na2S04 (25 g) zu dem Gemisch zugesetzt wird. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von Propylisocyanat (5,96 g) in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt wird. Das 30 Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in ein Gemisch von H20 (100 ml) und Methylenchlorid (500 ml) aufgenommen. Das Gemisch wird mehrere Minuten geschüttelt, worauf die organische Schicht 35 abgetrennt wird. Die wässerige Schicht wird mit Methylenchlorid (250 ml) gewaschen und die organische Schicht wird vereint, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit ätherischer HCl behandelt und zur Trockene verdampft. Der Rückstand 40 wird aus Acetonitril/Methanol kristallisiert und das Produkt gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 10,21 g eines weissen Feststoffes zu ergeben, welcher als l-Methyl-3-propylcarbamoylguanidin-dihy-drochlorid vom Schmelzpunkt 200 bis 201 °C bestätigt wur-45 de. Die Konzentration des Filtrâtes ergab 8,30 g einer zweiten Ausbeute an weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 194 bis 196 °C.
so Beispiel 7
Herstellung von l-Carbamoyl-3-(2-pyridyl-methyl)-guanidin-dihydrochlorid: l-Cyano-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin Ein Gemisch von 2-Aminomethylpyridin (10,91 g) und 1-55 Cyano-2-(3-tolyl)-pseudoharnstoff (17,52 g) in 250 ml Isopropanol wird am Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das dunkelgrüne verblei-60 bende Öl wird in 250 ml Diäthyläther gerührt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und zu einer Paste in 100 ml Diäthyläther vermählen. Der Feststoff wird filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in siedendem Aceton aufgenommen und 65 noch heiss filtriert, auf einer Heizplatte konzentriert und gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, um 7,08 g des Cyanoguanidins vom Schmelzpunkt 144 C zu ergeben.
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l-Carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid
Konzentrierter HCl (15,4 ml) wird zu einer gerührten Lösung von l-Cyano-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin (4,50 g) in 310 ml Isopropanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 1,8 Liter siedendem Äthanol behandelt. Die resultierende Suspension wird gerührt und erhitzt, während kleine Portionen Wasser zugesetzt werden, bis der meiste Feststoff gelöst ist. Die Lösung wird durch «Celite» filtriert, mit 2 Liter absolutem Äthanol verdünnt und auf einer Heizplatte konzentriert und gekühlt. Die erste Portion Kristalle vom Schmelzpunkt 214 bis 215 C (unter Zersetzung) und die zweite Portion Kristalle vom Schmelzpunkt 215 bis 216 "C (unter Zersetzung), welche durch Konzentration des Filtrâtes erhalten wurden, wurden vereint, um 2,60 g des Carbamoylguanidins als grau-grünen Feststoff zu ergeben. Der grau-grüne Feststoff wird in siedendem Alkanol gelöst, mit «Darco G-60» behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf einer Heizplatte eingeengt, und der weisse kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 1,77 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 214 bis 216 :C (unter Zersetzung) erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein neues Verfahren für die Herstellung von menschlichen und tierischen spasmolytischen Störungen, arrhythmischen Zuständen, hy-pertensiven Zuständen, gastrointestinalen Störungen und protozoalen Infestationen durch Verabreichung einer Verbindung der Formeln I bis VII.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen einen nützlichen Grad an gastrischer antisekretorischer Aktivität auf und sind wirksam zur Herabsetzung des Volumens und der Aktivität des Magensaftes bei Menschen und Säugetieren. Ferner erzeugen diese Verbindungen eine beträchtliche spasmolytische Wirkung auf die gastrointestinale Muskulatur, das heisst sie setzen die peristaltische Aktien der gastrointestinalen Muskulatur herab, was sich durch eine Verzögerung der Magenentleerungszeit (gastric emptying time) manifestiert. Es ist ferner zu bemerken, dass diese Verbindungen sich ferner durch ihre niedere akute orale Toxizität auszeichnen.
Insbesondere die heterocyclischen amidinosubstituierten Harnstoffe, wie hier beschrieben, sind nützlich für die Behandlung solcher gastrointestinaler Störungen und Erkrankungen, wie Duodenal-Geschwüre und peptische Geschwüre. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich als antidiarrhöetische Mittel.
Die vorliegenden Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen bekannten Antisäuren, wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumtrisilikat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat und dergleichen verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen blutdruckerniedrigende Wirksamkeiten und sind auch nützlich als antihypertensive Mittel.
Die hier beschriebenen Verbindungen besitzen auch nützliche antiarrhythmische Eigenschaften sowie nützliche lokalanästhetische Eigenschaften.
Es wurden verschiedene Tierversuche ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zur Ausübung von Reaktionen, welche mit der Aktivität bei Menschen in Verbindung gebracht werden können, zu zeigen. Diese Versuche umfassen solche Faktoren, wie die Wirkung der heterocyclischen amidinosubstituierten Harnstoffe auf die Magensaftsekretion, ihre spasmolytische Wirkung, ihre blutdrucksenkende Wirkung und die Bestimmung ihrer Toxizität. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in der obigen Vielfalt von Situationen getestet werden, eine bemerkenswerte Aktivität aufweisen.
Ein solcher Test ist der Magensaftsekretionstest. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: Shay-Ratten werden während 4 bis 8 Stunden fasten gelassen und nur Wasser nach Belieben verabreicht. Die Ratten werden zufällig ausgewählt und in Gruppen von zehn Stück eingeteilt. Die Tiere werden intraduodenal (I.D.) mit der Testverbindung oder dem Vehikel unmittelbar nach der Ligation des Magens am Pylorus-sphincter behandelt. Die Tiere werden 4 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung mit Chloroform getötet, der Magen entfernt und sein Inhalt auf Volumen, pH und Gesamtsäuren untersucht.
Ein zweiter Magensaftsekretionstest wird am Hund durchgeführt. Dieser ist im «Handbook of Physiology», Sektion 6: Alimentary Canal, Volumen II: Sekretion; American Physiology Society, Washingt, D.D. 1967 beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie den obigen Magensaftsekretionstests unterworfen werden, eine merkliche Fähigkeit aufweisen, das gastrische Volumen und die gastrische Aktivität herabzusetzen. Diese Tests sind bekannt als gut übereinstimmend mit der gastrischen Aktivität beim Menschen und sind Standard-Tests, welche verwendet werden, um die antisekretorischen Eigenschaften zu bestimmen.
Um die Antiulcera-Wirksamkeit zu bestimmen wird der folgende Test angewandt: Männliche Wistar-Ratten (130 bis 150 g) werden während 24 Stunden fasten gelassen und dann 5 mg/kg Reserpin i.p. verabreicht. 24 Stunden später werden die Mägen entfernt und auf Ulcération untersucht. Die Geschwüre werden aufgrund einer Skala von 0 bis 4 eingeteilt und die Anzahl Ulcera aufgezeichnet.
Die Bestimmung der antispasmolytischen Eigenschaften kann nach dem von D. A. Brodie und S.K. Kundrats in ihrem Artikel betitelt «Effect of Drugs on Gastric Emptying in rats», Fed. Proc. 24: 714 (1965) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die akute Toxizität wird nach dem Standard-Lichtfield-Wilcoxon-Verfahren berechnet.
Verschiedene Tests können ausgeführt werden an Tiermodellen, um die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nachzuweisen, Reaktionen zu ergeben, welche mit antidiarrhöetischen Wirksamkeiten bei Menschen übereinstimmen. Die folgenden Tests werden als Standard-Tests betrachtet, welche verwendet werden, um die antidiar-rhöealen Eigenschaften zu bestimmen. Diese Übereinstimmung kann gezeigt werden durch die Wirksamkeiten von als klinisch wirksam bekannten Verbindungen.
1. Fäkale Ausscheidung bei Ratten: Die orale EDS0 (jene Dosis, welche erwartungsgemäss die fäkale Ausscheidung um 50% reduzieren würde) wird nach einer von Bass et al., 1972 beschriebenen Methode bestimmt. Diese Methode umfasst, kurz gesagt, die Dosierung der Ratten und das Sammeln der fäkalen Ausscheidung über einen 8-stündigen Zeitraum (16.00 Uhr bis 24.00 Uhr), wobei der Raum von 16.30 Uhr an verdunkelt wird.
Referenz: P. Bass, J. A. Kennedy, und J.N. Willy: Mesu-rement of fecal output in rats. Am. J. Dig. Dis. 10:925-928, 1972.
2. Rizinusöl-Test bei Mäusen: Mäusegruppen werden oral mit der Testverbindung versehen und eine halbe Stunde später wird allen Mäusen 0,3 ml Rizinusöl verabreicht. 3 Stunden nach der Rizinusöl-Verabreichung werden alle Mäuse auf Diarrhöe untersucht und die Dosis an Testverbindung, welche 50% der Mäuse vor Diarrhöe schützte, ist die ED 5 „-Dosis.
s
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
49
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3. Rizinusöl-Test bei Ratten: Der Test wird gemäss Nier-megeers et al., 1972 durchgeführt. Die Ratten werden oral mit steigenden Dosen der Testverbindung versehen. 1 Stunde nach der Verabreichung wird jedem Tier 1 ml Rizinusöl oral verabreicht. Die fäkale Ausscheidung wird 1,2, 3,4, 6 und 8 Stunden nach der Rizinusöl-Verabreichung untersucht. Die Abwesenheit von Diarrhöe ist das Kriterium für die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Referenz: C.J.E. Neimegeers, F.M. Kenaerts, und P. A. J. Janssen, Difenoxin, ein wirksames, oralaktives und sicheres Antidiarrhöemittel für Ratten. Arzneimittelforschung 22, 516 bis 518,1972.
Die Tierversuche wurden auch ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zu zeigen, eine Aktivität auszuüben, welche mit der antihypertensiven Wirkung beim Menschen in Verbindung gebracht werden kann. Ein solcher Test ist von Jacques de Champlain, Lawrence R. Krahoff und Julius Axelrod in Circulation Research XXIII: 479 (1968) beschrieben. Diese Untersuchungsmethode ist dafür bekannt, mit der antihypertensiven Aktivität beim Menschen gut übereinzustimmen, und ist ein Standard-Test, welcher verwendet wird, um antihypertensive Eigenschaften zu bestimmen. In Anbetracht der Resultate dieses Tests können die heterocyclischen substituierten Amidino-harnstoffe der vorliegenden Erfindung als aktive antihypertensive Mittel betrachtet werden.
Die heterocyclischen substituierten Amidino-harnstoffe und -thioharnstoffe der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung von parasitären Infestationen eines menschlichen Wertes, insbesondere parasitärer protozoaler Infestationen.
Die heterocyclisch substituierten Amidino-harnstoffe sind auch nützlich in der Veterinären Behandlung von im Blut befindlichen parasitären Erkrankungen, welche Vieh, Pferde, Schafe, Schweine, Hunde, Hühner, Truthähne und Gänse befallen.
Diese Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von Tiererkrankungen, welche durch parasitische Würmer, insbesondere Filaria, und durch parasitische Protozon, insbesondere Plasmodium und Babesia erzeugt werden.
Mikrobiologische Untersuchungen können in Modellsystemen durchgeführt werden, um die Fähigkeit der heterocyclischen substituierten Amidinoharnstoffe der vorliegenden Erfindung zu zeigen, eine Wirksamkeit auszuüben, welche mit der antiprotozoalen Aktivität bei Menschen und Tieren in Zusammenhang gebracht werden. Die folgenden mikrobiologischen Tests können die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen, das Wachstum und die Reproduktion von parasitären Protozoen zu inhibieren.
Antimalaria-Blutschmier-Test
Mäuse werden intraperitoneal mit 5 000 000 parasitierter Blutzellen von einem Spender injiziert. Gruppen von 10 Mäusen erhalten Inokulierungen, welche subcutan in Dosen im Bereich von 0,5 bis 100 mg/kg, suspendiert in 0,5% Me-thecel-Lösung (Dosis ausgedrückt als Base) verabreicht werden. Die zu untersuchende Verbindung wird wiederholt am Tag der Inoculierung, (Tag 1), Tag 2 und Tag 3 injiziert. Die Blutschmier-Untersuchung erfolgt an den Tagen 4, 5, 6 und 10 und die Anzahl parasitärer Protozoen wird notiert.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Formen, welche für die Verabreichung geeignet sind, zubereitet werden durch Vereinen einer wirksamen Einzeldosis einer Verbindung der obigen Formel I mit bekannten Bestandteilen, wie sie allgemein für die Herstellung therapeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die als Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Suspensionen, Öl- und -Wasser- oder Wasser- und -Öl-
Emulsionen oder ähnlichen oral einnehmbaren Formen geliefert werden. Die Behandlung von Tieren kann durch Einverleibung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in die tierische Diät mit Futtermittelzusatz erfolgen 5 oder aufgelöst in das Getränk für das Tier.
Die Verbindungen werden leicht aus dem Magen und den Därmen in den Blutstrom absorbiert, wenn sie oral eingenommen werden. Die bevorzugte Behandlungsmethode besteht daher darin, das Arzneimittel oral zu verabreichen, io was auch die sicherste und praktischste Verabreichungsweise darstellt. Andere Methoden können verwendet werden,
wenn z. B. der Mensch oder das Tier nicht isst oder nicht schlucken kann, oder Schwierigkeiten beim Schlucken aufweist, wobei andere Methoden der Verabreichung, welche ls ermöglichen, dass das Arzneimittel in den gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder welche eine Lösung des Arzneimittels direkt in den Blutstrom abgeben, können eingesetzt werden.
Die Verabreichungsmethode kann auch je nach dem 20 Zweck der Verabreichung variieren. Beispielsweise kann die Verwendung zur Prophylaxe oder vorsorglichen Behandlung, als Präimmunitäts-Unterdrücker (preimmunity sup-pressant) oder zur Behandlung von infizierten Tieren andere Behandlungsmethoden und Dosierungsformen erfordern. 2s Die Dosierungsvorschriften zur Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren sind jene, welche die maximale therapeutische Ansprache sicherstellen, wobei selbstverständlich zu berücksichtigen ist, dass bei der Auswahl der geeigneten Dosierung in jedem spezifischen Fall dem Gewicht, 30 dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Alter, dem Grad der Erkrankung und anderen Faktoren, welche die Ansprache auf das Arzneimittel beeinflussen können, Rechnung getragen werden muss. Die durchschnittliche wirksame Dosis liegt zwischen etwa 0,1 bis etwa 50 mg pro kg Körperge-35 wicht, wobei etwa 1,0 bis etwa 10 mg/kg bevorzugt werden.
Ferner können die aktiven heterocyclischen amidinosubstituierten Harnstoffe allein oder gemischt mit anderen Mitteln, welche dieselben oder verschiedene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, verabreicht werden. 40 Die folgenden sind detaillierte Beispiele, welche Veterinäre und pharmazeutische Zusammensetzungen zeigen, die die aktiven Verbindungen der Formel I enthalten, und die zur Illustrierung der Herstellung derselben dienen:
45 Beispiel 8
25 g l-[3-(2-Pyridyl)-propyl]-3-(propylcarbamoyl)-guani-din-dihydrochlorid, 175 g Erdnussöl werden innig miteinander vermischt.
Portionen von je 200 mg dieses Gemisches werden in wei-5o che Gelatine-Kapseln eingefüllt, welche somit 25 mg der aktiven Verbindung enthalten. Diese Kapseln sind geeignet für die Verabreichung an Menschen und kleine Tiere für prophylaktische Zwecke oder zur Behandlung von Erkrankungen durch im Blut befindliche Parasiten, einschliesslich Mass laria und Herzwurm.
Beispiel 9
10 000 Tabletten für oralen Gebrauch, welche je 50 mg enthalten, werden aus den folgenden Typen und mit den fol-60 genden Mengen an Material hergestellt:
Bestandteile Gramm
1 -Methyl-3-(propylcarbamoyl)-1 -(2-65 [pyridyl]-äthyl)-guanidin-dihydro-
chlorid 500
Lactose U.S.P. 350
Kartoffelstärke U.S.P. 346
656 125
50
Das Gemisch wird mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das granulierte Material wird zu dem folgenden Gemisch zugesetzt:
Bestandteil Gramm
Kartoffelstärke U.S.P. 320
Talkum 400
Magnesiumstearat 500
Laktose 64
Das Gemisch wird gut vermischt und zu Tabletten komprimiert. Die Tabletten sind besonders nützlich für menschlichen Gebrauch.
Beispiel 10
Ein Elixier, in welchem je 5 ml 50 mg l-Carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid enthalten, wird zubereitet durch verdünnen von 750 ml Invertzucker mit 100 ml Wasser und Zusatz von 0,3 g Benzoesäure und 10 g l-Propylcarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin-dihy-drobromid-hydrat. 100 ml Alkohol (U.S.P. enthaltend 0,2 g Aromen) werden zugesetzt und Wasser beigegeben bis auf ein Gesamtvolumen von I Liter. Die Lösung wird gut vermischt, filtriert und in Flaschen abgefüllt. Das Präparat ist nützlich zur Verabreichung an Menschen, Kleintiere und Geflügel für die prophylaktische Behandlung bei der Bekämpfung helmenthischer Erkrankungen.
Beispiel 11
Kapseln werden wie folgt hergestellt: 150 g l-(Propylcarbamoyl)-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin-succinat
3 g Magnesiumstearat
2 g fein zerteiltes Siliziumdioxid im Handel unter der Marke «CAB-O-SIL» von Godrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass., und 234 g Laktose.
Die Bestandteile werden gut miteinander vermischt und das Gemisch in Gelatine-Kapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 500 mg der Zusammensetzung und damit 150 mg des Succinatsalzes. Die Kapseln können an Menschen oder Kleintiere verabreicht werden.
Beispiel 12
Tabletten werden wie folgt zubereitet: 100 g l-[-(2-Pyridyl)-propyl]-3-(propylcarbamoyl)-guanidin-
dihydrochlorid-hydrat 20 g Maisstärke 14 g Calciumcarbonat und
1 g Magnesiumstearat.
Die aktive Verbindung und die Stärke werden gut miteinander vermischt, mit einer 10%igen Gelatinelösung befeuchtet und granuliert, indem die Masse durch ein Sieb No. 20 hindurchgedrückt wird. Die Körper werden getrocknet, gut mit Calciumcarbonat und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten komprimiert, welche je etwa 125 mg wiegen und 100 mg enthalten. Die Tabletten sind geeignet für die Verabreichung an Menschen und an Kleintiere.
Beispiel 13
Zusammensetzung: 75 g l-(Propylcarbamoyl)-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin-
dihydrochlorid 50 g mikrokristalline Cellulose 10 g Polyvinylpyrrolidin
5 g Magnesiumstearat, und 85 g Stärke.
Die aktive Verbindung und die Cellulose werden innig miteinander vermischt, mit einer Polyvinylpyrrolidinlösung s in Wasser befeuchtet und granuliert, indem man die Masse durch ein Sieb No. 10 presst. Die getrockneten Körner werden mit Stärke und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragee-Kernen komprimiert, welche je 225 mg wiegen. Die Kerne werden nun mit einer elastischen Unterschicht aus einer io wässerigen Zuckerlösung versehen, welche 60 g pulverisiertes Acacia, 60 g pulverisierte Gelatine und 600 g Zucker pro Liter Lösung enthält. Danach wird ein Bestäubungspulvergemisch aus 180 g pulverisiertem Zucker, 60 g pulverisierter Stärke, 1 g pulverisiertem Talkum und 1 g pulverisierte Aca-15 eia auf die Dragée-Kerne aufgebracht. Das Überziehen mit der Gelatine-Unterschicht und das Bestäuben werden etwa fünfmal wiederholt. Die derart behandelten Kerne werden in einer Dragier-Pfanne mit einem Zuckerüberguss versehen mit Hilfe einer 60%igen Zuckerlösung. Das Überziehen mit 20 Zucker wird wiederholt, bis jedes Dragée etwa 400 mg wiegt. Das Präparat ist geeignet zur Verabreichung an Menschen und Kleintiere.
Beispiel 14
25 Dieses Beispiel illustriert die Verwendung eines repräsentativen Gliedes der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antimalaria-Mittel in einem Tierfutter. In einer ähnlichen Weise wie der unten beschriebenen, können die restlichen Verbindungen, welche von der vorliegenden Erfin-30 dung umfasst werden, ebenfalls als aktive Antimalaria-Mittel in Tierfutter einverleibt werden.
Ein mit Arzneimittel versehenes Geflügelfutter, welches als Anfangsfutter (starter feed) für Brutkastentiere vorgesehen ist, wird zubereitet durch Vermischen von 0,005 Ge-35 wichtsprozent l-(2,6-Dimethyl-phenylcarbamoyl)-3-(2-pyri-dylmethyl)-guanidin in einer Basis Geflügelration bestehend aus:
40 Bestandteil
Menge
Maismehl, No. 2 gelb, gemahlen
1123 g stabilisiertes Fett oder pflanzliches
Öl
60 g
45 Soyabohnenölmehl (niederer
Fasergehalt 50% Protein)
480 g
Maisglutenmehl
50 g
Fischmehl mit Antioxidationsmittel
behandelt, 60% Protein
30 g so lösliche Fischbestandteile, Trocken
basis
10g
Fleisch- und Knochenabfälle,
50% Protein
140 g getrocknete, lösliche Stoffe aus
55 Maisdestillat
50 g
Alfaalfa-Mehl, 17% Protein
100 000A/lb.
30 g
Kochsalz jodisiert
5g
Mangansulfat, fette Qualität
0,75 g
60 Zinkcarbonat oder -oxid
0,25 g
Riboflavin
3g
Vitamin BI2
6g
Calciumpantothenat
5g
Niacin
30 g
65 stabilisiertes Vitamin A USP
6 000 000
Einheiten
Vitamin D3, IC
650 000
Einheiten
51
656 125
Bestandteil
Menge
Vitamin E-Acetat, IU 5 000
Einheiten
Vitamin E (Menadionnatriumbisulfit) 2 g
DL-Methionin oder dessen Hydroxyanalog 1 lb.
Antioxidant (Äthoxychin oder butyliertes Hy-droxytoluol) 0,25 Ib.
Ähnliche Futter können hergestellt werden, welche jede der aktiven Amidinoharnstoffverbindungen der Formel I enthalten können.
Beispiel 15
Einkapselungen (encapsulates) von l-Carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochiorid werden hergestellt nach dem Verfahren gemäss US-Patent No. 3 773 919 wie folgt: Poly-L-lactid 10,0 g und 1,0 g l-Carbamoyl-3-(4-pyri-dylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid wurden vermischt und zum Schmelzpunkt des Lactides erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu Pulver vermählen.
Beispiel 16
Einkapselungen von l-[3-(2-Pyridyl)-propyl]-3-(propyl-carbamoyl)-guanidin-dihydrochlorid-hydrat werden nach dem Verfahren gemäss US-Patent No. 3 523 906 wie folgt hergestellt: 5 g des Polycarbonates von 2,2-Bis-(4-hydroxy-phenyl)-propans werden in 50 cm3 Methylenchlorid aufgelöst um eine Lösung herzustellen. In dieser Lösung wird 1 g Salimomycin dispergiert. Diese Lösung wird zu feinen 5 Tröpfchen in 150 ml Äthylenglykol emulgiert und das Methylenchlorid allmählich verdampft. Die festen Mikrokap-seln werden durch Zentrifugieren gesammelt und mit Wasser gespült.
Wie oben erwähnt, setzen die Implantate in Form von io Einkapselungen die Amidinoharnstoffverbindung in solcher Menge, dass das Blut 10 bis 20 Nanogrammprozent enthält. Wie in den Beispielen gezeigt, können verschiedene Typen von Einkapselungen verwendet werden, welche alle verschiedene Geschwindigkeiten der Freilassung der Verbindung 15 aufweisen können, und, wenn die Variation in der Grösse des Tieres berücksichtigt wird, kann leicht verstanden werden, dass verschiedene Grössen von Einschlüssen erforderlich sein werden, je nach der Situation. Im allgemeinen jedoch wird die Grösse des Einschlusses zwischen etwa 0,5 bis 20 etwa 4 g variieren, und falls notwendig, können mehrfache Dosierungsformen verabreicht werden bei Grosstieren, wie Vieh. Die Menge an Amidinoharnstoff im Einschluss kann zwischen etwa 5 bis 95 Gewichtsprozent variieren. Einkapselungen können durch einen Schnitt in der Haut oder im Fall 25 von Mikrokapseln, durch Injektionsvorrichtungen eingeführt werden.
30
35
40
45
50
55
60

Claims (20)

  1. 656 125
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindung der Formel:
    R1 CCH2)n—
    nr, x
    II 4 II
    n— c n— c— n„
    I l
    Ro R,
    r,
    sr,
    [I]
    in welcher
    X O oder S ist;
    n 0 bis 3 bedeutet;
    R! einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    1-Pyrrol, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, 2-Furan, 3-Furan,
    2-Thiophen, 3-Thiophen, 2-Tetrahydrothiophen,
    3-Tetrahydrothiophen, 1-Imidazol, 2-Imidazol, 4-Imidazol, 2-Oxazol, 4-Oxazol, 5-Oxazol, 2-Thiazol, 4-Thiazol, 5-Thiazol, 1-Pyrazol, 3-Pyrazol, 4-Pyrazol, 5-Pyrazol,
    1-Pyrrolidin, 2-Pyrrolidin, 3-Pyrrolidin,
    1-(3-Pyrrolin), 2-(3-Pyrrolin), 3-(3-Pyrrolin),
    2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidin,
    4-Pyrimidin, 5-Pyrimidin, 6-Pyrimidin, 2-Purin, 6-Purin, 8-Purin, 9-Purin, 2-Chinolin, 3-Chinolin, 4-Chinolin,
    5-Chinolin, 6-Chinolin, 7-Chinolin, 8-Chinolin, 1-Isochinolin, 3-Isochinolin, 4-Isochinolin,
    5-Isochinolin, 6-Isochinolin, 7-Isochinolin,
    8-Isochinolin, Carbazol oder ein entsprechendes N-Oxid bedeutet, wobei dieser hete-
    rocyclische Rest mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann durch Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Niederalkynyl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfonyl, 15 Hydroxyl, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Aryl-niederalkoxy, Halogen-niederalkoxy, Amido, Amino, Nie-deralkanoyloxy, Alkylamino, Niederalkoxyamino und Ar-alkoxyamino;
    R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, 20 Rs und Re Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alk-oxy, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden, welcher 1 oder 2 zusätzliche Heteroatome aus 25 der Gruppe N, O oder S enthalten kann, vorausgesetzt, dass, wenn R! 4-Imidazol und n 1 bis 3 ist, einer der Reste Rs oder Re nicht Wasserstoff ist; sowie ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass R! eine der folgenden heterocyclischen Gruppen bedeutet:
    m in welchen m 0 bis 4 ist;
    R ein Ringsubstituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Niederalkynyl, Aralkyl, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Aryl-niederalk-oxy, Halogen-niederalkoxy, Amido, Amino, Niederalkanoyl-oxy, Alkylamino, Niederalkoxyamino und Aralkoxyamino bedeutet,
    und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine der folgenden heterocyclischen Gruppen bedeutet:
    in welcher m 0 bis 3 bedeutet;
    R ein Ringsubstituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Niederalkynyl, Aralkyl, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Aryl-niederalk-oxy, Halogen-niederalkoxy, Amido, Niederalkanoyloxy, Al-45 kylamino, Niederalkoxyamino und Aralkoxyamino bedeutet,
    und ihre Säureadditionssalze.
  4. 4. Verbindung nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rs Phenyl oder substituiertes Phenyl so bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Rest der Formel:
    60
    65
    bedeutet, in welcher R' und R" Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Halogen-niederalkyl. Nitro, Amino, Acylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryl-niederalkoxy, Acyloxy, Cya-
    656 125
    no, Halogen-niederalkoxy, Acyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Reste R' und R" nicht Wasserstoff ist, und ihre Säureadditionssalze.
  6. 6. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, eine der folgenden heterocyclischen Gruppen ist in welcher m 0 bis 4 ist;
    R ein Ringsubstituent ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl, Niederalkynyl, Aralkyl, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Aryl-niederalk-oxy, Halogen-niederalkoxy, Amido, Amino, Niederalk-anoyloxy, Alkylamino, Niederalkoxyamino und Aralkoxyamino,
    und deren Säureadditionssalze.
  7. 7. Verbindungen nach Patentanspruch 1, die der Formel
    Rl_CCH2)n-
  8. N. H
    , NH.
    .NHR,
    entsprechen,
    in welcher 35
    X Sauerstoff oder Schwefel ist;
    n 0,1,2 oder 3 ist;
    Ri ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Pyri-dyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl;
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, sowie 40 deren Säureadditionssalze.
  9. 8. Verbindungen nach Patentanspruch 1, die der Formel
    NH X
    II II
    R1 (CH,) N C NH C NHR,
    1 Z n y 0
    entsprechen, so in welcher.
    X Sauerstoff oder Schwefel ist;
    nO, l, 2 oder 3 ist;
    Ri ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Me-thylpyridyl, 3-Methylpyridyl und 4-Methylpyridyl; 55
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und deren Säureadditionssalze.
  10. 9. Verbindung nach einem der Patentansprüche l bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist,
  11. 10. l-Propylcarbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin 60 und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  12. 11. l-Carbamoyl-3-(4-pyridylmethyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1. 65
  13. 12.1 -Propylcarbamoyl-3-(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  14. 13.1 -Propylcarbamoyl-3-(3-pyridylmethyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  15. 14. 1 -Propylcarbamoyl-3-[2-(2-pyridyl)-propylj-guanidin 20 und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  16. 15.1 -Methyl-3-(propylcarbamoyl)-1 -(2-[2-pyridyl]-äthyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  17. 16. l-Carbamoyl-3-(2-pyridylmethyl)-guanidin und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  18. 17. 1 -(2-Pyridylmethylamidino)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  19. 18. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 17 und einen pharmazeutischen Träger enthält.
  20. 19. Tierfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 17 oder deren Säureadditionssalze und ein geniessbares Trägermaterial enthält.
    25
    30
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