DE1545555C3 - - Google Patents
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Description
C=N
Ar
NH,
in der Ar einen Phenyl- oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 1,3- Dihydro - 3 - halogen - 5 - aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.
oder darunter mit Ammoniak. Als für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel kommen vorzugsweise neutrale
und inerte Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther,
Methanol, Äthanol oder deren Gemische mit oder ohne Wasser in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren ist in Journal of Organic
Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 1691 bis 1695, beschrieben.
ίο Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine wertvolle Wirkung auf das Nervensystem
bei geringer Toxizität. Sie sollen daher zur Behandlung von Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen
dienen und Nervosität, Reizbarkeit und Stimmungslabilität bekämpfen. Weiterhin sollen sie
zur psychovegetativen Umstellung labiler Patienten verwendet werden. Ihre vorteilhaften Eigenschaften
sind aus dem folgenden Versuchsbericht ersichtlich.
Versuchsbericht
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 1,3 - Dihydro - 3 - amino - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-onen
der allgemeinen Formel
35
in der Ar einen Phenyl- oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet," dadurch '
gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 1,3-Dihydro-3-halogen-5-aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.
Die l,3-Dihydro-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-one sind leicht durch Aminieren eines in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylenglykoldimethyläther, aufgelösten 1,3 - Dihydro - 3 - halogen-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons
mit Ammoniak herstellbar. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur
und unter Verwendung überschüssiger Ammoniaks durchgeführt. Die Reaktionsmischung
wird danach filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der in kaltem
Acetonitril aufgelöst und zur Ausfällung des erfindungsgemäßen Produkts als Hydrochloridsalz mit
alkoholischer Salzsäure behandelt wird. Zur Herstellung der freien Base wird das so erhaltene Salz in
Wasser aufgelöst und mit wäßriger Sodalösung behandelt.
Das bei den Ausgangsverbindungen in 3-Stellung befindliche Chloratom ist sehr reaktionsfähig, und
infolgedessen reagieren diese bei Zimmertemperatur An Hand der folgenden Versuche wurde die erfindungsgemäß
erhältliche Substanz gegenüber dem aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961),
S. 4936 bis 4941, bekannten 1 - Methyl - 5 - phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2)
verglichen:
1. Toxizitätsbestimmung LD50
Die Toxizitätsbestimmung LD50 erfolgte nach oraler
Gabe an der Ratte, wobei jeweils zur Hälfte männliche und weibliche Tiere verwendet wurden.
2. Anti-Pentamethylentetrazolwirkung
Zur Prüfung der Anti-PentamethylentetrazolWirkungen
wurden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen in genau gleichen Mengen oral Gruppen
von jeweils 6 Mäusen (drei männliche und weibliche Tiere) verabreicht. Nach einer Stunde wurden die
Versuchstiere mit je 125 mg/kg Pentamethylentetrazol,
das intraperitoneal gegeben wurde, in einen Erregungszustarid versetzt. Der Einsatz von klonischen
und tonischen Konvulsionen und Tod wurde während einer halben Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung
gegen Konvulsionen und Tod wurde durch gleichzeitig durchgeführte Kontrollversuche bestimmt. Die
effektive Dosis ED50 bezüglich der Verhinderung von
Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Versuchskurven berechnet.
3. Anti-Elektroschockwirkung
Maximale Elektroschockanfälle (MES) (vgl. Swinyard, Brown, Goodman, Journ. Pharmacol.
Exper. Therap., 106, 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen
der Substanzen an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männliche und 3 weibliche Tiere) bestimmt.
1 Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch Cornealelektroden (25 mA; 0,2 Sek.)
supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen
wurde ebenso wie die Zahl der Todesfalle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen
die Anfälle berechnet.
4. Anti-Morphinwirkung
(Vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol., 13,
113 [1957]). Die Untersuchungssubstanzen werden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von
je 6 Mäusen (3 männliche und 3 weibliche Tiere) verabreicht. 1 Stunde später werden die Versuchstiere
mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt.
Das Auftreten von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen wird registriert und mit Kontrollversuchen
verglichen.
5. Ataxie (Muskelrelaxation)
(Vgl. Dunham und Miya, J. Am. Pharm. Assoc. Scientific edn., 46, 208 [1957]). Die Untersuchungssubstanzen
wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils
verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von l/2, einer
und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxie
wird aus der Formel berechnet
T0-
100
in der T0 und T die Durchschnittszeit in Minuten
für die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung
der effektiven Dosis ED50 wird Probit-log-Papier
verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargelegt.
Untersuchte Wirkung
3-Amino-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2)
1 -Methyl-5-phenyl-
3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
LD50 (mg/kg); p.o. bei der Ratte
Anti-Pen tamethylentetrazol-Wirkung (ED50 in mg/kg)
Wirkung gegen maximalen Elektroschock (MES)
(ED50 in mg/kg)
(ED50 in mg/kg)
Anti-Morphin-Wirkung (ED50 in mg/kg)
Ataxie (ED50 in mg/kg)
Ataxie (ED50 in mg/kg)
Ataxie
Anti- Pentamethylentetrazol- Wirkung
Anti- Pentamethylentetrazol- Wirkung
Ataxie
Wirkung gegen MES
Ataxie
Anti-Morphin-Wirkung
Anti-Morphin-Wirkung
2300
7,8
13,0
7,8
13,0
21,0
64,0
64
64,0
64
7,8
64
13
13
64
21
21
= 8,21
= 4,92
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= 4,92
= 3,05
1517
0,7
6,0
0,7
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0,4
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5,6
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0,0715
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0,0715
Aus der vorstehenden Tabelle geht die um den Faktor 160 geringere, bei Tranquillantia unerwünschte
Ataxie-Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz hervor. Demzufolge besitzt die erfindungsgemäße Substanz
auch günstigere Verhältnisse von unerwünschter zu erwünschter Wirkung. Weiterhin besitzt die erfindungsgemäße
Substanz einen günstigeren LD50-Wert,
bestimmt p. o. bei der Ratte.
Ebenso haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen 3 -Amino - 5 - phenyl - 7 - chlor-1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2)
und insbesondere das 3 - Amino - 5 - chlorphenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2)
gegenüber dem aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 26, S. 1111 (1961),
bekannten 7 - Chlor - 2 - methylamino - 5 - phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
nicht zuletzt auf Grund ihrer ebenfalls geringeren unerwünschten Ataxiewirkung als überlegen erwiesen.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Eine Mischung aus 5,0 g J-nyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on und
50 ml Thionylchlorid wird 30 Minuten lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann das nicht
umgesetzte Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Äther zugegeben
und das als Ausgangssubstanz dienende 3,7-Dichlor-5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on
abgetrennt, in Äthylenglykoldimethyläther aufgelöst und von einer geringen Menge nicht aufgelöster Substanz
durch Filtration befreit. Die Lösung wird dann zu überschüssigem, in Äthylenglykoldimethyläther
aufgelöstem Ammoniak hinzugegeben und bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch
wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in kaltem Acetonitril
aufgelöst und mit überschüssiger, alkoholischer Salzsäure behandelt, wobei das Hydrochlorid ausfällt.
Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das Hydrochloric! des Semi-alkoholats von 3-Amino-7
- chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C.
Analyse für C15H12CIN3O ■ HCl · V2C2H5OH:
Berechnet ... C 55,66, H 4,07, N 12,12, Cl 20,54;
gefunden .... C 55,62, H 4,57, N 12,36, Cl 20,51.
Das Hydrochloridsalz kann in Wasser aufgelöst und dann mit Sodalösung zwecks Ausfällung der
freien Base behandelt werden, die nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 205 bis
5 2060C hat.
Analyse für C15H12ClN3 O:
Berechnet ... C 63,05, H 4,23, N 14,71, Cl 12,41; gefunden .... C 63,20, H 4,36, N 14,86, Cl 12,20.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-.2-onen der allgemeinen FormelH OI IlN-C
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